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TRATAMIENTO
ANTIRETROVIRAL PARA
LA INFECCION POR EL VIH
Rubén Darío Vásquez Becerra
Médico Infectólogo
Estrategia Sanitaria Nacional de Prevención y control
de ITS/VIH/SIDA
Ministerio de Salud
INTRODUCCION
La posibilidad de controlar al VIH mediante el uso de
terapia antiviral específica fue determinado al final de la
década de los 80s y principios de los 90s.
La enfermedad se transformó de un proceso con alta
mortalidad (100% de casos) a una enfermedad crónica
manejable con perspectivas de sobrevida con calidad de
vida por varios años.
A fines de los ’90s y principios del milenio 2000 ya se
conocía que la terapia de gran actividad era efectiva para
disminuir la carga viral y recuperar el estado inmune.
Mortalidad en pacientes con
CD4<100/L con IP en USA 1994-
1997
0
10
20
30
40
‘94 ‘95 ‘96 ‘97
Muertepor100personaño
0
20
40
60
80
100
TerapiaARVincluyendoIP
Muerte
ARV
Palella et al., NEJM, 1998
% TARGA
SIDA
Muerte
0
5
10
15
20
25
30
35
‘95 ‘96 ‘97 ‘98 ‘99 ‘00
100
80
60
40
20
0Incidenciapor100paño
EuroSIDA, 2000
Mortalidad por SIDA incidencia
en Europa 1995-2000
Mortalidad por SIDA en países
desarrollados en la era del TARGA
Enrolamiento a TARGA y Muerte por SIDA.
Ministerio de Salud Perú. 2000 - 2011
1157
3040
4812
8512
10236
14998
16542
17241
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Pacientes en TARGA Muerte Por SIDA
Fuente: ESNITSS
Datos a Diciembre de 2013. Rubén Vásquez.
Cuando Comenzar el Tratamiento
Categoría clínica
Conteo CD4
(células/mm3)
CV
(copias/mL)
Guías
DHHS
10/2013
Guías
IAS-USA
2012
Enfermedad asociada al SIDA o
síntomas severos
Cualquier valor Cualquier valor Tratar
Asintomática <500 Cualquier valor Tratar
>500 Cualquier valor Tratar
Mujeres embarazadas Cualquier valor Cualquier valor Tratar
Nefropatía asociada al VIH Cualquier valor Cualquier valor Tratar
Co-infección VIH/VHB cuando
se da tratamiento para VHB
Cualquier valor Cualquier valor Tratar
DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Revision October 30, 2013; Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402.
Las guías IAS-USA recomiendan iniciar TAR en pacientes con VIH e infección activa con virus de hepatitis C, alto riesgo
de/o enfermedad cardiovascular, e infección primaria sintomática con VIH
Cuando Comenzar Tratamiento:
Diversidad y Consenso Global
Conteo CD4 (células/mm3)
SIDA o Síntomas
relacionadas a
VIH <200 200-350 350-500 >500
Estados Unidos
DHHS (2013) Sí Sí Sí Sí Sí
IAS-USA (2012) Sí Sí Sí Sí Sí
British HIV Association (2013) Sí Sí Sí Considerar Diferir
European AIDS Society (2013) Sí Sí Sí Considerar Considerar
OMS (2013) Sí Sí Sí Sí Diferir
Las guías IAS-USA recomiendan iniciar TAR en pacientes con VIH e infección activa con virus de hepatitis C, alto riesgo
de/o enfermedad cardiovascular, e infección primaria sintomática con VIH
DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Revision February 12, 2013; Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402; EACS. Available at:
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org. Revision November 2012; BHIVA. Available at: www.bhiva.org;
WHO. Available at http://www.who.int/publications/guidelines/hiv_aids/en/index.html.
Mantener conteo CD4 más alto y prevenir
daño irreversible al sistema inmune
Disminuir riesgo de complicaciones
asociadas al VIH (infecciosas,
neoplásicas, otras)
Disminuir riesgo de condiciones no-
oportunistas
– Enfermedad cardiovascular, enfermedad
renal, enfermedad hepática y neoplasias e
infecciones no asociadas al SIDA
Disminuir riesgo de transmisión
Potenciales Beneficios y Riesgos
de Un Tratamiento Temprano
Efectos adversos y toxicidad asociada al
tratamiento
Desarrollo de resistencia antirretroviral
– Pérdida de futuras opciones de
tratamiento
Aumento de tiempo tomando
medicamentos
Uso prematuro de tratamiento antes de
tener mejores opciones futuras
Transmisión de virus resistente en
pacientes que no mantienen una
supresión virológica adecuada
Beneficios Riesgos
DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Revision October 30, 2013.
Condiciones Que Favorecen Un
Inicio Más Temprano de TAR
Edad más avanzada
Embarazo
Riesgo de transmisión a la pareja sexual
Infecciones oportunistas agudas
Disminución rápida de conteo CD4 (por ejemplo, >100 células/
mm3 por año)
Cargas virales más altas (por ejemplo, >100,000 copias/mL)
Nefropatía asociada al VIH
Co-infección con VHB cuando se necesita tratamiento para el
VHB
DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Revision October 30, 2013.
Breve Reseña del Tratamiento
Antirretroviral
Comienzos de los 80’s – Ningún tratamiento efectivo
Finales de los 80’s – Monoterapia con zidovudina
Comienzos de los 90’s – Monoterapia secuencial con INTR y
doble terapia con INTR
Finales de los 90’s – Inicio del tratamiento altamente activo (TAR)
Comienzos de los 00’s – Estudios de interrupción del tratamiento
Finales de los 00’s
– Inicio más temprano del tratamiento
– Combinaciones de agentes más potentes
– Nuevas clases terapéuticas
Comienzos de los 10s – Regímenes de una tableta una vez al día
Blancos de la TARV
ITRNN
’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ‘00’88 ’89 ’90
ITR
IP
Entre ’87 y ’95, 4 antirretrovirales fueron lanzados.
Desde ’95, 19 nuevos productos han sido introducidos.
