DIHS: Síndrome de Hipersensibilidad Inducido por Medicamentos

SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD
INDUCIDO POR MEDICAMENTOS (DIHS)
Residente de segundo año: Dra. Patricia Monge Ortega
Profesor asesor: Dr. José Antonio Buenfil López
Miércoles 13 de abril de 2016

CASO CLÍNICO
Dra. Monge
CRAIC Mty

Padecimiento actual
• Femenina de 31 años.
• Sin antecedentes patológicos personales conocidos.
• A finales de julio 2015 presentó una erupción cutánea en
brazos, que se trató por dermatología con DAPSONA desde
inicios de agosto.
• Cinco semanas después inició con malestar general, fiebre, y
un discreto eritema generalizado; se sospecha dengue (por
leucopenia) y el 10 de septiembre de 2015 se suspende la
dapsona.
Dra. Monge
CRAIC Mty

• Permaneció ambulatoria, REGRESA DOS VECES, pero
evoluciona con ictericia en escleras, fiebre alta y un
exantema eritematoso generalizado en tronco, cara
abdomen y espalda y adenopatías cervicales, por lo que fue
remitida para hospitalización.
• En las primeras 48 horas de su ingreso, persiste febril, y
desarrolla edema generalizado, predominante en cara,
asociado a la erupción.
Padecimiento actual
Dra. Monge
CRAIC Mty

• Piel: eritema generalizado, maculopapular, con
MICROPÚSTULAS estériles en cara, tronco y espalda; y
además unas máculas violáceas intercaladas.
• Edema facial importante.
• Adenopatías cervicales.
• Fiebre alta.
• Ictericia en escleras.
• Piernas respetadas, inicialmente.
Examen físico
Dra. Monge
CRAIC Mty

Laboratorios
Lab 13 sep 16 sep 17 sep 18 sep 19 sep 20 sep 21 sep 23 sep 25 sep 4 Oct
Hb 10.5 10.1 10.7 11.7 10.0 11.4 12.1 9.9 10.5 11.6
Hcto 30.6 30.3 33.9 35.6 30.5 34 37.3 29.7 32.1 35
VCM 94 90 103.8 102.5 102.9 100.6 102.3 101.8 100.8 99
GB 4640 9900 8800 12700 11700 17000 14100 15700 7900 11700
N% 53 55 47 31 27 36 58 54 59 62 56
L% 27 23 44 47 53 47 28 33 24 25 35
Eo% 6 19 -- 2.2 2.6 2 1.2 1 1.1 4
M % 14 2.4 8 15(4) 15.9 10 (2) 10 8.2 5
B % 0 0 -- 1 0.7 0.6 0.6 2.9 0
FSP 3 inf
atipico
L.atip.
17%
Rets
4.7%/
3bandas
Banda1
3%
No alt.
PLT 222000 306000 264000 219000 172000 183000 208000 192000 214000 368000
Dra. Monge
CRAIC Mty

Glc 104 129 137 130
Creat 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.5
N de U 3 2 3 11 13
Na 137 137 138.5 137 138 136 138
K 3.1 3.75 3.9 3.88 4.35 4.3 3.4
Cl 101.9 99.3 96.4
Ca 8.8 8.1 9.3 9.2
PO4 2.1
Mg 2.2
CO2
GSA 26.6 28 30.4
Laboratorios
Dra. Monge
CRAIC Mty

Btot 2.84 6.3 4.7 2 1
Bdir 1.08 4.1 3.3 1.1 0.1
Tp/Tpt 14/22 15/27 16(tp)
TOA 81 225 223 205 93 82 88
TGP 146 496 444 501 364 430 790
DHL 576 1062 669 447 675
FA 273 286 226 206 303 213 478
GGTP 246 1259
Prot 6.4
Alb. 3.5
Fibrinógeno 160 394
Uronálisis: turbio; >100 eritrocitos x C; 10 a 12 leucos xC,,Urob 4+; bilis 2+.
Heces: negativo.
Laboratorios
Dra. Monge
CRAIC Mty

Laboratorios especiales
• Gota gruesa: negativa
• Mononucleosis IgM: negativa
• EBV Elisa: IgM- ; IgG +
• Rubeola: IgM- ; IgG +
• Toxoplasma: IgM - ; IgG +
• Hepatitis B, C, A: negativos
• HIV: negativo
• VDRL: N/r, Negativo
• IgE: 22.7 UI/ml
• C3: 0.63 g/l (0.89-1.9)
• C4: 0.88 g/l (0.17-0.4)
• Coombs D/I: negativos
• Factor V: 136% (nl)
• Herpes I y II: IgG/M negativo
• ANA: negativo
• AntiSmith: negativo
• GSA: PO2 168; pH 7.43
HCO3 23; Lac 2.5.
Dra. Monge
CRAIC Mty

