El documento resume la enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA), incluyendo su patogénesis, presentación clínica, diagnóstico y tratamiento. EREA se caracteriza por asma de inicio en adultos, rinosinusitis crónica grave y poliposis nasal que se exacerban por el consumo de AINE. El diagnóstico definitivo requiere una prueba de provocación con aspirina u otros AINE.

1. PROFESOR ASESOR: DRA. BÁRBARA ELIZONDO VILLARREAL
MÉDICO RESIDENTE: DRA. IVETTE ANYLUZ PÉREZ GÓMEZ
Enfermedadrespiratoriaexacerbadapor AINE
(EREA)
14 Noviembre 2018

2. INTRODUCCION
Enfermedad respiratoriaexacerbada por aspirina
(EREA)se caracteriza porel asma de inicio en la
edad adulta yrinosinusitis eosinofílica crónica
grave con poliposis nasal.
Cahill AndBoyce. Aspirin-exacerbatedrespiratorydisease: Mediators andmechanisms of a
clinical disease. J AllergyClinImmunol Volume 139, Number 3,2016,
doi.org/10.1016/j.jaci.2016.09.025
Dra. Pérez
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3. • El acido acetilsalicílico se utiliza para la prevención primaria y secundaria de
enfermedades cardiovasculares.
• Usado de manera frecuente, en casos de dolor y fiebre.
• Se ha convertido en una de las clases de medicamentos más populares en todo el
mundo.
Modena, White. Aspirin and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Hypersensitivity
and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017
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4. Terminología
• Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE
• Término más inclusivo para reemplazar “aspirina” en las descripciones de
este subtipo de hipersensibilidad a fármacos que inhiben la ciclooxigenasa.
Kowalski et al ,Diagnosisandmanagement of NSAID‐Exacerbated
RespiratoryDisease (N‐ERD)—a EAACI position paper Allergy1-12 2018 DOI:
10.1111/all.13599
Enfermedad respiratoria
exacerbadapor aspirina.
Asma inducida
por aspirina
Triadade aspirina
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5. Historia
Definida originalmente en 1922 según
lo discutido por Stevenson y Szczeklik y
Widal et al.
Una década antes, Gilbertobservó por
primera vez una crisis de asma
inducido por aspirina.
EREA no fue ampliamente reconocido
hasta 1968, cuando Samter y Beers
describieron la triada de Samter.
1902, Hirschberg describió RAMa la
aspirina en Alemania, sólo 4 años
después de la introducción de ésta en
el mercado.
Kennedyet al. Aspirin- exacerbatedrespiratorydisease:Prevalence,
diagnosis, treatment, and cpnsiderations for the future. Am J Rhinol
Allergy30, 407-413 2016doi: 10.2500/ajra.2016.30.4370.
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6. Prevalencia
Los pacientes asmáticos con EREA comprenden el 0.6-2.5%.
Representa el 14.9% de todos los pacientes con asma grave y el 8.7% de los pacientes con
rinosinusitis crónica (RSC) con pólipos nasales (PN).
El 7% de los asmáticos son sensibles a la aspirina, esto se duplica en pacientes con asma grave.
Kennedyet al. Aspirin-exacerbatedrespiratorydisease:Prevalence, diagnosis, treatment, and
cpnsiderations forthe future. Am J Rhinol Allergy30, 407–413, 2016; doi:
10.2500/ajra.2016.30.4370.
Adam N. Williams, Diagnostic Evaluationin Aspirin-ExacerbatedRespiratoryDisease Immunol AllergyClin N Am doi.org/10.1016/j.iac.2016.06.003
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7. Prevalencia
Stevenson et al "Clinical Characteristics of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease."
Immunology and Allergy Clinics of North America 36.4 (2016): 643-655
Kennedyet al. Aspirin-exacerbatedrespiratorydisease:Prevalence, diagnosis, treatment, and
cpnsiderations for the future. Am J Rhinol Allergy30, 407–413, 2016; doi:
10.2500/ajra.2016.30.4370.
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8. Métodos: revisión sistemática de las bases de datos para identificar todos los ensayos clínicos publicados el 16 de junio de
2013 o antes, que evaluaron la prevalencia de EREA. Se agruparon en 7, basados ​​en la enfermedad subyacente (asma, PN
o RSC , o ambos), también como en la metodología de determinación de prevalencia.
Resultados:Seidentificaron un total de 1770 artículos, con 27 considerados apropiado parasu inclusión. Las tasas de
prevalencia de EREA variaron desde 5.5% a 12.4% según el tipo de estudio.
