SEMIOLOGIA CARDIOVASCULAR examen fisico y exploracion
Lupus Eritematoso Sistemico y Terapia Biológica
1. LES y Terapia Biológica
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Noviembre 2015
2. Introducción
• LES es causada por autoanticuerpos, complejos
inmunes que se unen a los tejidos que fijan
complemento, activa la respuesta inflamatoria y así
median el daño tisular.
• En los pacientes con LES hay una disregulación
inmunológica con aumento y persistencia de
autoanticuerpos, y tanto la Respuesta inmune innata y
adaptativa permanecen activados.
• Desencadenantes ambientales de esto incluyen
Infección por Virus Epstein-Barr; Exposición LUV,
Medicamentos que contienen estrógenos, Silice (polvo)
y Tabaquismo.
Arbuckle MR et al. N Engl J Med. 2003;349:1526-3
Sestak AL, Ann Rheum Dis 2011;70:Suppl 1:i37-i43.
Hahn BH. The pathogenesis of SLE. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2013:25-34.
4. Belimumab
• Es un anticuerpo monoclonal Humano IgG1-λ que se une a
BLyS soluble e inhibe su unión a los receptores y por lo
tanto su actividad.
• Este bloqueo inhibe la supervivencia de las células B,
incluyendo las células B autorreactivas, y reduce la
diferenciación de células B a células plasmáticas
productoras de inmunoglobulinas.
• Los niveles de BLyS se encuentran elevados en los pacientes
con LES y otras enfermedades autoinmunes, y se han
correlacionado con la actividad lúpica.
• También es una ventaja, porque se mantienen los
anticuerpos protectores contra la influenza, neumococo, y
el tétanos.
Davidson A. Curr Opin Immunol 2010;22: 732-9
Chatham WW. J Rheumatol 2012;39:1632-40
5.
6. Ensayos Clínicos Que han Evaluado Belimumab
Identificador Población aleatorizada N: Duración Tto
1 LBSL01 (NCT00657007) LES con enfermedad estable ≥ 2 meses antes
del Screening
70 21 días (1, 4, 10 o 20 mg/kg;
1 o 2 iv 21 días de separación)
2 LBSL02 (NCT00071487) LES activo (SELENA-SLEDAI ≥ 4) en el momento
del Screening, tratamiento estable del LES,
ANA/DNA + en algún momento
449 76 semanas (1, 4, 10 mg/kg iv; 52
semanas controladas con
placebo, estudio de extensión
de 24 semanas adicionales)
3 BLISS-52 (NCT00424476) LES activo (SELENA-SLEDAI ≥ 6) en el momento
del Screening, tratamiento
estable del LES, ANA/DNA +
865 52 semanas (1 o 10 mg/kg iv,
placebo)
4 BLISS-76 (NCT00410384) LES activo (SELENA-SLEDAI ≥ 6) en el momento
del Screening, tratamiento
estable del LES, ANA/DNA +
en 2 ocasiones independientes
819 76 semanas (1 o 10 mg/kg iv,
placebo); «end point» primario a
las 52 semanas, extensión de 24
semanas
7. Resumen de las indicaciones para el uso de belimumab en los
pacientes con LES en la práctica clínica
Generales:
1. Paciente con LES clínicamente activo y con positividad
mantenida a ANAs, especialmente si además
presenta anticuerpos anti-DNAn positivos
y/o hipocomplementemia
2. Ausencia de respuesta tras al menos 3 meses de
tratamiento que incluya un antipalúdico, prednisona
y al menos un inmunodepresor a dosis adecuada
3. Necesidad de prednisona a dosis de mantenimiento
igual o superior a 7,5 mg/día para mantener la
remisión, a pesar de antipalúdicos y al menos un
inmunodepresor
4. Contraindicación para la utilización de los
inmunodepresores indicados clínicamente por
toxicidad o superación de la dosis acumulada
recomendada
Resumen de las indicaciones para el uso de belimumab en los
pacientes con LES en la práctica clínica
Específicas:
1. Afección mucocutánea refractaria
2. Artritis refractaria
3. Serositis refractaria
4. Trombopenia < 30.000 refractaria o recidivante
5. Vasculitis cutánea refractaria
6. Nefritis clase iii, iv o v no grave con recidiva en fase
de mantenimiento
7. Afección multisistémica refractaria
8. Perfil general del paciente con LES candidato
a tratamiento con belimumab
EDAD:
• > 18 años
PERFIL INMUNOLOGICO:
• ANA ≥ 1:80 y/o anti-DNAn ≥ 30 IU/ml:
1. En 2 ocasiones previas
2. Al menos un marcador positivo
al tratamiento
3. Especialmente si además existe
hipocomplementemia
NIVEL DE ACTIVIDAD:
• Puntuación mínima SELENA-SLEDAI de 6
(especialmente en el subgrupo con puntuación de
al menos 10)
TRATAMIENTO:
a) No respuesta al tratamiento estándar
Necesidad diaria de corticoides ≥ 7,5 (+) Antipalúdico
(+) Inmunodepresor
b) O bien, intolerancia a tratamiento estándar
9. Precauciones:
a) Afección del sistema nervioso central activo
grave,incluyendo convulsiones, accidente
cerebrovascular, psicosis, «cerebritis, síndrome
orgánico cerebral o vasculitis del SNC.