D rug
R eaction o Rash
E osinophilia
S ystemic
S ymptoms
D rug
I nduced
H ypersensitivity
S yndromeDra. Monge
CRAIC Mty

D rug
I nduced
H ypersensitivity
S yndrome
Dra. Monge
CRAIC Mty

¿Por qué es importante tener conocimientos sobre
alergia a medicamentos ?
 15% de los pacientes internados presentan una reacción
adversa a medicamentos.
 7% son graves.
Journal of Allergy and Clin Immunol 2010; 125: S126-137Dra. Monge
CRAIC Mty

Epidemiología de la hipersensibilidad a medicamentos
0
10000
20000
30000
40000
DAR SDAR
0
225
450
675
900
DAR SDAR
Total DAR
Gandhi et al, Adverse drug events in ambulatory care; N Engl J Med, 2003
Lazarous et al,Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients:
a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998
n.5000
14%
n.340
7%
n.300
14%
n.60
15%
Dra. Monge
CRAIC Mty

Alergia y reacciones adversas a medicamentos
Epidemiología
 Los efectos adversos, son referidos como lesiones inducidas por los
medicamentos y se estima que ocurren en 3% a 9% de los pacientes
que son hospitalizados.
(Greenberg Paul. Chicago , Ill. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 464-470).
 Lazarou J et al (1998) Metaanálisis de 39 estudios prospectivos de
Hospitales en USA en pacientes hospitalizados 6.7% (reacciones
adversas) con 0.32% de incidencia de fatalidad.
(Gruchalla R. Understanding drug allergies, J Allergy Clin Immunol 2000; 105:
637-644).
Dra. Monge
CRAIC Mty

Reacciones adversas a medicamentos
Sobredosis
Efectos secundarios
Interacciones Idiosincrasias Hipersensibilidad
4-8% de los
casos
Khan et al, Drug Allergy, J Allergy Clin Immunol, 2010;125;2; 126-137
Predecibles
80%
No predecibles
20%
Idiosincrasia: es una reacción determinada genéticamente y
aparentemente anormal que algunos pacientes presentan frente a
un fármaco, y que para la cual no hay una explicación
determinada.
Dra. Monge
CRAIC Mty

Clasificación de reacciones adversas a medicamentos
Mecanismo inmune Mecanismo NO inmune
Romano et al, Diagnosis and management of drug hypersensitivity reactions, J Allergy Clin Immunol, 2011;127;3,67-7
Dra. Monge
CRAIC Mty

Manifestaciones clínicas de las reacciones de hipersensibilidad a drogas
Romano et al, Diagnosis and management of drug hypersensitivity reactions, J Allergy Clin Immunol, 2011;127;3,67-73Dra. Monge
CRAIC Mty

Experiencia internacional sobre la hipersensibilidad a los
medicamentos en America Latina
Jares JE, Sánchez-Borges M et al, Multinational experience with hypersensitivity drug reactions in Latin America, An Allergy Clin Immunol 2014;113:282-89
52
%
48
%
Alergia (+)
n. 661n. 609
Dra. Monge
CRAIC Mty

Epidemiología de la hipersensibilidad a los medicamentos
en el Noroeste de México
• Objetivo del estudio:
Conocer la epidemiología de la alergia a los medicamentos.
• Metodología:
Cuestionario sobre reacciones adversas a los medicamentos.
• Resultados:
- 90 niños encuestados.
- N. 9 niños (8%) con reacciones adversas a los medicamentos,
N. 1 anafilaxia.
Padilla SMT, Arias A, Macías A, González-Díaz S et al, Prevalencia de alergia a medicamentos en un grupo de niños y adolescentes asmáticos del
noreste de México, Revista Alergia México 2006;53(5):179-82Dra. Monge
CRAIC Mty

Clasificación de las erupciones cutáneas por drogas
de acuerdo a la gravedad
Milpied-Homsi B et al, Antiviral drug allergy, Clin Immunol N Am 2014;34:645-662Dra. Monge
CRAIC Mty

DISH: Reacción de hipersensibilidad retardada
Werner J. Pichler,, Division of Allergology, Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, Inselspital, University of Bern, Switzerland Immune mechanism of drug hypersensitivity Immunol Allergy Clin N Am 24 2004Dra. Monge
CRAIC Mty

