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- 1. VIRUS MARBURGO URIEL HIGINIO XOCHIHUA MONTIEL 1
- 2. INDICE • ¿POR QUÉ MARBUGO? • HISTORIA • CASOS • LA PANDEMIA EN ANGOLA • ESTRUCTURA DEL VIRUS • REPLICACION VIRAL • ANATOMIA PATOLOGICA • CLINICA • ALTERACIONES DE LABORATORIO 2
- 3. ¿POR QUÉ MARBURGO? • El virus toma su nombre de la ciudad alemana de Marburgo • Donde fue aislado en 1967 tras una epidemia de fiebre hemorrágica que cundió en el personal de laboratorio encargado de cultivos celulares • En total enfermaron 37 personas. 25 casos ocurrieron entre el personal del laboratorio • por contacto directo con los monos 3
- 4. HISTORIA • En 1975, Johannesburgo al regresar de un largo viaje a Zimbabue durante el cual había acampado al aire libre en diversas ocasiones obtuvo el virus • El 8 de enero de 1980, enfermó en Kenia, Charles Monet, un francés de 56 años que, a pesar de los cuidados, falleció siete días más tarde. • Monet presentó fiebre repentina, seguida de cefalea, diarrea y vómitos. Se cree que Monet se contagió al visitar la cueva Kitum, en el Monte Elgon. • El 1987, fue hospitalizado, asimismo en Kenia, de 15 años tras de tres días de duración. A pesar de la intensa terapia de apoyo, murió al undécimo día de enfermedad. • Entre 1998 y 2000 hubo una epidemia en la República Democrática del Congo, con 154 personas enfermas de las que murieron 4
- 5. CASOS • Entre junio y agosto de 2007 se confirmaron en Uganda tres casos entre mineros de Kamwenge. • En julio de 2008, una turista holandesa desarrolló la a los Países Bajos tras tres semanas de vacaciones en Uganda. • Todos los grupos de edad son susceptibles de una infección, pero se cree que los más predispuestos son los adultos. • Cabe notar, de todos modos, que antes se creía que los niños estaban poco expuestos Entre 2004-2005 se dio en Angola el que acabaría siendo el mayor brote de fiebre hemorrágica de Marburgo de la historia. Se originó en la provincia de Uige en octubre de 2004. Tras identificarse el último caso confirmado en laboratorio 5
- 6. LA EPIDEMIA DE ANGOLA • En 2004, estalló en Angola una nueva epidemia de fiebre hemorrágica de Marburgo. • El brote se originó en la provincia de Uige y los informes finales refirieron 374 casos con 329 decesos. • El personal enviado por la Organización Mundial de la Salud fue retirado luego de los actos de violencia a los que había sido sometido por parte de los habitantes del lugar. • La principal línea de actuación fue un programa de prevención en las poblaciones locales. • El personal de la OMS colaboró, un centro de aislamiento donde internar a los casos sospechosos. 6
- 7. LA EPIDEMIA DE ANGOLA • En 2004, estalló en Angola una nueva epidemia de fiebre hemorrágica de Marburgo. • El brote se originó en la provincia de Uige y los informes finales refirieron 374 casos con 329 decesos. • El personal enviado por la Organización Mundial de la Salud fue retirado luego de los actos de violencia a los que había sido sometido por parte de los habitantes del lugar. • La principal línea de actuación fue un programa de prevención en las poblaciones locales. • El personal de la OMS colaboró, un centro de aislamiento donde internar a los casos sospechosos. 7
- 8. ESTRUCTURA DEL VIRUS Región 3’ no traducida Nucleoproteína (NP) VP40 Glicoproteína VP30 VP24 Proteína L (una ARN polimerasa ARN dependiente) El virus de Marburgo presenta la estructura clásica de los filovirus. La estructura del genoma es la siguiente: Se cree que la proteína es una ARN polimerasa ARN dependiente y, en efecto, presenta áreas de homología La función de las proteínas VP35 y VP30 todavía no está muy clara. Se cree que posiblemente formen parte de la envoltura nuclear. 8
- 9. REPLICACIÓN VIRAL El ingreso del virus a la célula hospedante es mediado por la glicoproteína de superficie No se conoce el receptor al que se pega Asimismo, se desconoce si el virus penetra a través de la fusión de la membrana La transcripción y replicación del virus ocurre en el citoplasma de la célula hospedadora. 9