Antirretrovirales Aprobados por FDA
AZT
Norvir
Invirase
Crixivan
Fortovase
LPV/rtvViracept
Ziagen
Combivir
Videx
Hivid
Zerit
Epivir
Trizivir
Rescriptor
Sustiva
Viramune
’01
Viread
FTC
Fuzeon
ATV
‘02 ‘03’93
Agenerase
Lexiva
‘04
Nuevos Agentes y Agentes en Desarrollo
Bevirimat
IP
NNRTI
NRTI
Inhibidores de maduración
Maraviroc
Elvitegravir
Rilpivirina
Etravirina
Tenofovir Alafenamida
fumarato
Brecanavir
Inhibidores de integrasa
Inhibidores de entrada
(anti-gp120, CCR5)
Inhibidores
CXCR4
Raltegravir
TNX-355
2005 2007 2009 2011 2012
Vicriviroc
Dolutegravir
Estudio 2NN:
Lancet 2004; 363: 1253–63
Estudio 2NN: Conclusión
El tratamiento antiretroviral con nevirapina o
efavirenz, mostró similar eficacia, por lo que
esquemas de tres drogas con cualquiera de
estos ITRNN son válidos para tratamiento de
primera línea. Existen, sin embargo, diferencias
en el perfil de seguridad. La combinación de
nevirapina y efavirenz no aumentó la eficacia y
por el contrario causó mayores efectos
adversos.
ACTG 384: Conclusiones
La eficacia de las drogas antiretrovirales
depende de cómo se combinan. La
combinación de zidovudina, lamivudina y
efavirenz fue superior a los otros
esquemas antiretrovirales usados como
terapia inicial en este estudio.
< 200 copias/mL < 50 copias/mL
Nivel de Supresión Virológica
SujetosconsupresióndeCValas48
semanas(%)
Brazos de EFV
Brazo de 3 NITR
74
89
83
61
N = 1147 pacientes naïve
randomizados a:
– ZDV/3TC/ABC
– ZDV/3TC + EFV
– ZDV/3TC/ABC + EFV
167 pacientes tuvieron falla
virológica
– 21% en el grupo de 3 NITR
– 11% en los brazos de EFV
(P < .001)
Tiempo para falla virológica menor
para el esquema de 3 NITR
independientemente de carga viral
basal
– ≥ 105 copias/mL: P < .001
– < 105 copias/mL: P = .001
Cambios en CD4+ similares
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Gulick RM, et al. N Engl J Med. 2004;350:1850-1861.
ACTG 5095: Eficacia
Aumento en Cmax y vida media con
Lopinavir/rtv vs. Lopinavir
Sham HL, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3218-3224
Porcentajecon<50copias/mL
Clase de régimen
BPI NRTI
AumentoenCD4+
64 64
51
44
+209
+174
+150
+178
*
*†
*
*†
†
NNRTI PI
*P <.01: BPI o NNRTI vs NRTI; BPI o NNRTI vs PI.
†P < .05: NRTI vs PI.
*P = .003: BPI vs otros.
†P < .05: NNRTI o PI vs NRTI.
Respuesta Virológica Respuesta Inmunológica
0
20
40
60
80
100
0
50
100
150
200
250
BPI NRTINNRTI PI
Clase de régimen
Bartlett JA, et al. AIDS. 2006;20:2051-64.
Eficacia de los esquemas basados en
NNITRs vs esquemas basados en IPs
Agentes Antirretrovirales disponibles
Nucleoside RTIs
• Zidovudine (ZDV)
• Didanosine (ddI)
• Zalcitabine (ddC)
• Stavudine (d4T)
• Lamivudine (3TC)
• Abacavir (ABC)
• Emtricitabine (FTC)
Nonnucleos(t)ide RTIs
• Nevirapine (NVP)
• Delavirdine (DLV)
• Efavirenz (EFV)
• Etravirine (ETR)
• Tenofovir DF (TDF)
Protease Inhibitors
• Saquinavir (SQV)
• Ritonavir (RTV)
• Indinavir (IDV)
• Nelfinavir (NFV)
• Amprenavir (APV)
• Lopinavir/r (LPV/r)
• Atazanavir (ATV)
• Fosamprenavir (Fos-APV)
• Tipranavir (TPV)
• Darunavir (DRV)Boosters
• Ritonavir (RTV)
• Cobicistat* (cobi) Fusion Inhibitor
• Enfuvirtide (T-20)
CCR5 Antagonist
• Maraviroc (MVC)
Integrase Inhibitors
• Raltegravir (RAL)
• Dolutegravir*
• Elvitegravir*
* In expanded access or submitted for regulatory
approval
July 20, 2012
Esquemas de Tratamiento
A partir de una base de 2 NITRs
Basados en NNITR (Preferido EFV)
– Ventajas
Menos riesgo de lipoatrofía e hiperlipidemia
Se salva IP para el futuro
– Desventajas
Baja barrera genética para la resistencia
Resistencia cruzada entre NNITR
Problemas de piel
Potencial para interacciones con CYP450
Esquemas de Tratamiento
A partir de una base de 2 NITRs
Basados en IP
– Ventajas
Se salva NNITR para el futuro
Mayores datos prospectivos
Beneficio de sobrevida
– Desventajas
Complicaciones metabólicas
– Lipodistrofia, dislipidemia, resistencia a la insulina
Inhibidores del CYP450
– Potencial para interacciones con otras drogas
Guías IAS-USA:
Regímenes Preferidos
INNTR Efavirenz/emtricitabina/tenofovir
Efavirenz + abacavir/lamivudina1-3
IP Atazanavir + ritonavir + emtricitabina/tenofovir
Atazanavir + ritonavir + abacavir/lamivudina3,4
Darunavir + ritonavir (qd) + emtricitabina/tenofovir
II Raltegravir + emtricitabina/tenofovir
INSTI: Integrase strand transfer inhibitors.
1HLA-B*5701-negative patients with baseline plasma HIV RNA <100,000 copies/mL.
2Avoiding the use of abacavir or lopinavir/ritonavir might be considered for patients with or at high risk of cardiovascular
disease.
3HLA-B*5701 screening is recommended before abacavir administration to reduce the risk of hypersensitivity reaction.