Definiciones
Hipersensibilidad:
“Conjunto de síntomas y signos reproducibles provocados por la exposición a una
droga a una dosis tolerable en una persona NO sensible a un medicamento.”
Alergia a una droga:
“Hipersensibilidad a un medicamento provocado por un mecanismo inmunológico.”
Thong B, Vervlobet D, Desease summay: Drug Allergies, WAO Journal 2014; january
Dra. Monge
CRAIC Mty

Definiciones relevantes
Respuesta de hipersensibilidad
Hapteno: Molécula de menos de 1000 kilodaltons, inmunógena sólo al unirse de forma
covalente a una molécula acarreadora.
Prohapteno: Molécula de menos de 1000 kilodaltons, pero debe de metabolizarse para
ser un hapteno.
Antígeno: Cualquier molécula extraña al organismo.
Inmunógeno: Cualquier molécula capaz de desencadenar una respuesta
inmune.
Park et al, Drugs as haptens, antigens and immunogens, Drug hypersinsitivity 2007; Karger; 55-65
Dra. Monge
CRAIC Mty

DIHS
• Descrito en 1950 por Chaiken et.
• Raro.
• Incidencia: 1.2 a 6 por millones de personas-año.
• 1:1000 a 1:10,000 pacientes tratados con anticonvulsivantes y
sulfonamidas.
• Mortalidad 20%.
Mona Ben m_rad, MD, Ste´phanie Leclerc-Mercier, MD, Philippe Blanche, MD. Medicine & Volume 88, Number 3, May 2009.
SJ Um, SK Lee, YH Kim, KH Kim J. Clinical Features of Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome in 38 PatientsInvestig Allergol Clin Immunol 2010; Vol. 20(7): 556-562.
Dra. Monge
CRAIC Mty

DIHS o DRESS ?
• MEDICAMENTO INVOLUCRADO:
• 3 Semanas a 3 meses de haberlo iniciado.
• No siempre existe eosinofilia, o NO SIEMPRE ES DETECTADA;
TRANSITORIA?
Mona Ben m_rad, MD, Ste´phanie Leclerc-Mercier, MD, Philippe Blanche, MD. Medicine & Volume 88, Number 3, May 2009
Dra. Monge
CRAIC Mty

• La patogénesis involucra 3 aspectos importantes:
• La droga (medicamento).
• Una infección viral: HHV6, CMV, EBV?
• Interacción con el sistema inmune.
DIHS o DRESS ?
Is the drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) due to human herpesvirus 6 infection or to allergy-mediated viral reactivation? Report of a case and literature reviewGentile et al.
BMC Infectious Diseases 2010, 10:49
Dra. Monge
CRAIC Mty

Oshima, Y. (2011). Characteristics of 1,544 Drug-induced Hypersensitivity Syndrome Cases Reported to Food and Drug Administration.
Dra. Monge
CRAIC Mty

Drogas más implicadas en reacciones de hipersensibilidad
- AINES/Salicilatos
- Antibióticos (Penicilinas y cefalosporinas)
- Sulfas
- Anticonvulsivantes
- Anestésicos (locales y generales)
- Drogas antituberculosas
- Nitrofurantoína
- Drogas antimalaria
- Antifúngicos (azoles y griseofulvina)
- Benzodiacepinas
- Antipsicóticos
- Antihipertensivos (hidralazina)
- Antiarrítmicos (procainamida y
quinidina)
- Medios de contraste yodados
- Vacunas y otros biológicos
- Hormonas (insulina y ACTH)
- Metales (oro)
- Alopurinol
- Penicilinamina
- Drogas antitiroideas
Thong B, Vervlobet D, Desease summay: Drug Allergies, WAO Journal 2014; januaryDra. Monge
CRAIC Mty

Fármacos que causan DIDMOHS
Benno Schnyder, MD. Approach to the Patient with Drug Allergy Immunol Allergy Clin N Am 29 (2009) 405–418
Síndrome de hipersensibilidad multiorgánica retardada inducida por drogas
Dra. Monge
CRAIC Mty