- 10. Anatomía patológica • Es común la presencia de necrosis focales de hígado, nódulos linfáticos, testículos, ovarios, pulmones, riñones y órganos linfoides. • La necrosis focal de los órganos linfoides es bastante característica, mientras que la necrosis tubular renal ocurre sobre todo en las últimas fases de enfermedad. • En el sistema nervioso hay infartos hemorrágicos múltiples y proliferación de las células de la glía. • En los vasos sanguíneos se han encontrado depósitos de fibrina 10
- 11. CLINICA Patogénesis • Por el momento no están claros los fenómenos fisiopatológicos. • La controversia en torno a la presencia de un estado de coagulación intravasal sugiere que pueden estar activos también mediadores específicos. • Por el momento no han sido identificados y no dejan de ser meras hipótesis • En efecto, el uso de un sobrenadante, obtenido de cultivos in vitro de monocitos/macrófagos incubados con filovirus Modalidades de contagio • La transmisión interhumana es la principal forma de contagio de la gente. • Esto ocurre al entrar en contacto cercano con el enfermo. • En particular, el contagio se da a través de los líquidos del cuerpo: sangre, saliva, vómito, heces, orina y secreciones respiratorias. • La transmisión por vía sexual es posible durante varias semanas después de la enfermedad. . 11
- 12. Alteraciones de laboratorio • Se verifica muy pronto, • Aún desde el primer día, una leucopenia con linfocitos que llegan hasta los 1000/μl • Se desarrollan también alteraciones consiguientes al sufrimiento de varios • En los casos mortales se puede notar presencia de coagulación intravascular diseminada. Diagnóstico • El diagnóstico se basa esencialmente en el decurso clínico y en los datos epidemiológicos. • Un diagnóstico específico se basa en el aislamiento del virus o bien en la evidencia de la respuesta inmunitaria y en la presencia de material genómico viral. • Para distinguir el genoma o los antígenos virales se utiliza la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Terapia • No existe terapia específica. • Aunque en la actualidad no existen vacunas o terapias contra los virus del Ébola o Marburgo • Es importante el aislamiento del paciente y el uso de dispositivos de protección para el personal médico y enfermeril. • Actualmente se realizan estudios para poder crear una vacuna específica. 12
Notas del editor
- En total enfermaron 37 personas. 25 casos ocurrieron entre el personal del laboratorio, por contacto directo con los monos. Siete de estos murieron. Los otros casos comprendieron dos médicos (infectados al pincharse accidentalmente con las jeringuillas que utilizaron para extraer sangre a miembros enfermos del personal del laboratorio), una enfermera, un ayudante de autopsias y la esposa de un médico veterinario. En todos estos casos el contagio se produjo por contacto directo con una persona infectada.
- En 1975, fue hospitalizado en Johannesburgo, Sudáfrica, un varón australiano de 20 años al regresar de un largo viaje a Zimbabue durante el cual había acampado al aire libre en diversas ocasiones. Todas las personas que entraron en contacto con él fueron puestas en aislamiento a fin de contener la infección. Sólo enfermaron otras 2 personas: una muchacha de 19 años que lo había acompañado en el viaje y una enfermera de 20 años que había atendido a ambos. Por desgracia, el hombre murió cuatro días después de ingresar. Las dos mujeres recibieron un tratamiento de apoyo intensivo y sobrevivieron. El 13 de agosto de 1987, fue hospitalizado, asimismo en Kenia, un muchacho danés de 15 años con un cuadro de cefalea, malestar general, fiebre y vómitos, de tres días de duración. A pesar de la intensa terapia de apoyo, murió al undécimo día de enfermedad. También había visitado la cueva de Kitum. Entre 1998 y 2000 hubo una epidemia en la República Democrática del Congo, con 154 personas enfermas de las que murieron 128 (mortalidad del 83 %). La mayor parte de los casos ocurrió entre obreros de la mina de oro de Durba, en el noroeste del país, y luego en la aldea vecina de Watsa. La transmisión secundaria fue escasa, aunque se contagiaron algunos familiares que habían participado directamente en el cuidado de los pacientes. Análisis virológicos que se realizaron a continuación indicaron que se habían introducido cepas virales de diversos tipos, pero no se identificó la fuente.