4Patients with baseline plasma HIV RNA <100,000 copies/mL.
Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402.
Guías IAS-USA:
Regímenes Alternativos1
NNRTI Nevirapina + emtricitabina/tenofovir o abacavir/zidovudina2 (B-Ia)
Rilpivirina/emtricitabina/tenofovir (B-Ia)
Rilpivirina + abacavir/lamivudina2 (B-Ia)
PI Darunavir + ritonavir + abacavir/lamivudina2 (B-III)
Lopinavir/r3 (qd o bid) +
abacavir/lamivudina or emtricitabina/tenofovir (B-Ia)
II Raltegravir + abacavir/lamivudina2 (B-IIa)
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir (B-Ia)
Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402.
INSTI: Integrase strand transfer inhibitors.
1Zidovudine/lamivudine is an alternative NRTI component of NNRTI-, PI/r-, and raltegravir-based regimens, but the toxicity
profile of zidovudine reduces its utility.
2HLA-B*5701 screening is recommended before abacavir administration to reduce the risk of hypersensitivity reaction.
3Avoiding the use of abacavir or lopinavir/ritonavir might be considered for patients with or at high risk of cardiovascular
disease.
NT 2012 - PERU OMS - 2010 SADI 2012 BRASIL 2013
Preferido Preferido Preferido Preferido
AZT/3TC + EFV AZT/3TC + EFV AZT/3TC + EFV
AZT/3TC/NVP AZT/3TC/NVP AZT/3TC/NVP
Alternativa ABC + 3TC + EFV ABC + 3TC + EFV
ABC + 3TC + EFV TDF + 3TC(FTC) + EFV TDF + 3TC(FTC) + EFV
TDF + 3TC + EFV Alternativa Alternativa
RPV,DAR/rtv, RAL AZT (TDF) + 3TC + LPV/rtv
Co-infección VIH/HVB: Co-infección VIH/HVB: Co-infección VIH/HVB: Co-infección VIH/HVB:
TDF + 3TC + EFV TDF + 3TC + EFV TDF + 3TC + EFV TDF + 3TC + EFV
Co-infección VIH/TB Co-infección VIH/TB Co-infección VIH/TB Co-infección VIH/TB
AZT/3TC + EFV TDF + 3TC + EFV 2INTR + EFV AZT/3TC + EFV
Gestantes: Gestantes: Gestantes: Gestantes:
AZT/3TC + LPV/rtv AZT/3TC/NVP AZT/3TC + LPV/rtv AZT/3TC + LPV/rtv
AZT o TDF / 3TC o FTC +
EFV
Comparación de Indicaciones:
Guías Internacionales
2013
TDF/FTC/EFV
AZT/3TC + EFV
Mecanismo de entrada del VIH
3c. Fusión
completa
1. Unión
al CD4
3b. Interacción
de resortes
CXCR4
CCR5
gp120
3a. Anclaje
CD4
2. Interacción de
co-receptores
Célula
VIH
VIH
VIH
gp41
gp41
VIH
Inhibidor de
fusión
CXCR4
CCR5CD4
Inhibidores de co-receptor CCR5
3c. Fusión
completa
1. Unión
al CD4
3b. Interacción
de resortes
CXCR4
CCR5
gp120
3a. Anclaje
CD4
2. Interacción de
co-receptores
Celula
VIH
VIH
VIH
gp41
gp41
VIH
Inhibidor de
receptor de
quimoquina
CD4
CXCR4
CCR5
CXCR4
CCR5
Inhibidores de CCR5
Maraviroc
Vicriviroc
Aplaviroc
–Discontinuado por fallas hepáticas
Inhibidores de Fusión
3c. Fusión
completa
1. Unión
al CD4
3b. Interacción
de resortes
CXCR4
CCR5
gp120
3a. Anclaje
CD4
2. Interacción de
co-receptores
Célula
VIH
VIH
VIH
gp41
gp41
VIH
Inhibidor de
fusión
CXCR4
CCR5CD4
Mecanismo de acción de los
inhibidores de fusión
gp 41 tiene dos regiones, HR1 y HR2
Estas interaccionan y producen un efecto de resorte que
acerca las membranas
La energía liberada facilita la fusión de las membranas
T-20 es un péptido de 36 aminoácidos similar a HR2,
de tal manera que se une a HR1 y bloquea la
interacción con HR2
Kilby JM, Eron JJ. N Engl J Med 2003; 348:2228-2238
T-20 o Enfuvirtide
Dosis en adultos 90 mg SC bid
No necesita ajuste en disfunción renal o hepática
Inhibidores de Integrasa
89
100
94
100
93
88
100
94 94
86
0
20
40
60
80
100
120
100 mg 200 mg 300 mg 400mg EFV
<400 copias <50 copias
MK-518
Eficacia:
Todas las dosis
mostraron
disminución de
2.2 logs con
aumento de CD4
de 75-135 células
Markowitz M, et al. XVI IAC Toronto, Canada, Aug. 13-18, 2006; Abst. THLB0214.
Raltegravir
Estudio 004: eficacia virológica
Estudio 004: Raltegravir versus Efavirenz
Después de 5 Años
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0
20
40
60
80
100
Pacientes(%)
CV <50 copias/mL
AumentoenCD4
Aumento en CD4
86%*
82%
189
163
Raltegravir
400 mg bid
(n=160)
Efavirenz
600 mg qd
(n=38)
Raltegravir
400 mg bid
(n=160)
Efavirenz
600 mg qd
(n=38)
*Raltegravir fue no inferior a EFV (P<0.001). Todos los pacientes recibieron emtricitabina/tenofovir.
Lennox J, et al. Lancet. 2009;374:796-806.
Gotuzzi E, et al. JAIDS. 2012 ;61:73-77.
Sem. 48
5 años
69%
62%
302
276
Sem. 48
5 años
Zolopa A, et al. CROI 2007. Abstract 143LB.