Genética
Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004;428:486.
Basil O. Gerber and Werner J. Pichler Genetic Factors in the Predisposition to Drug-induced Hypersensitivity Reactions The AAPS Journal 2006.
HLA-B * 1502, HLA-B58, HLA-
B57 implicados en sensibilidad a
carmazepina, alopurinol, y abacavir,
respectivamente.
HLA B * 1502 anticonvulsivantes
SSJ en población asiática
(fenitoína, lamotrigina,
oxcarbamazepina).
HLA *5801, 6801 en caucásicos.
J Allergy Clin Immunol. 2011 March ; 127(3 Suppl): S60–S66. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 ; 2(1): 21–33.
Dra. Monge
CRAIC Mty

DIHS
Mona Ben m_rad, MD, Ste´phanie Leclerc-Mercier, MD, Philippe Blanche, MD. Medicine & Volume 88, Number 3, May 2009
• La deficiencia de vitamina D puede ser un factor
de riesgo o gravedad de DIHS, especialmente en
el invierno.
Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:55-67
Dra. Monge
CRAIC Mty

Hapteno y prohapteno
 El reconocimiento de medicamentos, por células B y T se
explica generalmente por el concepto hapteno.
 Esta molécula inmunogénica inicia la respuesta inmune.
 Se reconoce el complejo directamente, o las células T
reconocen un fragmento peptídico del complejo hapteno-
acarreador y se presenta a las células T por moléculas de CMH.
Werner J. Pichler, MD Division of Allergology, Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, Inselspital, University of Bern, 3010-Bern, Switzerland Immune mechanism of drug
hypersensitivity Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 373– 397
Basil O. Gerber and Werner J. Pichler Noncovalent Interactions of Drugs With Immune Receptors May Mediate Drug-induced Hypersensitivity Reactions
The AAPS Journal 2006; 8 (1)
Dra. Monge
CRAIC Mty

Teoría del hapteno
*La fase de sensibilización se lleva a
cabo en los órganos linfoides,
principalmente queratinocitos.
*La fase se basa en el mayor
número de células T específicas y
su mayor capacidad de penetrar
tejidos periféricos.
J Allergy Clin Immunol. 2011 March ; 127(3 Suppl): S60–S66.
Reacción
Dra. Monge
CRAIC Mty

Adam J,Wuilleman N,Watkins S, Jamin H et al (2014) Abacavir induced T cell reactivity from drug naive individuals shares features of allo-immune responses.Dra. Monge
CRAIC Mty

Werner J. Pichler, MD Division of Allergology, Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, Inselspital, University of Bern, 3010-Bern,
Switzerland Immune mechanism of drug hypersensitivity Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 373– 397
Los prohaptenos
efecto directamente tóxico ó se
unen a macromoléculas, dando
lugar a grandes moléculas
inmunógenas polivalentes.
Sulfametoxazol es un prototipo.
Prohaptenos
Dra. Monge
CRAIC Mty

Concepto P-i
Werner J. Pichler, MD Division of Allergology, Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, Inselspital, University of Bern, 3010-
Bern, Switzerland Immune mechanism of drug hypersensitivity Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 373– 397
Interacción farmacológica con
receptores inmunes.
Las drogas químicamente inertes,
capaces de unirse en forma no
covalentemente a péptidos o proteínas,
pueden activar directamente ciertas
células T.
Análogo al concepto de superantígeno.
- p-i: “Pharmacological interaction with immune receptor”
Dra. Monge
CRAIC Mty

Drogas como inmunógenos
Requieren metabolismo para formar hapteno
• Fenacetina, dapsona y sulfas——— hidroxilamina
• Acetaminofén ————————— quinona imina
• Fenitoína ———————————— arene óxido
• Halotano ————————— radicales acetilados
Dra. Monge
CRAIC Mty

Estudio de metabolitos/haptenos
• Fenitoína: metabolito arene-óxido, muy activo, que se
degrada por las hidrolasas.
• Es tóxico y puede funcionar como hapteno.
• Pese al polimorfismo enzimático, algunos individuos no
metabolizan este producto:
“Síndrome de hipersensibilidad a los
anticonvulsivantes”
Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:55-67Dra. Monge
CRAIC Mty

• Sulfametoxazol: se metaboliza por acetilación a N4-acetil-SMX, y
por el citrocromo P450 a 5-hidroxi-SMX (hidroxilamina).
• La hidroxilamina puede ser metabolizada por glutatión sintetasa o
unirse a proteínas.
• En pacientes con erupciones ampollosas asociadas, hay reducción
de acetilación o un aumento de producción de hidroxilamina.
Los linfocitos CD8+ dérmicos proliferan en presencia de SMX y
microsomas de P450; lo que origina hipersensibilidad frente a
hidroxilamina.
Dra. Monge
CRAIC Mty