Conclusión: EREAes un subtipo distinto e importante de asma y enfermedad del seno polipoide. La prevalencia es de 7%
en pacientes asmáticos adultos y el doble de ese número en pacientes con asma grave.
Rajanet al Prevalence of aspirin-exacerbatedrespiratorydisease among asthmatic patients:A
meta-analysis of the literature J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 135, NUMBER 3 2014
doi.org/10.1016/j.jaci.2014.08.020
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9. • En un gran análisis retrospectivo de una sola población geográfica, parecía haber un mayor
riesgo de EREA (odds ratio, 2.94) en los afroamericanos en comparación con los pacientes
blancos y latinos.
• Se sabe poco sobre la verdadera heredabilidad de EREA. En los 2 grandes estudios de historia
natural con un total combinado de 800 sujetos, la presencia de EREA reportada en un
miembro de la familia fue del 1% y 6%.
Stevenson and White. ClinicalCharacteristics of Aspirin-Exacerbated RespiratoryDisease. Immunol AllergyClinN Am - (2016)
doi.org/10.1016/j.iac.2016.06.002
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10. Población pediátrica
Diagnosticado en hasta el
5% de los niños con asma.
Síntomas respiratorios y
extrapulmonares, como
urticaria/angioedema, o
diarrea y dolor abdominal
después de los AINE.
Desarrolla primero asma y
RSC con/sin PN, luego la
gravedad del asma varía de
leve-moderada- grave y
persistente.
Kowalski et al ,Diagnosisand management of NSAID‐Exacerbated RespiratoryDisease (N‐ERD)—a
EAACI positionpaper Allergy1-12 2018 DOI:10.1111/all.13599
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11. Historia natural
En la mayoría de los estudios, los
síntomas de rinitis generalmente
precedieron asma entre 1 y 5
años, y estos síntomas pueden ser
graves, incluso congestión
crónica, anosmia y PN.
A diferencia del asma alérgica,
esta enfermedad tiende a
desarrollarse en la edad adulta,
ocurre en pacientes sin
antecedentes atópicos.
Kennedyet al. Aspirin-exacerbatedrespiratorydisease:Prevalence, diagnosis, treatment,
and cpnsiderations for the future. Am J Rhinol Allergy30, 407–413, 2016; doi:
10.2500/ajra.2016.30.4370.
Steinke andWilsonAspirin-exacerbatedrespiratorydisease:pathophysiological insights andclinical
advances Journal of Asthma and Allergy2016:9 37–43 .doi.org/10.2147/JAA.S88739
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12. Patogénesis
Kowalski etal,Diagnosis andmanagementofNSAID‐Exacerbated
Respiratory Disease(N‐ERD)—a EAACI positionpaperAllergy 1-122018 DOI: 10.1111/all.13599
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13. Katherine N. Cahill Pathogenesis ofAspirin-InducedReactions inAspirin-Exacerbated RespiratoryDisease Immunol AllergyClinN Am - (2016) doi.org/10.1016/j.iac.2016.06.005
Mecanismos de reacciones inducidas por aspirina
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14. Presentación clínica
Infección viral
Factores ambientales:
exposición humo de cigarro,
especialmente en la infancia.
Congestión nasal progresiva
Anosmia
Pansinusitis + PN
Pólipos nasales
Sinusitis
Asma o
Enfermedad
pulmonar
exacerbada con
AINETAC: pansinusitis,opacificacióncasi completa
de los senos paranasales. Stevenson and White. ClinicalCharacteristics of Aspirin-Exacerbated RespiratoryDisease.
Immunol AllergyClin N Am - (2016) doi.org/10.1016/j.iac.2016.06.002
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15. Inicio de síntomas 30-
120 minutos: rinorrea,
congestión nasal,
prurito ocular,
broncoespasmo.
Pueden presentar rash,
eritema y síntomas
gastrointestinales.
Bucheheit & Laidlaw et al. Update onthe Management ofAspirin-ExacerbatedRespiratoryDisease. AllergyAsthma Immunol Res. 2016 July;8(4):298-304. DOI:
10.4168/aair.2016.8.4.298
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16. Diagnóstico
Reacciones múltiples 1-2
horasposterior a ingesta
de AINE con síntomas
respiratorios
Asma de inicio adulto+
PN recurrentes.
Kowalski et al ,Diagnosisand management of NSAID‐Exacerbated
RespiratoryDisease (N‐ERD)—a EAACI position paper Allergy1-12 2018 DOI:
10.1111/all.13599
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17. •Caída del VEF1 20%
Desafío aspirina oral: Estándar de oro
•Es tan sensiblecomo el oral, pero más seguro y más rápido de realizar.