Pacientes con alto grado
de resistencia, promedio 11
mutaciones de IP
Elvitegravir 50-mg y 125-
mg no fueron inferiores al
IPC
125 mg demostró mayor
eficacia comparada con
IPC
Tasas de efectos adversos
fueron similares
CV<50 a las 16 semanas,%
IPC 30
Elvitegravir 50 mg 38
Elvitegravir 125 mg 40
Elvitegravir
50 mg
(n = 71)
Elvitegravir
125 mg
(n = 73)
ΔCValas24
semanas
IPC
(n = 63)
-1.2
-1.4
-1.7
-2.0
-1.6
-1.2
-0.8
-0.4
0
P = .27
P = .02
Elvitegravir
Respuesta virológica
Efectos Adversos de la
TARV
NRTIs: EFECTOS ADVERSOS
Anemia
– Zidovudina (ZDV)
Neuropatía
– D4T, DDI, DDC
Pancreatitis
– DDI, DDC
Hipersensibilidad
– Abacavir
Hipertrigliceridemia
– Estavudina (D4T)
Acidosis
– Mayor riesgo con
ZDV, D4T, DDI
– Más común con
mayor tejido adiposo
Osteopenia – Patol.
Renal: TDF
TOXICIDAD MITOCONDRIAL
Afecta principalmente a órganos dependientes
de la función mitocondrial, como Páncreas,
Músculo esquelético y cardiaco, tejido adiposo.
Manifestaciones clínicas como acidosis láctica y
esteatosis hepática.
Inducidos por d4T,ddI.ddC y AZT.
ACIDOSIS LACTICA
Asintomático (Lactato 2-5 mmol/L)
Síntomas Clínicos como: nauseas, vómitos,
dolor abdominal, disnea, astenia,
hepatomegalia, arritmias. (lactato >5mmol/L)
Acidosis Láctica Grave
(Lactato > 10 mmol/L)
NEVIRAPINA:
Hepatotoxicidad
Hepatotoxicidad, cuando aparece es severa
– Frecuentemente asociado con rash
– Mayor riesgo en mujeres con CD4 >250
(12-veces mayor riesgo)
– Riesgo incrementado en hombres con CD4
> 400 (3-veces mayor riesgo)
– Mayor riesgo durante las 1st 6 semanas
(puede continuar el riesgo hasta las 18 ss)
– Síntomas: frecuentemente no-específicos,
incluyen fatigua, malestar, anorexia,
náusea, ictericia
Dear Health Care Professional Letter, Feb 2004 Boehringer Ingelheim
EFAVIRENZ
Con cautela en pacientes con
desórdenes psiquiátricos. Puede
producir sueños vívidos, insomnia,
somnolencia, dificultad para
concentrarse, mareos, amnesia,
confusión o agitación
En algunos pacientes con historia de abuso de
drogas puede incrementarse su ansiedad por
consumirla
Soporte de salud mental debería estar disponible
Toxicidad de los distintos IP
SQV IDV RTV NFV LPV FPV ATV TPV DRV
Gastrointestinal + + ++ ++ ++ + ++ ++
Efectos metabólicos + + ++ + + + ++ +
Hepatitis ++ ++
Nefrolitiasis ++
Parestesias + +
Bilirrubina  + ++
Rash + + +
Astenia + +
+ asociado a toxicidad ++ toxicidad principal
Síndrome da
Lipodistrofia
Asociada a
Tratamiento ARV
Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento
Coordenação Nacional de DST e Aids
Ministério da Saúde
Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento
Coordenação Nacional de DST e Aids
Ministério da Saúde
Combinaciones de Nucleosidos
que NO deben usarse
ddI + d4T
– Aumento de toxicidad
Neuropatía periférica, Pancreatitis, Hiperlactatemia
– Casos serios (algunos fatales) de acidosis láctica con esteatosis
aguda hepática con o sin pancreatitis en gestantes
FTC y 3TC
– Espectro similar de resistencia
d4T + ddC; ddI + ddC
– Aumento de neuropatía
d4T + ZDV; ddC +3TC
– Antagonismo
Combinaciones de Nucleosidos
que no deben usarse
ABC + TDF + 3TC (FTC)
– Alta tasa de falla temprana en pacientes naive
TDF + ddI + 3TC (FTC)
– Alta tasa de falla temprana en pacientes naive y
mayor toxicidad
Nevirapina en ciertos casos
– Se ve alta incidencia de toxicidad hepática (algunos
casos fatales)
Mujeres con CD4> 250
Hombres con CD4 > 400
Interacciones Medicamentosas
http://www.hiv-druginteractions.org
Cuando Iniciar TARV durante una
Infección Oportunista aguda:
IAS–USA Recommendations 2012
Iniciar TARV tan pronto como sea posible,
preferentemente dentro de las dos primeras
semanas (AIa) excepto en Meningitis TB y
criptococo.
– Pacientes with meningitis cryptococósica debe ser
manejado en consulta por expertos (BIII)
– Pacientes con TB tan pronto como sea posible pero
dentro de las siguientes 2 semanas si CD4 < 50 cells/µL
– Dentro de las primeras 2-8 semanas de tratamiento TB
para meninigitis TB
– Dentro de las primeras 8 – 12 semanas de tto por
meningitis por cripto u otras IO.
ARVs A DOSIS FIJA COMBINADA
• Abacavir/lamivudine
• Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir*
• Lopinavir/ritonavir
• Tenofovir/emtricitabine
• Tenofovir/emtricitabine/efavirenz
• Tenofovir/emtricitabine/rilpivirine
July 20, 2012 1995 2012
Nuevo evento a vigilar…..
Prevalencia de Resistencia
Antirretroviral Transmitida
0
5
10
15
20
Cualquier clase INTR INNTR IP
Resistencia(%)
Europa 2006 (n=2687)
EEUU CDC 2006-2009 (n=10,338)
Adolecentes EEUU 2005 (n=55)
8.4%
15.7%
18.2%
7.8%
14.5%
4.7%
6.9%
3.6% 4.1%3.6%
2.3%
2.9%
Vercauteren J, et al. J Infect Dis. 2009;200:1503-1508.
Ocfemia MC, et al. 19th CROI. Seattle, 2012. Abstract 730.