• En ocasiones el sistema detoxificación puede abarcar sólo una droga:
• Por ejemplo: la reacción que se produce a la carbamazepina al añadir
ácido valproico al tratamiento.
• Se satura, y se acumulan metabolitos.
• Disminución de reservas detoxificadoras (estrés oxidativo).
• El sistema generador de glutation es el componente principal de las
defensas antioxidantes y un mecanismo importante detoxificador de
fase 2.
• Muchos metabolitos son detoxificados por conjugación/glutation,
disminuyendo los niveles del mismo, y reduciendo la capacidad de
toxicidad.
Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:55-67Dra. Monge
CRAIC Mty

Detoxificación: exclusiva del hígado??
• Se reconoce al hígado como sitio primario de metabolismo.
• Cada vez más se reconoce que otras células pueden metabolizar drogas.
• Queratinocitos contienen muchas de las enzimas CYP450 y son capaces
de por ejemplo de metabolizar la dapsona a su metabolito hidroxilamina.
• Importante en la generación de la hipersensibilidad a medicamentos
tópicos y seguramente está involucrado en las manifestaciones
sistémicas.
• Monocitos/macrófagos y células dendríticas poseen la función enzimática
para metabolismo y detoxificación.
Dra. Monge
CRAIC Mty

Medicamento P450 Isoez. Haptenos
Unión a proteínas Ag. Completos
Unión HLA
presentación
LT CD4+
(Th2)
LT CD8+
(Th1)
Exantemas urticariformes Exantemas morbiliformes, DRESS,
EEM, NET, S.Steven Johnson
Mecanismos de reacciones alérgicas a medicamentos
HLA II HLA I
Dra. Monge
CRAIC Mty

• Situaciones que se asocian a disminución de reservas
antioxidantes:
• HIV: con reducción de la glutation peroxidasa y la
glutation transferasa.
• Epstein–Barr virus y Virus de Herpes Humano 6
(HHV6): pueden predisponer a hipersensibilidad.
Todos estos virus pueden modular la respuesta inmune con
cambios en la relación CD4/CD8.
DIHS
Is the drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) due to human herpesvirus 6 infection or to allergy-mediated viral reactivation? Report of a case and literature reviewGentile et al.
BMC Infectious Diseases 2010, 10:49
Dra. Monge
CRAIC Mty

Una subsecuente reactivación secuencial del herpes virus (EBV,
HHV-6, HHV-7, o CMV) que preferentemente prolifera en células T CD4 +
activadas por fármacos, seguido por incontrolada respuesta antiviral
de células T CD8 +, se cree que contribuyen a la inflamación
generalizada asociada con la disfunción de órganos para el DRESS
y DIHS.
Adam J,Wuilleman N,Watkins S, Jamin H et al (2014) Abacavir induced T cell reactivity from drug naive individuals shares features of allo-immune responses. PLoS One 9(4), e95339
Reactivación de herpes virus
Dra. Monge
CRAIC Mty

Mikiko TOHYAMA, Koji HASHIMOTO. New aspects of drug-induced hypersensitivity syndrome. Journal of Dermatology 2011; 38: 222–2Dra. Monge
CRAIC Mty

DISH: datos clínicos
• Medicamento iniciado 3 a 6 semanas antes: sensibilización.
• Reactivación de la infección viral: “Mononucleosis Like” (Similar a
Mononucleosis).
• Rash: eritematoso con pápulas y micropústulas estériles, difuso,
casi seguro es un DIHS.
• Lo difícil es cuando no tiene esta característica.
• Puede haber traslape entre SJS/ NET y DIHS.
Gentile et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:49
Journal of Dermatology 2011; 38: 222–228
Dra. Monge
CRAIC Mty

Los criterios diagnósticos propuestos por Bocquet y colaboradores
fueron tres:
1) Presencia de erupción cutánea.
2) Anormalidades hematológicas:
i) Eosinofilia ≥ 1.5 x 109/L.
ii) Presencia de linfocitosis atípica.
3) Compromiso sistémico:
i) Adenopatías ≥ 2 cm de diámetro o hepatitis (transaminasas ≥ 2N).
ii) Nefritis intersticial.
iii) Neumonitis intersticial.
iv) Carditis.
Deben estar presentes los 3 criterios
Criterios diagnósticos
Moreno M, Díaz M, Dancziger E. Síndrome de Hipersensibilidad. Dermatol peru 2004;14:44-51Dra. Monge
CRAIC Mty

