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Efectos adversos de la inmunoterapia
- 1. EFECTOS ADVERSOS DE LA INMUNOTERAPIA UCP MUCAM 2022 MATEO GODOY
- 3. ELIMINACIÓN – EQUILIBRIO - ESCAPE
- 4. • IL -2 • INF alfa2b • BCG
- 6. James Allison – Tasuko Honjo
- 8. GENERALIDADES DE LOS EA
- 12. • FATIGA: • Síntoma común observado (16-24%) para los anti- PD-1/PDL1 y 40 % para los anti-CTLA 4 • Generalmente es leve, siendo rara la fatiga severa. • Importante excluir problemas de tiroides, hipófisis y otros trastornos endocrinos, como la insuficiencia suprarrenal primaria.
- 13. • TOXICIDAD DERMATOLÓGICA Y MUCOSA: • Grado1, erupción en la piel que cubre menos del 10% de la superficie corporal con o sin síntomas. • Grado 2, erupción en la piel que cubre del 10% al 30% de la superficie corporal, con o sin síntomas, afectando a la capacidad del paciente de llevar una vida normal. • Grado 3, erupción en la piel que cubre más del 30% de la superficie corporal, con o sin síntomas, afectando a la capacidad del paciente de cuidar de sí mismo. • Grado 4, erupción en la piel que cubre más del 30% de la superficie corporal con infección u otras complicaciones que requieren el ingreso en la unidad de cuidados intensivos del hospital. Síndrome Stevens-Johnson.
- 14. • 50% de los pacientes tratados con Ipilimumab experimentarán exantema y/o prurito. • 30-40 % de los tratados con Nivolumab o Pembrolizumab tendrán complicaciones dermatológicas. • Los síntomas mas frecuentes son Rash, prurito y vitíligo (buenas respuestas clínicas a los anti-PD-1) • La mucositis oral y/o xerostomía parecen ser más frecuentes con los anti PD-1. • En casos raros se han notificado erupciones graves como el síndrome de Stevens- Johnson/ necrólisis epidérmica tóxica.
- 15. • MANEJO Grado 1: erupción cutánea, con o sin síntomas, < 10% SC Evitar los irritantes de la piel; evitar la exposición al sol. Crema de esteroides tópicos o +/- antihistamínicos orales o tópicos para la picazón Grado 2: erupción cubre del 10%-30% de la SC Crema de esteroides tópicos +/- antihistamínicos orales o tópicos para la picazón. Continuar con el tratamiento ICPi Grado 3: Erupción cubre> 30% de la SC o grado 2 con síntomas sustanciales Detener el ICPi. Iniciar esteroides: si es de leve a moderada 0,5-1 mg/kg de prednisona durante 3 días y luego descender durante 1-2 semanas; o si es grave i.v. (metil)prednisolona 0,5 -1 mg/kg, descender durante 2-4 semanas. Reanudar ICPi en G1/G2 leve después de la discusión con paciente y consultor Grado 4: desprendimiento de la piel > 30% de la SC con síntomas asociados (eritema, púrpura, desprendimiento (metil)prednisolona 1 -2 mg/kg Suspender ICPi Consultar con Dermato
- 17. • TOXICIDAD GI • Ocurre entre un 27 y 54% de los ptes. Que reciben anti CTLA-4. • La colitis se observa en un 8 – 22%. • El diagnóstico diferencial de los pacientes con diarrea en tratamiento con un inhibidor del punto de control incluye infecciones por C. difficile , otras infecciones bacterianas o patógenos virales; ej. CMV. • Puede aparecer varios meses después de la ultima dosis de anti-CTLA4.
- 19. • HEPATOTOXICIDAD • Hepatitis ocurren 5%–10% (1% –2% es G3). • Antes de cada ciclo se debe contar con un FyEH, dado que la mayoría son asintomáticas. • La biopsia hepática se puede considerar cuando se sospecha un histiocitosis sinusoidal, o endotelitis de vena central asociada al Ipilimumab • Otro Dg. Diferencial es la esteatohepatitis no alcohólica.
- 21. • MANEJO • Hepatotoxicidad G2: Suspender el fármaco y controlar con paraclinica 2 veces por semana. Si la elevación persistente por 1 o 2 semanas, se comienza con 1 mg/kg/día (metil)prednisolona o equivalente. • Al mejorar, la terapia con inhibidores de puntos de control se puede reanudar después de disminución gradual de los corticosteroides. • Si no mejora a pesar del inicio de los corticosteroides, la dosis de corticosteroides debe aumentarse a 2 mg/kg/día (metil)prednisolona o equivalente y la terapia con inhibidores de puntos de control suspendida permanentemente • Hepatotoxicidad G3-4: La terapia con inhibidores del punto de control debe suspenderse permanentemente y los corticosteroides deben comenzar a 1-2 mg/kg/día (metil)prednisolona o equivalente. • Si no hay respuesta a dentro de 2 a 3 días, se debe utilizar micofenolato 1000 mg dos veces al día
- 22. • Si no se resuelve con micofenolato, se puede realizar una biopsia hepática. • No hay consenso sobre el uso del Infliximab en estos casos. Otra opción podría ser el tacrolimus.