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Prevalencia(%)
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Tratamiento Antiretroviral para la infección por el VIH

  • 1. TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL PARA LA INFECCION POR EL VIH Rubén Darío Vásquez Becerra Médico Infectólogo Estrategia Sanitaria Nacional de Prevención y control de ITS/VIH/SIDA Ministerio de Salud
  • 2. INTRODUCCION La posibilidad de controlar al VIH mediante el uso de terapia antiviral específica fue determinado al final de la década de los 80s y principios de los 90s. La enfermedad se transformó de un proceso con alta mortalidad (100% de casos) a una enfermedad crónica manejable con perspectivas de sobrevida con calidad de vida por varios años. A fines de los ’90s y principios del milenio 2000 ya se conocía que la terapia de gran actividad era efectiva para disminuir la carga viral y recuperar el estado inmune.
  • 3. Mortalidad en pacientes con CD4<100/L con IP en USA 1994- 1997 0 10 20 30 40 ‘94 ‘95 ‘96 ‘97 Muertepor100personaño 0 20 40 60 80 100 TerapiaARVincluyendoIP Muerte ARV Palella et al., NEJM, 1998 % TARGA SIDA Muerte 0 5 10 15 20 25 30 35 ‘95 ‘96 ‘97 ‘98 ‘99 ‘00 100 80 60 40 20 0Incidenciapor100paño EuroSIDA, 2000 Mortalidad por SIDA incidencia en Europa 1995-2000 Mortalidad por SIDA en países desarrollados en la era del TARGA
  • 4. Enrolamiento a TARGA y Muerte por SIDA. Ministerio de Salud Perú. 2000 - 2011 1157 3040 4812 8512 10236 14998 16542 17241 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 18000 20000 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Pacientes en TARGA Muerte Por SIDA Fuente: ESNITSS Datos a Diciembre de 2013. Rubén Vásquez.
  • 5. Cuando Comenzar el Tratamiento Categoría clínica Conteo CD4 (células/mm3) CV (copias/mL) Guías DHHS 10/2013 Guías IAS-USA 2012 Enfermedad asociada al SIDA o síntomas severos Cualquier valor Cualquier valor Tratar Asintomática <500 Cualquier valor Tratar >500 Cualquier valor Tratar Mujeres embarazadas Cualquier valor Cualquier valor Tratar Nefropatía asociada al VIH Cualquier valor Cualquier valor Tratar Co-infección VIH/VHB cuando se da tratamiento para VHB Cualquier valor Cualquier valor Tratar DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Revision October 30, 2013; Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402. Las guías IAS-USA recomiendan iniciar TAR en pacientes con VIH e infección activa con virus de hepatitis C, alto riesgo de/o enfermedad cardiovascular, e infección primaria sintomática con VIH
  • 6. Cuando Comenzar Tratamiento: Diversidad y Consenso Global Conteo CD4 (células/mm3) SIDA o Síntomas relacionadas a VIH <200 200-350 350-500 >500 Estados Unidos DHHS (2013) Sí Sí Sí Sí Sí IAS-USA (2012) Sí Sí Sí Sí Sí British HIV Association (2013) Sí Sí Sí Considerar Diferir European AIDS Society (2013) Sí Sí Sí Considerar Considerar OMS (2013) Sí Sí Sí Sí Diferir Las guías IAS-USA recomiendan iniciar TAR en pacientes con VIH e infección activa con virus de hepatitis C, alto riesgo de/o enfermedad cardiovascular, e infección primaria sintomática con VIH DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Revision February 12, 2013; Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402; EACS. Available at: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org. Revision November 2012; BHIVA. Available at: www.bhiva.org; WHO. Available at http://www.who.int/publications/guidelines/hiv_aids/en/index.html.
  • 7. Mantener conteo CD4 más alto y prevenir daño irreversible al sistema inmune Disminuir riesgo de complicaciones asociadas al VIH (infecciosas, neoplásicas, otras) Disminuir riesgo de condiciones no- oportunistas – Enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, enfermedad hepática y neoplasias e infecciones no asociadas al SIDA Disminuir riesgo de transmisión Potenciales Beneficios y Riesgos de Un Tratamiento Temprano Efectos adversos y toxicidad asociada al tratamiento Desarrollo de resistencia antirretroviral – Pérdida de futuras opciones de tratamiento Aumento de tiempo tomando medicamentos Uso prematuro de tratamiento antes de tener mejores opciones futuras Transmisión de virus resistente en pacientes que no mantienen una supresión virológica adecuada Beneficios Riesgos DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Revision October 30, 2013.
  • 8. Condiciones Que Favorecen Un Inicio Más Temprano de TAR Edad más avanzada Embarazo Riesgo de transmisión a la pareja sexual Infecciones oportunistas agudas Disminución rápida de conteo CD4 (por ejemplo, >100 células/ mm3 por año) Cargas virales más altas (por ejemplo, >100,000 copias/mL) Nefropatía asociada al VIH Co-infección con VHB cuando se necesita tratamiento para el VHB DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Revision October 30, 2013.
  • 9. Breve Reseña del Tratamiento Antirretroviral Comienzos de los 80’s – Ningún tratamiento efectivo Finales de los 80’s – Monoterapia con zidovudina Comienzos de los 90’s – Monoterapia secuencial con INTR y doble terapia con INTR Finales de los 90’s – Inicio del tratamiento altamente activo (TAR) Comienzos de los 00’s – Estudios de interrupción del tratamiento Finales de los 00’s – Inicio más temprano del tratamiento – Combinaciones de agentes más potentes – Nuevas clases terapéuticas Comienzos de los 10s – Regímenes de una tableta una vez al día
  • 11. ITRNN ’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ‘00’88 ’89 ’90 ITR IP Entre ’87 y ’95, 4 antirretrovirales fueron lanzados. Desde ’95, 19 nuevos productos han sido introducidos. Antirretrovirales Aprobados por FDA AZT Norvir Invirase Crixivan Fortovase LPV/rtvViracept Ziagen Combivir Videx Hivid Zerit Epivir Trizivir Rescriptor Sustiva Viramune ’01 Viread FTC Fuzeon ATV ‘02 ‘03’93 Agenerase Lexiva ‘04
  • 12. Nuevos Agentes y Agentes en Desarrollo Bevirimat IP NNRTI NRTI Inhibidores de maduración Maraviroc Elvitegravir Rilpivirina Etravirina Tenofovir Alafenamida fumarato Brecanavir Inhibidores de integrasa Inhibidores de entrada (anti-gp120, CCR5) Inhibidores CXCR4 Raltegravir TNX-355 2005 2007 2009 2011 2012 Vicriviroc Dolutegravir
  • 13. Estudio 2NN: Lancet 2004; 363: 1253–63
  • 14. Estudio 2NN: Conclusión El tratamiento antiretroviral con nevirapina o efavirenz, mostró similar eficacia, por lo que esquemas de tres drogas con cualquiera de estos ITRNN son válidos para tratamiento de primera línea. Existen, sin embargo, diferencias en el perfil de seguridad. La combinación de nevirapina y efavirenz no aumentó la eficacia y por el contrario causó mayores efectos adversos.