1. El primer signo clínico es la fiebre, a veces acompañada con
linfadenopatias y faringitis.
•Generalmente es de baja intensidad, pudiendo llegar a los 40·C.
•Las linfadenopatías son generalizadas, dolorosas y se caracterizan
por resolverse lentamente luego de la interrupción de la droga.
•A veces sólo tienen localización cervical.
2. La segunda fase se inicia con el compromiso cutáneo, que se presenta
en el 85% de los casos.
•Puede tener distintos grados de severidad.
•Comienza como una erupción macular eritematosa de tipo
morbiliforme que aparece primero en la cara y el tronco para luego
extenderse a las extremidades.
Criterios diagnósticos: Cuadro clínico-FASES
Poletti E, García C, Márquez F. Síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica inducida por fármacos o DIDMOHS
inducido por carbamazepina. DermatologíaCMQ2008;6(2):99-105
Dra. Monge
CRAIC Mty

3.Luego evoluciona a una erupción eritematopapulosa,
confluente, simétrica y pruriginosa, con infiltración y
especialmente perifolicular.
•Edema facial, principalmente en la frente y región periorbitaria y
en manos y pies.
•Conjuntivitis.
Estas manifestaciones pueden ser muy graves
y conducen al diagnóstico
Criterios diagnósticos: Cuadro clínico
Poletti E, García C, Márquez F. Síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica inducida por fármacos o DIDMOHS inducido por carbamazepina.
DermatologíaCMQ2008;6(2):99-105
Dra. Monge
CRAIC Mty

• No existe un rash característico o esencial para diagnosticar DIHS.
• Maculopapular.
• Eritema multiforme.
• Dermatitis exfoliativa.
• Pustulosis aguda exantematica.
• Eritrodermia.
• Púrpura.
El diagnostico es clínico, basado en su curso, y afectación de
órganos internos, asociado a reactivación viral
Rash en DISH
Poletti E, García C, Márquez F. Síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica inducida por fármacos o DIDMOHS inducido por carbamazepina. DermatologíaCMQ2008;6(2):99-105
Dra. Monge
CRAIC Mty

Rash en DISH
Dra. Monge
CRAIC Mty

Rash en DISH
CRAIC Mty

Afectación de piel en DISH
Mikiko TOHYAMA, Koji HASHIMOTO. New aspects of drug-induced hypersensitivity syndrome. Journal of Dermatology 2011; 38: 222–2
Dra. Monge
CRAIC Mty

Rash en DISH
Dra. Monge
CRAIC Mty

Husain Z. DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives. J Am Acad Dermatol. 2013
DISH
Dra. Monge
CRAIC Mty

Clínica en DISH
Poletti E, García C, Márquez F. Síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica inducida por fármacos o DIDMOHS inducido por
carbamazepina. DermatologíaCMQ2008;6(2):99-105
Dra. Monge
CRAIC Mty

Clínica en DISH
Dra. Monge
CRAIC Mty

• La 3ra fase compromete los
órganos internos.
• Aparece entre una y dos semanas
después de la reacción cutánea.
• Puede no dar sintomatología.
• El hígado es el órgano más
afectado.
• Hepatomegalia asintomática y
hepatitis con ligero aumento de las
transaminasas hasta hepatitis
fulminante, hecho poco frecuente.
Clínica en DISH
CRAIC Mty

• Las alteraciones de laboratorio más frecuentes son
leucocitosis con eosinofilia y linfocitosis atípica.
• Las enzimas hepáticas pueden estar aumentadas.
• Otras alteraciones más graves y raras son:
• Agranulocitosis.
• Anemia aplásica.
• Anemia hemolítica Coombs negativa.
• Trombocitopenia.
• Hipogamaglobulinemia.
Laboratorios en DISH
SJ Um, SK Lee, YH Kim, KH Kim J. Clinical Features of Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome in 38 PatientsInvestig Allergol Clin Immunol 2010; Vol. 20(7): 556-562.
Dra. Monge
CRAIC Mty

Eosinofilia
• ¿Cuánto es eosinofilia? 10%, 1500 eosinófilos?.
• No siempre está presente.
• No siempre es detectable.
• ¿TRANSITORIA?
Laboratorios en DISH
Dra. Monge
CRAIC Mty