- Entre 2004-2005 se dio en Angola el que acabaría siendo el mayor brote de fiebre hemorrágica de Marburgo de la historia. Se originó en la provincia de Uige en octubre de 2004. Tras identificarse el último caso confirmado en laboratorio, en julio de 2005, el Ministerio de Salud había notificado en total 374 casos, incluidas 329 defunciones (tasa de mortalidad del 88%) en todo el país. 368 casos (incluidas 323 muertes) se notificaron en la provincia de Uige. Todos los casos localizados en otras provincias fueron relacionados directamente con este brote. Entre junio y agosto de 2007 se confirmaron en Uganda tres casos entre mineros de Kamwenge, en el oeste del país. Dos de los mineros desarrollaron la enfermedad tras atender a su compañero, y uno de ellos falleció. En julio de 2008, una turista holandesa desarrolló la enfermedad cuatro días después de volver a los Países Bajos tras tres semanas de vacaciones en Uganda. No se pudo confirmar la fuente de exposición, pero se sabe que la mujer había visitado varias cuevas habitadas por murciélagos. Se cree que la fiebre de Marburgo puede ser una zoonosis, pero por el momento todavía no ha sido identificado el depósito del virus, a pesar de que se han tomado en consideración muchas especies animales. Se cree que el virus de Marburgo puede ser endémico en muchas áreas del África Central. Se discute todavía la cuestión de si los filovirus pueden ser responsables de infecciones subclínicas. Todos los grupos de edad son susceptibles de una infección, pero se cree que los más predispuestos son los adultos. Cabe notar, de todos modos, que antes se creía que los niños estaban poco expuestos (8% en la República Democrática del Congo), pero en la epidemia en Angola también ellos resultaron afectados. El 28 de septiembre de 2014 falleció en Kampala, Uganda, un médico radiólogo de 30 años, tras resultar infectado por el virus de Marburgo.[1]
- La epidemia en Angola En 2004, estalló en Angola una nueva epidemia de fiebre hemorrágica de Marburgo. El brote se originó en la provincia de Uige y los informes finales refirieron 374 casos con 329 decesos. En Italia, esta epidemia causó ruido por la muerte de la pediatra Maria Bonino, trabajadora del hospital de Uige, muerta a los 51 años de edad. El personal enviado por la Organización Mundial de la Salud fue retirado luego de los actos de violencia a los que había sido sometido por parte de los habitantes del lugar, frustrados por la poca eficacia de las curas y la preocupación por la enfermedad. La principal línea de actuación fue un programa de prevención en las poblaciones locales. En particular los esfuerzos se encaminaron a ofrecer un equipo de protección adecuado a los familiares de los enfermos y al personal sanitario local y a instruir a éste último sobre la utilización de métodos que permitieran reducir el riesgo de infección en las prácticas quirúrgicas y de laboratorio cotidianas. Con este fin se movilizaron el gobernador de la provincia y los operadores sanitarios locales, que acudieron personalmente a visitar las comunidades afectadas por la epidemia. En la campaña de sensibilización ayudaron también los jefes religiosos. Los efectos de esta labor de sensibilización se hicieron evidentes cuando los habitantes empezaron a señalar a los muertos y los casos de enfermedad sospechosos. Esto favoreció que los grupos de salud pudieran volver a realizar su trabajo. El personal de la OMS colaboró, además, activamente con el equipo de Médicos Sin Fronteras, que aprestó, cerca de Uige, un centro de aislamiento donde internar a los casos sospechosos.