- 23. • ENDOCRINOPATÍAS • Dentro de las disfunciones tiroideas el hipotiroidismo es el mas frecuente, en especial cuando se utiliza el Ipilimumab en combinación (20%). Previo a cada ciclo se debe contar con valores de TSH y T4 libre. • El tratamiento del hipotiroidismo primario generalmente implica el reemplazo con Levotiroxina y la consulta con endocrinología. Para los casos de tiroiditis aguda, puede ser útil un período corto de corticoides en dosis altas (1 mg/kg de Prednisona). • El hipertiroidismo es significativamente menos frecuente y debe tratarse de manera similar al hipertiroidismo primario. • Para los pacientes tratados con ipilimumab, nivolumab o pembrolizumab , atezolizumab y la combinación de ipilimumab más nivolumab, las tasas de incidencia de hipertiroidismo fueron (1,7 - 3,2 - 0,6 - 8%) respectivamente.
- 25. • La hipofisitis es mas frecuente en los pacientes que reciben tratamiento anti CTLA 4. • La fatiga y cefalea son los síntomas mas frecuentes. • Para el diagnóstico solicitar ACTH, TSH, FSH, LH, GH, prolactina. • El diagnóstico de hipofisitis también se apoya por imagen dado por un realce e inflamación de la glándula pituitaria. • MANEJO: un ciclo de glucocorticoides en dosis altas (1 mg / kg de Prednisona/día) administrado durante la fase aguda puede dar como resultado la reversión del proceso inflamatorio en algunos casos y prevenir la necesidad de reemplazo hormonal a largo plazo. • En la mayoría de los pacientes, sin embargo, es necesaria la suplementación a largo plazo de las hormonas afectadas debido a hipotiroidismo secundario (tratado con Levotiroixina) o hipoadrenalismo secundario (tratado con dosis de reemplazo de Hidrocortisona 30 mg/ día. En algunos casos, los pacientes
- 28. • NEUMONITIS • Neumonitis intersticial aguda/síndrome de daño alveolar difuso es el evento más agudo y potencialmente mortal. • La tos y disnea son frecuentes con el uso de checkpoint inhibitors ( 20 – 40%) • El 2-4% puede presentar un neumonitis, que es G3 o mas en 1% de los casos. El 0,2% son fatales. • La chance de presentar neumonitis es mayor con anti PD, o con la combinación. • La neumonitis suele aparecer en varios meses luego de comenzado el tto. • Los estudios de imagen no muestran hallazgos patognomónicos. Los infiltrados son frecuentes de ver.
- 31. • OTROS EA PARA ESTAR ATENTOS • Toxicidad Neurológica • Toxicidad cardíaca • Toxicidad ocular • Toxicidad renal • Toxicidad reumatológica
Notas del editor
- En la fase de eliminación, la inmunidad innata y adaptativa trabajan juntas para destruir los tumores en desarrollo mucho antes de que se manifiesten clínicamente. Si esta fase se completa, el huésped permanece libre de cáncer y, por lo tanto, la eliminación representa la extensión total del proceso. Sin embargo, si una variante rara de células cancerosas no se destruye en la fase de eliminación, entonces puede entrar en la fase de equilibrio, en la que su desarrollo es impedido por mecanismos inmunológicos. Se requieren células T, IL-12 e IFN-γ para mantener las células tumorales en estado de latencia funcional. Sin embargo, como consecuencia de la constante presión de selección inmunitaria ejercida sobre células tumorales genéticamente inestables mantenidas en equilibrio, pueden surgir variantes de células tumorales que (i) ya no son reconocidas por la inmunidad adaptativa (variantes de pérdida de antígenos o células tumorales que desarrollan defectos en el procesamiento o presentación de antígenos), (ii) se vuelven insensibles a los mecanismos efectores inmunitarios, o (iii) inducen una respuesta inmunosupresora. dentro del microambiente tumoral. Estas células tumorales pueden entonces entrar en la fase de escape, en la que su crecimiento ya no está bloqueado por la inmunidad.