  • 15. ACTG 384: Conclusiones La eficacia de las drogas antiretrovirales depende de cómo se combinan. La combinación de zidovudina, lamivudina y efavirenz fue superior a los otros esquemas antiretrovirales usados como terapia inicial en este estudio.
  • 16. < 200 copias/mL < 50 copias/mL Nivel de Supresión Virológica SujetosconsupresióndeCValas48 semanas(%) Brazos de EFV Brazo de 3 NITR 74 89 83 61 N = 1147 pacientes naïve randomizados a: – ZDV/3TC/ABC – ZDV/3TC + EFV – ZDV/3TC/ABC + EFV 167 pacientes tuvieron falla virológica – 21% en el grupo de 3 NITR – 11% en los brazos de EFV (P < .001) Tiempo para falla virológica menor para el esquema de 3 NITR independientemente de carga viral basal – ≥ 105 copias/mL: P < .001 – < 105 copias/mL: P = .001 Cambios en CD4+ similares 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Gulick RM, et al. N Engl J Med. 2004;350:1850-1861. ACTG 5095: Eficacia
  • 17. Aumento en Cmax y vida media con Lopinavir/rtv vs. Lopinavir Sham HL, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3218-3224
  • 18. Porcentajecon<50copias/mL Clase de régimen BPI NRTI AumentoenCD4+ 64 64 51 44 +209 +174 +150 +178 * *† * *† † NNRTI PI *P <.01: BPI o NNRTI vs NRTI; BPI o NNRTI vs PI. †P < .05: NRTI vs PI. *P = .003: BPI vs otros. †P < .05: NNRTI o PI vs NRTI. Respuesta Virológica Respuesta Inmunológica 0 20 40 60 80 100 0 50 100 150 200 250 BPI NRTINNRTI PI Clase de régimen Bartlett JA, et al. AIDS. 2006;20:2051-64. Eficacia de los esquemas basados en NNITRs vs esquemas basados en IPs
  • 19. Agentes Antirretrovirales disponibles Nucleoside RTIs • Zidovudine (ZDV) • Didanosine (ddI) • Zalcitabine (ddC) • Stavudine (d4T) • Lamivudine (3TC) • Abacavir (ABC) • Emtricitabine (FTC) Nonnucleos(t)ide RTIs • Nevirapine (NVP) • Delavirdine (DLV) • Efavirenz (EFV) • Etravirine (ETR) • Tenofovir DF (TDF) Protease Inhibitors • Saquinavir (SQV) • Ritonavir (RTV) • Indinavir (IDV) • Nelfinavir (NFV) • Amprenavir (APV) • Lopinavir/r (LPV/r) • Atazanavir (ATV) • Fosamprenavir (Fos-APV) • Tipranavir (TPV) • Darunavir (DRV)Boosters • Ritonavir (RTV) • Cobicistat* (cobi) Fusion Inhibitor • Enfuvirtide (T-20) CCR5 Antagonist • Maraviroc (MVC) Integrase Inhibitors • Raltegravir (RAL) • Dolutegravir* • Elvitegravir* * In expanded access or submitted for regulatory approval July 20, 2012
  • 20. Esquemas de Tratamiento A partir de una base de 2 NITRs Basados en NNITR (Preferido EFV) – Ventajas Menos riesgo de lipoatrofía e hiperlipidemia Se salva IP para el futuro – Desventajas Baja barrera genética para la resistencia Resistencia cruzada entre NNITR Problemas de piel Potencial para interacciones con CYP450
  • 21. Esquemas de Tratamiento A partir de una base de 2 NITRs Basados en IP – Ventajas Se salva NNITR para el futuro Mayores datos prospectivos Beneficio de sobrevida – Desventajas Complicaciones metabólicas – Lipodistrofia, dislipidemia, resistencia a la insulina Inhibidores del CYP450 – Potencial para interacciones con otras drogas
  • 22. Guías IAS-USA: Regímenes Preferidos INNTR Efavirenz/emtricitabina/tenofovir Efavirenz + abacavir/lamivudina1-3 IP Atazanavir + ritonavir + emtricitabina/tenofovir Atazanavir + ritonavir + abacavir/lamivudina3,4 Darunavir + ritonavir (qd) + emtricitabina/tenofovir II Raltegravir + emtricitabina/tenofovir INSTI: Integrase strand transfer inhibitors. 1HLA-B*5701-negative patients with baseline plasma HIV RNA <100,000 copies/mL. 2Avoiding the use of abacavir or lopinavir/ritonavir might be considered for patients with or at high risk of cardiovascular disease. 3HLA-B*5701 screening is recommended before abacavir administration to reduce the risk of hypersensitivity reaction. 4Patients with baseline plasma HIV RNA <100,000 copies/mL. Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402.