- La epidemia en Angola En 2004, estalló en Angola una nueva epidemia de fiebre hemorrágica de Marburgo. El brote se originó en la provincia de Uige y los informes finales refirieron 374 casos con 329 decesos. En Italia, esta epidemia causó ruido por la muerte de la pediatra Maria Bonino, trabajadora del hospital de Uige, muerta a los 51 años de edad. El personal enviado por la Organización Mundial de la Salud fue retirado luego de los actos de violencia a los que había sido sometido por parte de los habitantes del lugar, frustrados por la poca eficacia de las curas y la preocupación por la enfermedad. La principal línea de actuación fue un programa de prevención en las poblaciones locales. En particular los esfuerzos se encaminaron a ofrecer un equipo de protección adecuado a los familiares de los enfermos y al personal sanitario local y a instruir a éste último sobre la utilización de métodos que permitieran reducir el riesgo de infección en las prácticas quirúrgicas y de laboratorio cotidianas. Con este fin se movilizaron el gobernador de la provincia y los operadores sanitarios locales, que acudieron personalmente a visitar las comunidades afectadas por la epidemia. En la campaña de sensibilización ayudaron también los jefes religiosos. Los efectos de esta labor de sensibilización se hicieron evidentes cuando los habitantes empezaron a señalar a los muertos y los casos de enfermedad sospechosos. Esto favoreció que los grupos de salud pudieran volver a realizar su trabajo. El personal de la OMS colaboró, además, activamente con el equipo de Médicos Sin Fronteras, que aprestó, cerca de Uige, un centro de aislamiento donde internar a los casos sospechosos.
- El virus de Marburgo presenta la estructura clásica de los filovirus. El virión presenta una morfología irregular (pleomórfica), pues tiene forma de bastoncillo de longitud variable entre los 800 y los 1400 nm y con un diámetro de alrededor de 80 nm. En ocasiones pueden también tener forma circular, de U o de 6. La nucleocápside presenta, en su interior, una molécula de ARN de polaridad negativa, y la envoltura viral tiene una simetría helicoidal. El todo está cubierto por una envoltura lipídica que proviene de la membrana de la célula hospedadora, de la cual salen proyecciones (peplómeros) de alrededor de 7 nm entre las que media un espacio de 10 nm. Dichas proyecciones tienen forma globular y están formadas de homotrímeros de la glicoproteína de superficie. El genoma del virus es de alrededor de 19 Kb y parece contener el código de 7 productos; el genoma presenta una disposición lineal de los genes con una zona de superposición. La estructura del genoma es la siguiente: Región 3’ no traducida Nucleoproteína (NP) VP35 VP40 Glicoproteína VP30 VP24 Proteína L (una ARN polimerasa ARN dependiente) Región 5’ no traducida El área de superposición se sitúa entre los genes VP30 y VP24 (en el genoma del virus Ébola hay 3 áreas de superposición). La nucleoproteína tiene un peso molecular de 95 KDa y está inserta en el virión de forma fosforilada. Parece poder pegarse al ARN y ser el componente más importante del complejo riboprotéico que forma de la envoltura nuclear. La glicoproteína de superficie contiene un dominio hidrofóbico C-terminal que le permite engancharse a la membrana. Ésta contiene N-glicanos y O-glicanos que constituyen más del 50% del peso de la proteína. Las áreas N- y C- terminales son altamente conservadas y ricas en residuos de cistina, mientras que la parte central es hidrofílica y contiene los sitios de enganche de los glicanos. La glicoproteína media la adhesión con el receptor de la célula hospedadora y la sucesiva fusión entre las membranas lipídicas, permitiendo el fenómeno de la infección. Se cree que la proteína es una ARN polimerasa ARN dependiente y, en efecto, presenta áreas de homología con otras ARN polimerasas de virus de ARN, situadas sobre todo a la mitad de la N-terminal. La función de las proteínas VP35 y VP30 todavía no está muy clara. Se cree que posiblemente formen parte de la envoltura nuclear. Las proteínas VP24 y VP40 son ricas en áreas hidrofóbicas y se cree que forman parte de la envoltura proteica.
- Replicación viral El ingreso del virus a la célula hospedante es mediado por la glicoproteína de superficie, pero no se conoce el receptor al que se pega. Hay quien sostiene incluso que los receptores a los que se pega la glicoproteína pueden ser de distintos tipos. Asimismo, se desconoce si el virus penetra a través de la fusión de la membrana o si a esto se agrega también un proceso de endocitosis. El virus de Marburgo es capaz de infectar casi todos los órganos (de los linfoides hasta el encéfalo). La transcripción y replicación del virus ocurre en el citoplasma de la célula hospedadora. Se cree que el filamento de ARN se transcribe, gracias a la polimerasa, en una molécula de ARN, complementaria a la nativa, que luego se sobrepone por poliadenilación en la terminal 3’ y, quizás, por inserción de una secuencia externa de la cola 5’. Este ARN se usa después como molde para la traducción y la formación de las proteínas y para la replicación del genoma.
