El sistema inmunitario es un conjunto complejo de elementos que interactúan entre sí para lograr un resultado específico, la defensa del organismo ante agentes extraños Entre los componentes del mismo se encuentran los anticuerpos, son proteínas específicas codificadas para actuar ante antígenos, predeterminados gracias a las interacciones entre las porciones de uno y otro. El anticuerpo reconoce los epítopos del antígeno y se vuelve específico para el mismo.

1. SÍNDROME DE HIPER IGD TAMBIÉN LLAMADO
DEFICIENCIA DE MEVALONAATO-CINASA
Ponce Mero Nicole Stefanía*
Cañarte Alvicar Jorge**
*Estudiante de la Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud,
Escuela de Medicina
**Docente de la Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud, Escuela
de Medicina
INTRODUCCIÓN
El sistema inmunitario es un conjunto
complejo de elementos que interactúan
entre sí para lograr un resultado específico,
la defensa del organismo ante agentes
extraños
Entre los componentes del mismo se
encuentran los anticuerpos, son proteínas
específicas codificadas para actuar ante
antígenos, predeterminados gracias a las
interacciones entre las porciones de uno y
otro. El anticuerpo reconoce los epítopos
del antpigeno y se vuelve específico para
el mismo.
Existen 5 isotipos de anticuerpos, entre
ellos se encuentra la IgD, la cual de los
cinco es la inmunoglobulina menos
estudiada y de la que se sabe menos.
Lo que se tiene claro sobre la misma es que
en cantidades es la menor que se encuentra
en el suero y logra intervenir en casi todos
los procesos inmunológicos pero con una
participación disminuída y sin una función
específicamente determinada.
Existen casos en los cuales los valores de
la misma se encuentran más alto de lo
normal, y esto es lo que ocurre en el
síndrome de hiper IgD.
En este trabajo se realizó una revisión
bibliográfica, principalmente sobre las
características fundamentales de la
inmunoglobulina D y luego los trastornos
relacionados con su elevada presencia en
el suero.
El síndrome de Hiper IgD es una
enfermedad hereditaria de carácter
autosómico recesivo y es producto de la
mutación del gen que codifica a la enzima
mevalonato kinasa. Esta última participa
en el metabolismo de algunas grasas como
el colesterol.
Es importante estudiar los efectos
inmunológicos de una sobre producción de
un anticuerpo, para poder entender las
repercusiones que esto significa.
Existen muchas enfermedades que logran
relacionarse entre sí, pero en este trabajo
se explica de manera breve y concisa la
importancia de no confundirlas y por qué
este síndrome tiene una relevancia médica.

2. INMUNOGLOBULINA D
En 1972, se descubrió la IgD en la
superficie de células de B, en humanos y
otras especies, formando parte del receptor
antigénico coexpresado con IgM. Se ha
demostrado la presencia de células en
tejido linfoide que expresan solamente IgD
en su superficie, las glándulas adenoideas
comprenden un número mayor de células
plasmáticas que contienen IgD que el
bazo, nódulos linfáticos o el tejido linfoide
intestinal.(1) La IgD no induce anafilaxis
cutánea pasiva en el curiel, no se une con
linfocitos, neutrófilos, o monocitos y no
atraviesa la placenta.(2)
Esta inmunoglobulina se encuentra
presente únicamente en humanos y
constituye apenas el 0.2% de todo el suero
inmunológico; en primera instancia la
función de esta inmunoglobulina era
totalmente desconocida aunque incluso en
la actualidad puede ser un poco incierta.
(1)
El estudio de este anticuerpo se hace
dificultoso por la baja cantidad del mismo
en el suero. (3)
De la misma forma el comportamiento
intra y extravascular de esta
inmunoglobulina es diferente a las otras,
aproximadamente el 75% de la misma se
encuentra intravascularmente. Estudios
han demostrado que esta no aparece en los
primeros seis meses de vida, sino que
empieza a dar esbozos a partir del 7mo
mes. (2)
Aunque normalmente esta proteína se
encuentra en bajas cantidades en el suero,
se han encontrado pacientes con elevadas
cantidades de este anticuerpo, dichos
pacientes con enfermedades infecciosas
crónicas. (4)
De igual forma esta puede aumentar por
diferentes factores tales como sarcoidosis
y osteomielitis crónica. (5)
En la actualidad, se han incrementado los
estudios de la IgD sérica en relación con
diferentes enfermedades, al demostrarse su
participación en determinados trastornos
febriles en niños, así como el papel de esta
en la respuesta inmune, dado por su
expresión en la membrana de los linfocitos
B formando parte del receptor antigénico.
(2,5)
Los estudios de la inmunoglobulina D
(IgD) en suero se han extendido por más
de 4 décadas sin que se haya podido
establecer un papel específico, no así para
la IgD unida a la membrana de linfocitos
B, a la que se han propuesto diversas
funciones. (6)
Se cree que la producción de
inmunoglobulina puede llegar a estar
mediada por dos factores determinantes,
los cuales son mecanismos genéticos y por
otro lado los mismos factores que inducen
a la formación y producción del resto de
isotipos de anticuerpos. Hernández y
Litzman coinciden en esta teoría. (2,7)
Este anticuerpos puede ser de igual forma
considerado como un marcador temprano
en la activación de células B, así como
puede realizar una función estimuladora de
los isotipos IgM e IgA. Está involucrada
en la generación y el mantenimiento de la
respuesta inmune adaptativa ya que según
Hernández (2) ayuda a la producción de
células B de memoria, conociendo que
serán éstas las que actuarán en un futuro
cuando el estímulo antigénico sea
presentado por segunda vez. Tendrá el
organismo una manera más eficaz de
defenderse.