Desafío de inhalación con lisina-aspirina:
•Menos sensible cuando se compara con reto oral y puede ser una buena alternativa diagnóstica
para pacientes en los que ingerirlo oral o inhalado está contraindicado.
Prueba de aspirina intranasal
Modena et al Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017
Kowalski et al ,Diagnosisand management of NSAID‐Exacerbated RespiratoryDisease (N‐ERD)—a EAACI position paper Allergy1-12 2018 DOI:
10.1111/all.13599
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18. Kowalski etal,Diagnosis andmanagementofNSAID‐Exacerbated
Respiratory Disease(N‐ERD)—a EAACI positionpaperAllergy 1-12
2018 DOI: 10.1111/all.13599
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19. Indicaciones para realizar pruebas de provocación
Confirmación (o exclusión)de hipersensibilidad a los
AINE en pacientes con antecedentes ambiguos
• Verificación de resultados negativos de
inhalacióno pruebas intranasales.
• Evaluación de la dosis de provocación de la
aspirina antes de la desensibilización oral
• Motivo de investigación
Kowalski et al ,Diagnosisand management of NSAID‐Exacerbated RespiratoryDisease
(N‐ERD)—a EAACI position paper Allergy1-12 2018 DOI:10.1111/all.13599
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20. Indicaciones para el desafío de inhalación:
• Diagnóstico de
hipersensibilidad
a los AINE. • Motivo de
investigación.
Kowalski et al ,Diagnosisandmanagement of NSAID‐Exacerbated RespiratoryDisease
(N‐ERD)—a EAACI positionpaper Allergy1-12 2018 DOI: 10.1111/all.13599
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21. Indicaciones para el desafío intranasal aspirina:
Diagnóstico de hipersensibilidad a
los AINE en pacientes con
contraindicaciones para pruebas
orales o de inhalación.
Diagnóstico de EREA en pacientes
con hipersensibilidad a los AINE en
las vías respiratorias superiores.
Motivo de investigación.
Kowalski et al ,Diagnosisand management of NSAID‐Exacerbated RespiratoryDisease
(N‐ERD)—a EAACI position paper Allergy1-12 2018 DOI:10.1111/all.13599
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22. Ventajas y desventajas de utilizar ketorolaco o lisina de aspirina.
Síntomas inducidos por reto bronquialo nasal
tienden a ser menos graves y rápidamente
reversibleen relación con los desafíos orales.
Los desafíos bronquiales / nasales se pueden
realizarsemás rápidamente.
La administración nasales más segura para los
pacientes cuyo FEV1 impide el desafío oral.
El desafío con estos agentes puede
ser menos sensible ya que en
comparación con el desafío oral, lo
que conduce a posibles falsos
negativos
Lisina de aspirina no está
disponible en Estados Unidos.
No puede realizarseinhalación
nasalen pacientes con marcada
obstrucción secundaria a PN.
V
E
N
T
A
J
A
S
D
E
S
V
E
N
T
A
J
A
S
Waldram& SimonPerformingAspirin Desensitization inAspirin-Exacerbated RespiratoryDisease
Immunol AllergyClin N Am doi.org/10.1016/j.iac.2016.06.006
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23. Prueba de provocación con aspirina
Suspender B
bloqueadores o
IECA
El FEV1 se
debe medir
cada hora y
según lo
justifique
FEV1 debe ser
al menos 1.5 L
y >60% del
valor predicho
Waldram & SimonPerforming Aspirin Desensitization in Aspirin-ExacerbatedRespiratory
Disease Immunol AllergyClin N Am doi.org/10.1016/j.iac.2016.06.006
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24. Prueba de provocación con Ketorolaco
Para prepararketorolaco:mezclaketorolaco60
mg/2 ml con 2.75 ml soluciónsalina
Cada sprayactiva 1.26 mg de solución
El paciente debe inclinarlacabezahaciaabajo
mientraspulverizayposterioraestooler
suavemente paraevitartragarla solución
Contraindicaciones:obstrucciónnasal completa
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Disease Immunol AllergyClin N Am doi.org/10.1016/j.iac.2016.06.006
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25. Contraindicaciones
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26. Pruebas in vitro
Ensayo de
liberación de
sulfidoleucotrienos
Ensayo de
generación
(ASPITest)
Prueba de
activación de
basófilos (BAT)
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27. Tratamiento
Pacientes con síntomas no controlados
Requieren múltiples cirugías
Desensibilización a la aspirina seguida de un tratamiento a dosis altas.