- Anatomía patológica Es común la presencia de necrosis focales de hígado, nódulos linfáticos, testículos, ovarios, pulmones, riñones y órganos linfoides. En el hígado se localizan cuerpos eosinófilos (similares a los cuerpos de Councilman) y en el pulmón se notan indicios de pulmonitis intersticial y de endoarteritis de las arterias pequeñas. La necrosis focal de los órganos linfoides es bastante característica, mientras que la necrosis tubular renal ocurre sobre todo en las últimas fases de enfermedad. En el sistema nervioso hay infartos hemorrágicos múltiples y proliferación de las células de la glía. En los vasos sanguíneos se han encontrado depósitos de fibrina; sin embargo, no está claro si puede haber una coagulación intravasal diseminada, pues no siempre hay signos de laboratorio en ese sentido. Se han localizado antígenos antivirales en varios órganos, sobre todo en el hígado, en los riñones, en el bazo y en las hipófisis. En los supervivientes, además, el virus ha sido aislado en la cámara anterior del ojo (hasta 4-5 semanas después de la enfermedad) y en el líquido seminal (hasta la duodécima semana).
- Patogénesis Por el momento no están claros los fenómenos fisiopatológicos. La controversia en torno a la presencia de un estado de coagulación intravasal sugiere que pueden estar activos también mediadores específicos. Por el momento no han sido identificados y no dejan de ser meras hipótesis: la participación de los macrófagos mediante la producción de proteasas, H2O2 y citocinas varias (tipo TNF-α). En efecto, el uso de un sobrenadante, obtenido de cultivos in vitro de monocitos/macrófagos incubados con filovirus, sobre células endoteliales ha determinado un aumento de su permeabilidad. El sobrenadante en cuestión ha resultado rico en TNF-α. Se supone, pues, que los fenómenos hemorrágicos se deban al daño de las células endoteliales causado, ya sea por la replicación directa del virus, o por la coparticipación de mediadores producidos por células activadas. Se han observado también anormalidades plaquetarias y de los granulocitos. Pueden aparecer también linfocitos atípicos y neutrófilos con la anormalidad de Pelger-Huet. Modalidades de contagio La transmisión interhumana es la principal forma de contagio de la gente. Esto ocurre al entrar en contacto cercano con el enfermo. En particular, el contagio se da a través de los líquidos del cuerpo: sangre, saliva, vómito, heces, orina y secreciones respiratorias. La transmisión por vía sexual es posible durante varias semanas después de la enfermedad. El pico de máxima infectividad ocurre durante las manifestaciones más graves de la enfermedad, junto con las manifestaciones hemorrágicas. El virus también puede inocularse a través de instrumentos contaminados (fómites).
- Terapia No existe terapia específica. Aunque en la actualidad no existen vacunas o terapias contra los virus del Ébola o Marburgo aprobadas para uso humano, algunos investigadores han conseguido desarrollar vacunas contra ambos patógenos basadas en una forma recombinante del virus de la estomatitis vesicular que produce los virus del Ébola y Marburgo en la superficie de la proteína, y descubrieron que una sola inyección de cualquiera de ambas vacunas en macacos producía respuestas inmunes protectoras cuando el virus correspondiente se introdujo en estos animales. Hay que recurrir a una terapia de apoyo para controlar el volumen hemático, el balance electrolítico y monitorizar atentamente la presencia de infecciones secundarias. Sólo en caso de que se note un estado de coagulación intravasal diseminada, se puede recurrir a la heparina. Se han propuesto terapias a base de suero obtenido de sujetos curados o con interferón, pero actualmente faltan pruebas de apoyo. La ribavirina no ha podido reducir, en experimentos in vitro, la replicación del virus de Marburgo.[1] Es importante el aislamiento del paciente y el uso de dispositivos de protección para el personal médico y enfermeril. Actualmente se realizan estudios para poder crear una vacuna específica.[3]