3. Un estudio realizado por Moskophidis
establece que este isotipo también
interviene en la replicación viral. El mismo
realizó un experimento con reacciones
víricas e IgD en ratones. (8)
TRASTORNOS EN LAS
CONCENTRACIONES SÉRICAS DE
IGD
En condiciones normales los anticuerpos
circulan en la sangre con valores
determinados, pero cuando uno se
encuentra en mayores cantidades de lo
habitual se habla de un síndrome de Hiper
Ig (que varía según el tipo e isotipo de
anticuerpo que se encuentre).
En el caso de la inmunoglobulina D, se
encuentra el síndrome de hiper IgD,
también caracterizado como deficiencia
de mevalonato quinasa.
Esta es una enfermedad autoinflamatoria
autosómica recesiva perteneciente al
grupo de fiebres periódicas monogénicas y
se caracteriza por episodios febriles
recurrentes asociados a dolor abdominal,
linfadenopatías, aftas orales y, a veces,
aumento de inmunoglobulina D. Hasta hoy
se conocen 63 mutaciones. (9–11)
Al ser autosómica recesiva significa que la
misma se caracteriza por la presencia de
dos cromosomas afectados uno de la
madre y otro del padre. Esta particularidad
es fundamental, puesto que cuando se
habla de recesivo se hace referencia a dos
genes que se opacan siempre que exista
uno dominante. Para heredar esta
enfermedad ambos padres deben ser
portadores o sintomáticos, incluso uno
portador y otro sintomático; pero nunca se
presentará cuando en el genotipo del feto
exista un solo padre con la condición.
Estas características genotípicas tendrán
un efecto directo en el fenotipo del
individuo, es decir, es sus características
físicas visibles. Que en este caso será
representado por la enfermedad.
Como su nombre lo indica cantidades
elevadas de IgD en suero indican
deficiencias en la mevalonato quinasa; esta
es una enzima cuya función principal es
transformar el ácido mevalónico en ácido
fosfomevalónico. El primero es el
precursor de una gran parte de compuestos
biológicos como el colesterol, la
ubiquinona. El grupo hemo A y el dolicol.
¿Cuál es la importancia de estos
compuestos? El colesterol media la fluidez
de las membranas celulares, la ubiquinona
es un antioxidante potente que
acompañado del grupo hemo A interviene
en la cadena respiratoria que tiene lugar en
la mitocondria, mientras que el dolicol
interviene en la síntesis de las proteínas
glucosiladas. (12)
SÍNDROME DE HIPER IGD
El SHID se nombró así en 1995, pero fue
descrito en 1984 por Van der Meer y
colaboradores.(2,13) Prieur y
Griscell encontraron (14) pacientes con
fiebres periódicas unidas con otras
enfermedades, quienes más tarde
presentaron un aumento de IgD en suero.
No se encontraron deficiencias de
complemento ni disminución de C3 y C4,
aunque se detectaron inmunocomplejos en
el 20 % de los pacientes durante o entre los
ataques.(2)
La actividad disminuida de la enzima
mavalonato quinasa y, por ende, la
deficiencia de los factores finales de esta