Otras pruebas diagnósticas
• Existen pruebas confirmatorias útiles como el test de
provocación oral, pero es MUY RIESGOSO.
• Las pruebas intradérmicas de lectura tardía para
identificar el desarrollo hipersensibilidad tipo IV a
la droga, o mediante el uso de parches cutáneos
Dra. Monge
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Pruebas cutáneas: No se ha definido de
forma clara el valor de las pruebas
cutáneas.
La prueba del parche (PT) con algunos
medicamentos que incluyen CBZ han
reproducido reacciones cutáneas
adversas a drogas.
Por lo tanto, en las formas graves como
DRESSo DIHS, se recomienda una
concentración de partida de 0,1-1%
(hasta 10% si es negativo).
Barbaud A, Collet E, Milpied B, Assier H et al (2013) Amulticentre study to determine the value and safety of drug patch tests for the three main classes of severe cutaneous adverse drug
reactions. Br J Dermatol 168(3):555–562
Evaluación de la Causalidad de Medicamentos
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Otros medicamentos con frecuencias altas de pruebas de parche
positivas son betalactámicos (como amoxicilina), trimetoprim-
sulfametoxazol, benzodiazepinas y pristinamicina.
El consenso parece ser que las pruebas de parche son un método
relativamente seguro y útil para confirmar el fármaco culpable sobre
todo en fármacos antiepilépticos, pero tiene poco valor en DRESS o
DIHS inducido por alopurinol.
La prueba intradérmica es controversial en DRESS o DIHS, y algunos
recomiendan consideración sólo cuando no hay reactivación del virus.
Daubner B, Groux-Keller M, Hausmann OV, Kawabata T et al (2012) Multiple drug hypersensitivity: normal Treg cell function but enhanced in vivo activation of drug-specific T cells. Allergy
67(1):58–66
Otras pruebas diagnósticas: Prueba de parche e intradérmica
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Se puede apoyar a la causalidad también de una manera segura y
potencialmente práctica mediante la prueba de transformación de
linfocitos (LTT).
La LTT es negativa en la primera semana después del inicio de
DIHS, y a las 2 semanas, permanece negativa en 90% de los
pacientes, con reacciones positivas sólo en 5 a 7 semanas después
de la aparición.
Desafortunadamente, se desconoce la exactitud de la LTTs
disponibles al nivel comercial.
Barbaud A, Collet E, Milpied B, Assier H et al (2013) A multicentre study to determine the value and safety of drug patchtests for the three main classes of severe cutaneous adverse drug
reactions. Br J Dermatol 168(3):555–562
Pruebas in vitro
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Histología
El análisis histopatológico muestra edema e
infiltración linfocítica perivascular con
eosinófilos.
Husain Z. DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives. J Am Acad Dermatol. 2013 MayDra. Monge
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•Pustulosis eritematosa
generalizada aguda (PEGA).
•Síndrome de Stevens-
Johnson, NET.
•Infecciones agudas (virus de
Epstein Barr, virus de Hepatitis
B y C, virus influenza,
citomegalovirus, HIV,
estreptococo, etc.)
•Linfoma o pseudolinfomas.
•Síndrome hipereosinofílico.
•Enfermedades del colágeno.
•Reacción tipo enfermedad del
suero.
Diagnóstico diferencial
Moreno M, Díaz M, Dancziger E. Síndrome de Hipersensibilidad. Dermatol peru 2004;14:44-51
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Reacciones adversas graves
Gruchalla; Drug allergy, JACI 2003.
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• Suspender la droga.
• Esteroides: 1-2 mg/Kg/día
• Lento descenso.
• Objetivo: suspenderlos al mes de tratamiento.
• Otras opciones: Gamaglobulina IV, Interferon alfa.
Tratamiento
Joly P, Janela B, Tetart F, Rogez S et al (2012) Poor benefit/risk balance of intravenous immunoglobulins in DRESS. Arch Dermatol 148(4):543–544
Dra. Monge
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Tratamiento sintomático de reacciones tardías
Síndrome de hipersensibilidad sistémica a drogas
En ausencia de lesión renal, pulmonar y ligera elevación
AST y ALT: manejo sintomático.
Compromiso renal, hepático y pulmonar: Esteroides 1-
2mg/kg/día, hasta mejoría.
El prurito se puede aliviar con esteroides tópicos de potencia
alta c/2-3/d por 2-3 semanas.
Roujeau JC et al, Management of Nonimmediate Hypersensitivity Reactions to Drugs, Clin Immunol Allergy N Am 2014;34:473-87Dra. Monge
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Tratamiento sintomático de reacciones tardías
Hepatitis por drogas