  • 23. Guías IAS-USA: Regímenes Alternativos1 NNRTI Nevirapina + emtricitabina/tenofovir o abacavir/zidovudina2 (B-Ia) Rilpivirina/emtricitabina/tenofovir (B-Ia) Rilpivirina + abacavir/lamivudina2 (B-Ia) PI Darunavir + ritonavir + abacavir/lamivudina2 (B-III) Lopinavir/r3 (qd o bid) + abacavir/lamivudina or emtricitabina/tenofovir (B-Ia) II Raltegravir + abacavir/lamivudina2 (B-IIa) Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir (B-Ia) Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402. INSTI: Integrase strand transfer inhibitors. 1Zidovudine/lamivudine is an alternative NRTI component of NNRTI-, PI/r-, and raltegravir-based regimens, but the toxicity profile of zidovudine reduces its utility. 2HLA-B*5701 screening is recommended before abacavir administration to reduce the risk of hypersensitivity reaction. 3Avoiding the use of abacavir or lopinavir/ritonavir might be considered for patients with or at high risk of cardiovascular disease.
  • 24. NT 2012 - PERU OMS - 2010 SADI 2012 BRASIL 2013 Preferido Preferido Preferido Preferido AZT/3TC + EFV AZT/3TC + EFV AZT/3TC + EFV AZT/3TC/NVP AZT/3TC/NVP AZT/3TC/NVP Alternativa ABC + 3TC + EFV ABC + 3TC + EFV ABC + 3TC + EFV TDF + 3TC(FTC) + EFV TDF + 3TC(FTC) + EFV TDF + 3TC + EFV Alternativa Alternativa RPV,DAR/rtv, RAL AZT (TDF) + 3TC + LPV/rtv Co-infección VIH/HVB: Co-infección VIH/HVB: Co-infección VIH/HVB: Co-infección VIH/HVB: TDF + 3TC + EFV TDF + 3TC + EFV TDF + 3TC + EFV TDF + 3TC + EFV Co-infección VIH/TB Co-infección VIH/TB Co-infección VIH/TB Co-infección VIH/TB AZT/3TC + EFV TDF + 3TC + EFV 2INTR + EFV AZT/3TC + EFV Gestantes: Gestantes: Gestantes: Gestantes: AZT/3TC + LPV/rtv AZT/3TC/NVP AZT/3TC + LPV/rtv AZT/3TC + LPV/rtv AZT o TDF / 3TC o FTC + EFV Comparación de Indicaciones: Guías Internacionales 2013 TDF/FTC/EFV AZT/3TC + EFV
  • 25. Mecanismo de entrada del VIH 3c. Fusión completa 1. Unión al CD4 3b. Interacción de resortes CXCR4 CCR5 gp120 3a. Anclaje CD4 2. Interacción de co-receptores Célula VIH VIH VIH gp41 gp41 VIH Inhibidor de fusión CXCR4 CCR5CD4
  • 26. Inhibidores de co-receptor CCR5 3c. Fusión completa 1. Unión al CD4 3b. Interacción de resortes CXCR4 CCR5 gp120 3a. Anclaje CD4 2. Interacción de co-receptores Celula VIH VIH VIH gp41 gp41 VIH Inhibidor de receptor de quimoquina CD4 CXCR4 CCR5 CXCR4 CCR5
  • 28. Inhibidores de Fusión 3c. Fusión completa 1. Unión al CD4 3b. Interacción de resortes CXCR4 CCR5 gp120 3a. Anclaje CD4 2. Interacción de co-receptores Célula VIH VIH VIH gp41 gp41 VIH Inhibidor de fusión CXCR4 CCR5CD4
  • 29. Mecanismo de acción de los inhibidores de fusión gp 41 tiene dos regiones, HR1 y HR2 Estas interaccionan y producen un efecto de resorte que acerca las membranas La energía liberada facilita la fusión de las membranas T-20 es un péptido de 36 aminoácidos similar a HR2, de tal manera que se une a HR1 y bloquea la interacción con HR2 Kilby JM, Eron JJ. N Engl J Med 2003; 348:2228-2238
  • 30. T-20 o Enfuvirtide Dosis en adultos 90 mg SC bid No necesita ajuste en disfunción renal o hepática
  • 32. 89 100 94 100 93 88 100 94 94 86 0 20 40 60 80 100 120 100 mg 200 mg 300 mg 400mg EFV <400 copias <50 copias MK-518 Eficacia: Todas las dosis mostraron disminución de 2.2 logs con aumento de CD4 de 75-135 células Markowitz M, et al. XVI IAC Toronto, Canada, Aug. 13-18, 2006; Abst. THLB0214. Raltegravir Estudio 004: eficacia virológica
  • 33. Estudio 004: Raltegravir versus Efavirenz Después de 5 Años 0 50 100 150 200 250 300 350 400 0 20 40 60 80 100 Pacientes(%) CV <50 copias/mL AumentoenCD4 Aumento en CD4 86%* 82% 189 163 Raltegravir 400 mg bid (n=160) Efavirenz 600 mg qd (n=38) Raltegravir 400 mg bid (n=160) Efavirenz 600 mg qd (n=38) *Raltegravir fue no inferior a EFV (P<0.001). Todos los pacientes recibieron emtricitabina/tenofovir. Lennox J, et al. Lancet. 2009;374:796-806. Gotuzzi E, et al. JAIDS. 2012 ;61:73-77. Sem. 48 5 años 69% 62% 302 276 Sem. 48 5 años
  • 34. Zolopa A, et al. CROI 2007. Abstract 143LB. Pacientes con alto grado de resistencia, promedio 11 mutaciones de IP Elvitegravir 50-mg y 125- mg no fueron inferiores al IPC 125 mg demostró mayor eficacia comparada con IPC Tasas de efectos adversos fueron similares CV<50 a las 16 semanas,% IPC 30 Elvitegravir 50 mg 38 Elvitegravir 125 mg 40 Elvitegravir 50 mg (n = 71) Elvitegravir 125 mg (n = 73) ΔCValas24 semanas IPC (n = 63) -1.2 -1.4 -1.7 -2.0 -1.6 -1.2 -0.8 -0.4 0 P = .27 P = .02 Elvitegravir Respuesta virológica
  • 36. NRTIs: EFECTOS ADVERSOS Anemia – Zidovudina (ZDV) Neuropatía – D4T, DDI, DDC Pancreatitis – DDI, DDC Hipersensibilidad – Abacavir Hipertrigliceridemia – Estavudina (D4T) Acidosis – Mayor riesgo con ZDV, D4T, DDI – Más común con mayor tejido adiposo Osteopenia – Patol. Renal: TDF
  • 37. TOXICIDAD MITOCONDRIAL Afecta principalmente a órganos dependientes de la función mitocondrial, como Páncreas, Músculo esquelético y cardiaco, tejido adiposo. Manifestaciones clínicas como acidosis láctica y esteatosis hepática. Inducidos por d4T,ddI.ddC y AZT.