4. vía, causaría un incremento en la secreción
de IL-1ß. (15)
Es la liberación de esta citosina la que le
otorga la característica inflamatoria a la
enfermedad. Además de esto cabe recalcar
que las citosinas proinflamatorias
sobretodo la IL-1 son sustancias
pirógenas, es decir, inductoras de fiebre.
La estimulación prolongada a células del
sistema inmune que median la liberación
de la misma causará la sintomatología
principal en pacientes con Hiper IgD, que
son estados febriles recurrentes.
Comúnmente este síndrome se encuentra
relacionado con la fiebre mediterránea
familiar, puesto que esta también es una
enfermedad autoinflamatoria, de carácter
autosómico recesivo. En la cual existe una
liberación masiva de IL-1B. (15)
La pregunta sería ¿Qué característica
diferencia a la una de la otra? En el caso de
la fiebre mediterránea familiar la mutación
se da en el gen que codifica a la proteína
pirina, responsable de la formación del
inflamosa. Mientras que en el SHID se ve
afectado el metabolismo de la enzima
mevalonato.
Esta es una condición que inicialmente
empieza en el primer año de vida del
individuo afectado, los eventos son
desencadenados por inmunizaciones. La
aparición de la fiebre es instantánea, la
cual llega a durar entre 4 y 6 días y
generalmente suele venir acompañada de
irritabilidad, dolor abdominal, vómitos e
incluso diarreas. Puede llegar a
encontrarse inflamaciones específicas
como linfoadenopatías y esplenomegalias.
También se le incluyen manifestaciones
mucocutáneas como máculas eritematosas
y urticaria. Los síntomas generalmente se
apaciguan con la edad, pero podrían
presentarse incluso en la adultez. Un
incremento de la neutrofilia y de los
parámetros inflamatorios son
determinantes durante tales episodios. Los
valores en suero de IgD podrían llegar a ser
>100IU/ml, como un indicador principal
de la enfermedad. La secreción de ácido
mevalónico a través de la orina también
fue reportado en algunos episodios de
fiebre. (16)
Es decir que existe un número variado de
alteraciones físicas que presenta un
individuo que padece esta enfermedad.
Los cuales van más allá de los elevados
niveles de IgD en suero. Se presenta
incluso una pérdida de mevalonato a través
de la orina lo cual le brindará una facilidad
de diagnóstico en laboratorio por pruebas
no solo de sangre, sino que se emplean las
de orina.
Cuando un lactante presenta cuadros
repetitivos de fiebre generalmente el padre
suele alarmarse y es mucho más fácil de
diagnosticar que algo está ocurriendo a
nivel molecular y genético puesto que será
este quien estará pendiente de las
manifestaciones que puede presentar su
hijo.
En muchos casos los infantes pueden pasar
desapercibidos y ser tratados con
acetaminofén para aliviar los síntomas
febriles, pero cuando un infante por
distintas razones y en muchas ocasiones
presenta cuadros de fiebre es importante
sospechar de estas enfermedades
consideradas como “raras” pero que están
atacando constantemente al sistema
inmune y por tanto las diversas funciones
moleculares y cascadas enzimáticas que se
dan normalmente en el individuo en un
paciente con deficiencia o hiperfunción de
alguno de los componentes se verán
alterados.

5. Esta enfermedad podría llegar a ser mal
diagnosticada. Puede asociarse a
inmunodeficiencias. Como lo fue el caso
de un lactante con episodios de fiebre
desde los 15 días de edad. En este caso la
investigación mostró conteo de leucocitos
elevados. Los niveles de IgA en suero eran
normales. La prueba de sangre se envió a
Maryland para inmunodeficiencia
primaria, pero resultó positiva para
síndrome de Hiper IgD con una mutación
en el gen MVK. (17)
CONCLUSIONES
Existen diferentes mutaciones que afectan
al organismo, el sistema inmune no se
escapa de los efectos de estas mutaciones.
El gen que codifica a la proteína
mevalonato se ve afectado en casos muy
raros, alterando el metabolismo del
colesterol y por ende se modifican ciertas
características funcionales de la célula.
Esta mutación tiene una repercusión
inmunológica, que es la sobre expresión de
la inmunoglobulina D, la misma que en
condiciones normales es la que menos se
expresa en el suero.
Esta super expresión de IgD va a ocasionar
que diversas citosinas empiecen a
producirse en mayores cantidades, como
lo es el caso específico de la IL-1B. la
misma que es una de las principales
proteínas que interactúan en la inflamación
aguda.
Cuando se secretan grandes canditades de
IL-1B el cuerpo entra en un estado
inflamatorio, lo cual representa una de las
características principales de este
síndrome, y los mismos vienen
acompañados de episodios de fiebre. La
fiebre es producto de la estimulación de los
ejes hipotalámicos reguladores, puesto que
las citosinas proinflamatorias son
sustancias piógenas, es decir, inductoras
de fiebre.
Es importante destacar que esta fiebre
poco tiene que ver con procesos
infecciosos o de defensa del organismo, si
no más bien como una característica
alterna o efecto colateral de la mutación
del gen codificador de la enzima
mevalonato kinasa.
Es importante tener claro las vías
moleculares de las diversas enfermedades
del sistema inmune. En este caso el
Síndrome de HiperIgD suele asociarse a la
fiebre mediterránea familiar y a
inmunodeficiencias (ya sean primarias o
combinadas). Pero la diferencia principal
entre los diferentes trastornos inmunes está
en la vía metabólica que se afecta.
La inmunología es una rama de la ciencia
que se encuentra en constante evolución,
por tanto es necesario tener claros los
conceptos y mecanismos que intervienen
en los procesos normales del organismo;
pues una vez entendiendo la fisiología será
más fácil diagnosticar procesos
patológicos que perjudiquen la vida de los
pacientes.
En muchas ocasiones se habló de que la
función de la IgD no estaba correctamente
establecida, pero eso no significa que su
estudio no sea importante. Pues como bien
se explicó una alteración en la producción
de la misma puede traer consecuencias
severas.