Seguida de tratamiento a dosis altas
Asma
RSC Evitación de los inhibidores de COX-1
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28. Inhibidores fuertes de la ciclooxigenasa1
• Aspirina, piroxicam,indometacina,sulindac,tolmetin,naproxen, fenoprofeno,
ibuprofeno , oxazoprina, ácido mefenámico, flurbiprofeno,diflunisal,ketoprofeno,
ketorolaco,diclofenaco,etodolaco,nabumetona.
Kowalski et al ,Diagnosisand management of NSAID‐Exacerbated RespiratoryDisease
(N‐ERD)—a EAACI position paper Allergy1-12 2018 DOI:10.1111/all.13599
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29. Inhibidores parcialmente selectivos de la ciclooxigenasa 2
Meloxicamy Nimesulida son inhibidorespreferenciales de la COX-2 cuando se
ingieren a dosis más bajasy débilesinhibidoresde COX-1 en dosis terapéuticasmás
altas.
Ejemplo:15 mg para el meloxicam,se observaron reaccionesrespiratoriasleves en
una minoría de pacientescon EREA.
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30. Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2
Estos fármacos son demasiado
grandes para encajar en el canal
más pequeño de la COX-1 y, por lo
tanto, no pueden inhibir de forma
competitiva la COX-1. Con las
enzimas COX-1 aún operativas, la
prostaglandina E2 no disminuye y no
pueden ocurrir las reacciones
respiratorias.
Celecoxib, etoricoxib y
parecoxib.
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31. AINES implicados de manera más común como causantes de la
reacción respiratoria :
Acido acetilsalicílico
80%
Ibuprofeno
41%
Naproxeno
4%
Ketorolaco
1%
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32. Anti leucotrienos
• Zafirlukast o montelukast, para mejorar la
función pulmonar, disminuir el uso de
broncodilatadores de rescate, reducir
síntomas, y mejorar la calidad de vida.
• Además, los CysLT son particularmente
importante en la conducción de la
respuesta broncoespástica a la aspirina y
otros inhibidores de la COX, y el uso
concomitante de estos atenúan estas
reacciones.
Kennedy et al.Aspirin-exacerbated respiratory disease:Prevalence,diagnosis,treatment, and cpnsiderations for the
future. Am J Rhinol Allergy 30,407–413, 2016; doi: 10.2500/ajra.2016.30.4370
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33. El cromoglicato y antihistamínicos se deben de suspender una semana previa, ya que
se ha observado que retrasa la aparición de los síntomas y conlleva a una reacción
mas grave.
Corticoides
inhalados
combinados.
Utilizar antes y
después
Esteroides
Waldram& Simon Performing Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory DiseaseImmunol Allergy Clin NAm 2016
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34. Inmunoterapia
• No recomendada
• Las altas tasas de prevalencia de sensibilización a aeroalérgenos
ambientales en la población general son paralelas en AERD, y por lo tanto,
muchos pacientes con EREA tienen RA comórbida.
Bucheheit & Laidlaw et al. Update onthe Management ofAspirin-ExacerbatedRespiratory
Disease. AllergyAsthma Immunol Res. 2016 July;8(4):298-304. DOI:10.4168/aair.2016.8.4.298
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35. • Estudio donde el 45% de los sujetos tenían RA concomitantey estabanrecibiendo
ITSC:
• 62% no lo encontró efectivo.
• Tasa de fracaso del tratamientomucho más alta de lo que comúnmente se espera
en pacientescon RA.
• Dada la intensa inflamación de los senos nasales y la PN en la EREA, el efecto de la
inmunoterapia puedeno ser suficiente para produciruna mejoría en los síntomas
sinunasales.
Ta V et al.Survey-defined patient experiences with aspirin-exacerbated respiratory disease.JACI Pract
2015; 3:711-8.
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36. Omalizumab
Mecanismo no claro.
A pesar de esto, se ha encontrado que muchos pacientes con EREA tienen
niveles de IgEbasales elevados. El uso de omalizumab en EREA requiere
estudios adicionales tanto de mecanismo como de eficacia.
Bucheheit & Laidlaw et al. Update onthe Management ofAspirin-ExacerbatedRespiratory
Disease. AllergyAsthma Immunol Res. 2016 July;8(4):298-304. DOI:10.4168/aair.2016.8.4.298
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37. Omalizumab can inhibit respiratory reaction during aspirin desensitization
• OBJETIVO:
• Administración de omalizumab se asociaría con la atenuación del broncoespasmo provocado
por la aspirina en pacientes con EREA que se someten a una desensibilización.
• METODOS: estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que los sujetos
con EREA que cumplían criterios recibieron omalizumab o placebo durante 16 semanas y
luego se sometieron a desensibilización con aspirina.