- James P. Allison desarrolló en su laboratorio de la Universidad de California Berkeley un anticuerpo frente a la proteína CTLA-4, que había sido identificada como uno de los frenos del sistema inmunitario. Esta proteína se localiza en la membrana de los linfocitos T y normalmente funciona inhibiendo su activación. Allison postuló que los anticuerpos que bloquearan CTLA-4 facilitarían la activación de los linfocitos y, por tanto, reforzarían la acción del sistema inmunitario hacia las células del cáncer. Tenía razón. En 1994 los primeros experimentos con el anticuerpo en un modelo en ratón proporcionaron resultados espectaculares lo que empujó al investigador y a su equipo a desarrollar una terapia para pacientes humanos. Los primeros ensayos clínicos comenzaron por el año 2000 y ante los resultados positivos en algunos pacientes y tumores, el anticuerpo, primero de los inhibidores de puntos de control de la respuesta inmunitaria, fue comercializado en 2011. La investigación de Tasuku Honjo, realizada en la Universidad de Kyoto, ha estado centrada en otra proteína de la superficie de los linfocitos T que también funciona como un freno para la activación de los linfocitos T: PD-1. Los experimentos en modelos animales realizados por Honjo y otros investigadores demostraron que el bloqueo de PD-1 resultaba eficaz frente a las células tumorales, lo que sentó las bases de su utilización en ensayos clínicos con pacientes. Los primeros ensayos en pacientes demostraron una elevada eficacia en algunos tumores, especialmente en cáncer de pulmón no microcítico, melanoma y cáncer renal. En la actualidad, hay varios anticuerpos frente a PD-1 aprobados para su utilización en pacientes. El trabajo de Allison y Honjo supuso un antes y un después en la inmunoterapia como estrategia contra el cáncer. Sus investigaciones aceleraron el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas al cáncer y han hecho posible que en los últimos años miles de pacientes con cáncer hayan recibido un tratamiento efectivo contra su enfermedad. Lamentablemente, si bien los inhibidores de CTLA-4, y PD-1 resultan altamente efectivos frente a algunos pacientes y tipos de cáncer, como el melanoma, su efectividad no es generalizada a todos los tipos de cáncer o pacientes. No obstante, estos compuestos pioneros han sido el punto de partida de otras terapias en desarrollo destinadas a soltar los diferentes frenos del sistema inmunitario e impulsar su acción contra el cáncer.
- CHF, congestive heart failure; CRP, C-reactive protein; CT, computed tomography; FBC, full blood count; ICPi, immune checkpoint inhibitor; i.v. intravenous; LFT, liver function test; MMF, mycophenolate mofetil; Mx, management; NYHA, New York Heart Association; od, once daily; PCR, polymerase chain reaction; PJP, Pneumocystis jiroveci pneumonia; TB, tuberculosis; TFT, thyroid function test; TPN, total parenteral nutrition; UEC, urea, electrolytes, creatinine; VitD, vitamin D.
- *Pituitary Axis bloods: 9 am cortisol (or random if unwell and treatment cannot be delayed), ACTH, TSH/FT4, LH, FSH, oestradiol if premenopausal, testosterone in men, IGF-1, prolactin. Mineralocorticoids replacement is rarely necessary in hypopituitarism. **Initial replacement advice for cortisol and thyroid hormones: • If 9 am cortisol < 250 or random cortisol < 150 and vague symptoms: - Replace with hydrocortisone 20/10/10 mg - If TFTs normal, 1–2 weekly monitoring initially (always replace cortisol for 1 week prior to thyroxine initiation) • If falling TSH +/- low FT4 - Consider need for thyroxine replacement (guide is 0.5-1.5 mg/kg) based on symptoms þ/ check 9 am weekly cortisol - See Thyroid Guidelines for further information regarding interpretation of an abnormal TSH/T4 ACTH, adrenocorticotropic hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; FT4, free thyroxine; HRT, hormone replacement therapy; ICPi, immune checkpoint inhibitor; IGF-1, insulin-like growth factor-1; IM, intramuscular; i.v. intravenous; LH, luteinizing hormone; MRI, magnetic resonance imaging; NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs; od, once daily; TSH, thyroid-stimulating hormone; TFT, thyroid function test.
- Ab, antibiotic; ARDS, acute respiratory distress syndrome; BAL, bronchoalveolar lavage; bd M/W/F, twice daily Monday/Wednesday/Friday; Ca, calcium; CRP, C-reactive protein; CT, computed tomography; ESR, erythrocyte sedimentation rate; FBC, full blood count; ICPi, immune checkpoint inhibitor; i.v., intravenous; LFT, liver function test; MMF, mycophenolate mofetil; TCLO, transfer factor for carbon monoxide; TFT, thyroid function test; UEC, urea, electrolytes, creatinine.