  • 38. ACIDOSIS LACTICA Asintomático (Lactato 2-5 mmol/L) Síntomas Clínicos como: nauseas, vómitos, dolor abdominal, disnea, astenia, hepatomegalia, arritmias. (lactato >5mmol/L) Acidosis Láctica Grave (Lactato > 10 mmol/L)
  • 39. NEVIRAPINA: Hepatotoxicidad Hepatotoxicidad, cuando aparece es severa – Frecuentemente asociado con rash – Mayor riesgo en mujeres con CD4 >250 (12-veces mayor riesgo) – Riesgo incrementado en hombres con CD4 > 400 (3-veces mayor riesgo) – Mayor riesgo durante las 1st 6 semanas (puede continuar el riesgo hasta las 18 ss) – Síntomas: frecuentemente no-específicos, incluyen fatigua, malestar, anorexia, náusea, ictericia Dear Health Care Professional Letter, Feb 2004 Boehringer Ingelheim
  • 40. EFAVIRENZ Con cautela en pacientes con desórdenes psiquiátricos. Puede producir sueños vívidos, insomnia, somnolencia, dificultad para concentrarse, mareos, amnesia, confusión o agitación En algunos pacientes con historia de abuso de drogas puede incrementarse su ansiedad por consumirla Soporte de salud mental debería estar disponible
  • 41. Toxicidad de los distintos IP SQV IDV RTV NFV LPV FPV ATV TPV DRV Gastrointestinal + + ++ ++ ++ + ++ ++ Efectos metabólicos + + ++ + + + ++ + Hepatitis ++ ++ Nefrolitiasis ++ Parestesias + + Bilirrubina  + ++ Rash + + + Astenia + + + asociado a toxicidad ++ toxicidad principal
  • 42. Síndrome da Lipodistrofia Asociada a Tratamiento ARV Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento Coordenação Nacional de DST e Aids Ministério da Saúde Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento Coordenação Nacional de DST e Aids Ministério da Saúde
  • 43. Combinaciones de Nucleosidos que NO deben usarse ddI + d4T – Aumento de toxicidad Neuropatía periférica, Pancreatitis, Hiperlactatemia – Casos serios (algunos fatales) de acidosis láctica con esteatosis aguda hepática con o sin pancreatitis en gestantes FTC y 3TC – Espectro similar de resistencia d4T + ddC; ddI + ddC – Aumento de neuropatía d4T + ZDV; ddC +3TC – Antagonismo
  • 44. Combinaciones de Nucleosidos que no deben usarse ABC + TDF + 3TC (FTC) – Alta tasa de falla temprana en pacientes naive TDF + ddI + 3TC (FTC) – Alta tasa de falla temprana en pacientes naive y mayor toxicidad Nevirapina en ciertos casos – Se ve alta incidencia de toxicidad hepática (algunos casos fatales) Mujeres con CD4> 250 Hombres con CD4 > 400
  • 46. Cuando Iniciar TARV durante una Infección Oportunista aguda: IAS–USA Recommendations 2012 Iniciar TARV tan pronto como sea posible, preferentemente dentro de las dos primeras semanas (AIa) excepto en Meningitis TB y criptococo. – Pacientes with meningitis cryptococósica debe ser manejado en consulta por expertos (BIII) – Pacientes con TB tan pronto como sea posible pero dentro de las siguientes 2 semanas si CD4 < 50 cells/µL – Dentro de las primeras 2-8 semanas de tratamiento TB para meninigitis TB – Dentro de las primeras 8 – 12 semanas de tto por meningitis por cripto u otras IO.
  • 47. ARVs A DOSIS FIJA COMBINADA • Abacavir/lamivudine • Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir* • Lopinavir/ritonavir • Tenofovir/emtricitabine • Tenofovir/emtricitabine/efavirenz • Tenofovir/emtricitabine/rilpivirine July 20, 2012 1995 2012
  • 48. Nuevo evento a vigilar…..
  • 49. Prevalencia de Resistencia Antirretroviral Transmitida 0 5 10 15 20 Cualquier clase INTR INNTR IP Resistencia(%) Europa 2006 (n=2687) EEUU CDC 2006-2009 (n=10,338) Adolecentes EEUU 2005 (n=55) 8.4% 15.7% 18.2% 7.8% 14.5% 4.7% 6.9% 3.6% 4.1%3.6% 2.3% 2.9% Vercauteren J, et al. J Infect Dis. 2009;200:1503-1508. Ocfemia MC, et al. 19th CROI. Seattle, 2012. Abstract 730. Viani R, et al. J Infect Dis. 2006;194:1505-1509. 1-3% en Perú 2007-9; Soria AIDS Research Human Retro 2012 y Lama JAIDS 2006
  • 50. Cohorte CNICS : Prevalencia de Mutaciones de Resistencia Según la Clase (Pacientes Tratados) 0 20 40 60 80 100 2002 (n=368) 2004 (n=499) 2006 (n=585) 2008 (n=190) Prevalencia(%) >1 IP mayor >1 INNTR mayor >1 INTR 40% (35, 45) 45% (40, 50) 75% (70, 79) 30% (25, 33) 52% (48, 57) 66% (62, 70) 25% (21, 28) 43% (39, 47) 54% (49, 58) 15% (10, 20) 36% (29, 43) 43% (35, 58) Aldous JL, et al. Clin Infect Dis. 2012;55:1135-1143. CNICS: CFAR Network of Integrated Clinical Systems.
  • 51. Nuevos Retos 1. La infección asintomática no es inocua. Estado de Inflamación crónica 2. Test and Treat 3. Vacuna…..una quimera?? The paradox of the immune response in HIV infection:When inflammation becomes harmful. H. Ipp, A. Zemlin / Clinica Chimica Acta 416 (2013) 96–99