• RESULTADOS:
• Once sujetos completaron la desensibilización a la aspirina. De los 7 que fueron asignados al
azar a omalizumab, 5 no tuvieron reacción respiratoria durante la desensibilización a la
aspirina. En comparación con el placebo, omalizumab se asoció con una probabilidad
significativamente mayor de que los sujetos con EREA no tuvieran una reacción respiratoria
durante la desensibilización Lang et al. Omalizumabcaninhibit respiratoryreaction during aspirindesensitization Annals
of Allergy, Asthma &Immunology(2018) doi.org/10.1016/j.anai.2018.05.007
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38. • Mepolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-5 que ha sido aprobado para el asma
eosinofílica grave, ha sido demostrado en dos estudios para disminuir PN.
• Dupilumab, el antagonista de IL ‐ 4Rα que bloquea la señalización de IL ‐ 4 e IL ‐ 13, también
se ha demostrado que disminuye la carga de pólipos nasales.
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39. Consideraciones para iniciar desensibilización
• La selección apropiada depacienteses importante solo debe hacerse para los
pacientesque puedanbeneficiarse de ella.
• Una historiade una reacción grave previaa un AINE no excluye a los pacientesde
la desensibilización.
• La gravedadde lasreacciones históricasno predice la reacción severidad durante
la desensibilización
• El tratamientoóptimode las comorbilidadespertinenteses útil. Las cuales
incluyenrinitis alérgica,reflujo e infecciones sinusales / bronquiales.
• La cirugía de citorreducción sinusal debe realizarse antes de la desensibilización si
es necesario.
Modena et al,Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017
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40. Calidadde vida
Mejora en puntajesde
síntomasnasalesy de
asma.
Disminucióndel índice
de crecimiento de PN.
Disminuciónnecesidad
de corticoides
sistémicos.
Mejora en el sentido del
olfato.
Infecciones sinusales
menos frecuentes/
graves.
Waldram& Simon Performing Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated
Respiratory DiseaseImmunol Allergy Clin NAm 2016
Beneficios de la desensibilización
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41. Recomendación: para garantizar la seguridad y la eficacia de la desensibilización, el panel de
expertos recomienda que se sigan protócolos con un aumento gradual de la dosis con al menos
90-120 minutos entre las dosis.
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42. • Se realizaron 57 desensibilizaciones de aspirina
durante1 hora entre dosis.
• 98% de los pacientes del estudio fueron tratado
con éxito bajo el protocolo por hora.
• Un total de 96% registraron síntomas
bronquiales o nasooculares dentro de 1 hora
de la dosis anterior.
• Del total pacientes en este protocolo, el 40%
pudo completar el procedimiento en un solo
día, y 60% dentro de 2 días.
Chen et al. An HourlyDose-EscalationDesensitizationProtocol
for AspirinExacerbated Respiratory Disease J ALLERGY CLINIMMUNOL PRACT
MONTH 2015 doi.org/10.1016/j.jaip.2015.06.013
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43. Objetivo:evaluarseguridadyeficaciade unprotocoloestándar
rápidoenpacientesconsensibilidadaASA sometidosaangiografía
coronaria.
Material y métodos: estudioprospectivo, multicéntrico,
observacional que incluye 7centrositalianos,incluidos 330
pacientesconantecedentesde sensibilidadaASA que se someten
a una angiografíacoronariacon la intenciónde someterse auna
intervencióncoronariapercutánea.Procedimientode
desensibilizaciónASA (5,5horas).
Conclusiones:Procedimientoexitosoen315 (95.4%). 15
pacientes(4.6%) que norespondieronconéxito,tuvieron
reaccionesadversasmenores yrespondieronal tratamientocon
corticoidesyantihistamínicos.
Rossini et al Aspirin Desensitizationin Patients With CoronaryArteryDisease
Results of the MulticenterADAPTED Registry/Circ Cardiovasc Interv. 2017;10:e004368. DOI:
10.1161/CIRCINTERVENTIONS.116.004368
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44. Consideraciones
• Esta patología debe considerarse en pacientes con asma y RC cuyos síntomas se exacerban
después de ingestión de aspirina y otros inhibidores de la COX-1 .
• Falta de antecedentes de reacciones respiratorias a los AINE en un paciente con asma y RSC
con PN no excluye la presencia de hipersensibilidad.
• Pruebas de desafío (orales, por inhalación o intranasales), que involucran la administración
de dosis crecientes de aspirina en intervalos de tiempo fijos, si se realizan de acuerdo a los
protocolos descritos, estos se consideran confiables, siempre que se realicen de acuerdo a las
indicaciones establecidas.
• El desafío de la aspirina oral se considera el estándar de oro para el diagnóstico.
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