6. REFERENCIAS
1. Boxel JA van, Paul WE, Terry
WD, Green I. Ig-D Bearing Human
Lymphocytes. J Inmunol.
1972;109(3):648–51.
2. Hernández AA, Blanco RV.
Inmunoglobulina D: propiedades y
relevancia clínica. Rev Cuba
Hematol Inmunol Hemoter.
2003;19:2–3.
3. E G. Base Celular de la respuesta
inmunológica: un enfoque de la
inmunología. 2da ed. Barcelona:
Editorial Reverté; 1987.
4. Rowe BYDS, Fahey JL. II .
NORMAL SERUM IGD Service ,
Immunology Branch and
Metabolism Service , National
Cancer Institute , Downloaded
from jem . rupress . org on March
16 , 2015 Investigations of the
anomalous proteins associated with
multiple myeloma and related
diseases ha. 1965;(10).
5. Dijkstra AG.
INMUNOGLOBULINA D.
6. FR B, PW T. The molecular
biology of immunoglobulin D.
Nature. 1984;307:417–22.
7. J L, Ward A, Wild G, Znojil V,
Morgan G. Serum IgD levels in
children under investigation for
and with defined
immunodeficiency. Int Arch
Allergy Immunol. 1997;114:54–8.
8. Moskohidis D, Moskophidis M,
Lohler J. Virus-specific IgD in
acute viral infection of mice.
Immunol Today. 1997;158:1265–
1261.
9. Mandey S, Schneiders M, Koster J,
Walterham H. Mutational spectrum
and genotype-phenotype
correlations in mevalonate kinasa
deficiency. Hum Mutat.
2006;27:792–802.
10. Santos RG, Blanca B. Diarrea
aguda de naturaleza infecciosa.
Unidad Gastroenterol. 2004;593–
606.
11. Flores Robles BJ, Peiró Callizo
ME, Sanabria Sanchinel AA,
Fernández Díaz C. Deficiencia de
mevalonato quinasa (síndrome de
hiper-IgD) y solapamiento con
mutación de fiebre mediterránea
familiar. Reumatol Clin [Internet].
2017;13(1):57. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2
016.03.007
12. De C. Cartas al director.
1996;1996.
13. VanDerMeer J, Vossen J, Radl J,
VanNieuwkoop J, Meyer C,
Lobatto S.
Hyperimmunoglobunaemia D and
periodic fever: A new syndrme.
Lancet. 1984;1087–90.
14. Litwin S, Zehr B. In vitro studies
on human IgD. I Sources and
characteristics of “externalized”
IgD in tonsil lymphocyte cultures.
Eur J Immulonogy. 1987;17:483–
9.
15. Tripathi S V., Leslie KS.
Autoinflammatory Diseases in
Dermatology. Dermatol Clin
[Internet]. 2013;31(3):387–404.
Available from:
http://www.sciencedirect.com/scie
nce/article/pii/S073386351300030
2
16. Garnacho C, Dhami R, Solomon
M, Schuchman EH, Muro S.

7. Enhanced Delivery and Effects of
Acid Sphingomyelinase by ICAM-
1-Targeted Nanocarriers in Type B
Niemann-Pick Disease Mice. Mol
Ther [Internet]. 2017;25(7):1–11.
Available from:
http://linkinghub.elsevier.com/retri
eve/pii/S1525001617302320
17. Naseer M, Taur P, Parmar A,
Kanvinde P, Mudaliar S, Dighe N,
et al. Hyper IGD syndrome: A case
report. Pediatr Hematol Oncol J
[Internet]. 2016;1(2):S17.
Available from:
http://linkinghub.elsevier.com/retri
eve/pii/S2468124516300973