• Cerny et al, Drug Allergic liver Injury; Drug hypersensitivity;
Karger 2007;p: 278-94: Uso de esteroides es controversial.
• Con el subtipo hepatocelular ALT disminuye en 8 días, el tipo
colestásico puede tardar más.
• Squires et al, Hepatology 2013;57(4): La N-acetil-cisteína está
contraindicada, puede aumentar la lesión.
Roujeau JC et al, Management of Nonimmediate Hypersensitivity Reactions to Drugs, Clin Immunol Allergy N Am 2014;34:473-87Dra. Monge
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El tratamiento antiviral con valganciclovir, que tiene como objetivo
HHV-6 y HHV-7, podrían ser lo indicado para DRESS o DISH con
una reacción viral, aunque esto no tiene confirmación clínica.
Terapia antiviral
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• El curso es habitualmente benigno.
• La recuperación se produce luego de descontinuar la
droga pudiendo persistir los síntomas por semanas.
• Puede presentarse un recaída, después de la mejoría,
con erupción cutánea, fiebre e incluso compromiso de
órganos internos, al bajar los esteroides.
• La hepatitis puede empeorar durante algún tiempo y
tardar meses en resolver por completo.
Pronóstico
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• Aproximadamente el 10-20% de los pacientes muere por
compromiso visceral.
• La falla hepática es la principal causa, seguida por la
insuficiencia renal.
• Otras: coagulopatía y reexposición accidental.
• Un grupo minoritario de pacientes continúa
presentando erupciones inespecíficas y malestar
general hasta un año después de la reacción.
• Dichos pacientes tienen riesgo de desarrollar
enfermedades autoinmunes.
Pronóstico
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• La reexposición es extremadamente peligrosa:
• En el transcurso de horas puede aparecer eritrodermia, falla
hepática, cuadros graves como el Síndrome de Steven
Johnson.
• Advertir a los pacientes que no deben recibir la droga ni
medicamentos de la misma composición química.
• P.ej. Si tuvieron reacción con fenitoína, fenobarbital o
carbamazepina, tienen un 75% de reacción cruzada.
• En el caso de las sulfas, se debe tener precaución respecto
de otras sulfonamidas así como con dapsona, procainamida
y otras drogas que posean un grupo amino aromático.
Pronóstico
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• En algunos pacientes, debido al compromiso inflamatorio de la tiroides
o de las glándulas salivales se observa hipotiroidismo o síndrome
Sjögren dos a tres meses después del cuadro inicial.
• Estas complicaciones suelen ser transitorias, desapareciendo entre los 12 y 18
meses.
• En un grupo reducido de pacientes, que presentaron una erupción
persistente, se observó el desarrollo de enfermedades autoinmunes,
como LES.
• Salztein comunicó la ocurrencia de un linfoma en un paciente, después
de 4 años.
• Es aconsejable el seguimiento del paciente con la finalidad de detectar
precozmente la presencia de fenómenos linfoproliferativos.
Complicaciones
Dra. Monge
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• Las reacciones adversas a los medicamentos son
relativamente frecuentes, pero las reacciones de
hipersensibilidad son raras.
• Las manifestaciones clínicas de las reacciones de
hipersensibilidad son dependientes a la respuesta inmune
producida.
• La caracterización de la reacción adversa por gravedad y
manifestaciones clínicas determinan el abordaje diagnóstico a
seguir.
Conclusiones
Dra. Monge
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• Esta es una enfermedad rara, pero NO TAN RARA.
• IDENTIFICAR AL PACIENTE:
• SI ESTAMOS ALERTA, NO SE NOS ESCAPARÁN LOS CASOS.
• HISTORIA CLÍNICA IMPRESCINDIBLE
• PACIENTES CON SINDROME VIRAL, QUE RECURRE A CONSULTA,
Y LUEGO TIENE UN EXANTEMA.
Conclusiones
Dra. Monge
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Es un prototipo o paradigma de enfermedad:
•Infecciones y drogas interaccionan con el sistema
inmune.
•Lo que genera un síndrome caracterizado por:
• Enfermedad linfoproliferativa.
• Autoinmunidad.
• Infección.
• Reacción alérgica.
Conclusiones
Dra. Monge
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DIHS O DRESS?
• Síndrome Dapsona.
• Síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos.
• Síndrome de hipersensibilidad a fenitoína.
• Síndrome mononucleosiforme.
• Síndrome de hipersensibilidad a alopurinol.
• DRESS.
• DIHS.
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DIHS: Síndrome de Hipersensibilidad Inducido por Medicamentos

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