b) Nefritis lúpica activa grave: definida por la
existencia de una proteinuria superior a 6 g/24
h (o equivalente), creatinina superior a 2,5
mg/dl, diálisis actual o en los 90 días previos.
c) Infecciones víricas crónicas (VIH), (VHB),(VHC).
d) Hipogammaglobulinemia (IgG<400mg/dl) o
deficiencia de IgA (IgA < 10 mg/dl).
e) Tratamiento concomitante con otros
tratamientos depletivos de células B (rituximab,
ciclofosfamida).
f) Antecedentes de trasplante de órgano mayor o
trasplante de células madre
hematopoyéticas/médula ósea o trasplante
renal.
g) Vacunación con organismos vivos un mes antes
del inicio del tratamiento.
13. Rituximab
• Es un anticuerpo monoclonal quimérico.
• Compuesto por 2 regiones variables FAV de
origen murino.
• Se unen específicamente al receptor CD20
de los linfocitos B, y una región constante
inmunoglobulina (Ig) G1 de origen humano
que facilita la activación eficaz de los
mecanismos mediados por complemento.
14. • El mecanismo de acción de rituximab no queda
claro. Se ha postulado que puede actuar de 3
formas distintas.
• Una vez unido el anticuerpo al antígeno CD20,
rituximab puede:
– 1. Iniciar la lisis celular mediada por complemento,
– 2. Iniciar la citotoxicidad celular mediada por
macrófagos y linfocitos citoĺíticos.
– 3. Inducir la apoptosis de los linfocitos B.
16. - Objetivos y Métodos:
- Estudio 2011
- Desde el año 2000 se administró Rituximab a 76 pacientes con LES activa refractaria a
la inmunosupresión estándar 24 de estos ya habían recibido ciclos repetidos.
- Los objetivos del estudio fueron: (i) evaluar la eficacia y seguridad de ciclos repetidos
de Rituximab en LES refractario; y (ii) evaluar si el retratamiento produjo una
respuesta clínica sostenida.
- Terapia se administró utilizando Ciclofosfamida 750 mg, metilprednisolona 125 - 250
mg y rituximab 1 g ev en dos ocasiones, 2 semanas de diferencia.
- Los pacientes fueron revisados a intervalos mensuales 1- 2 y la
actividad de la enfermedad evaluó mediante el índice de actividad BILAG y
marcadores serológicos.
- La respuesta clínica fue categorizados como remisión completa o parcial, o ninguna
respuesta, basado en el cambio en las puntuaciones BILAG.
17. - Resultados:
- 18 pacientes tenían datos suficientes para un análisis detallado.
- Todas eran mujeres; media de edad de 29,9 años; duración media de seguimiento
fue 58,7 meses.
- 2 fallecieron durante el seguimiento
- 2 RAM infusión.
- Actividad de la enfermedad se redujo significativamente después de ambos ciclos a
los 6 meses.
- Se logró más remisión de la enfermedad después del segundo ciclo (82% vs 61%
1ºciclo), que se mantuvo en 65% a los 12 meses (frente al 39% 1º ciclo).
- El tiempo de exacerbación de la enfermedad fue significativamente mayor después
del segundo ciclo.
- 33% no han recaido posterior al Retramiento (media seguimiento: 24, 5 m)
- Conclusión:
- Los ciclos repetidos con rituximab son eficaces en el tratamiento de LES refractario
con perfil de seguridad favorable.
- Retratamiento puede producir una respuesta clínica más sostenida.
18. - Metanalisis 2014
- Objetivo: Analizar la eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento de LES sin compromiso
Renal.
- Métodos: Se realizaron búsquedas sistemáticas en MEDLINE, EMBASE y en el Registro Cochrane .
Se incluyo estudios hasta junio de 2013.
- Criterios de selección: (1) Pacientes adultos con LES, (2) Tratamiento con rituximab (3) Con
placebo o comparador activo, (4) Outcomes Medidas en eficacia y / o (5) seguridad.
- Metaanálisis, revisiones sistemáticas de la literatura, ensayos controlados randomizados, ensayos
clínicos abiertos y estudios de cohortes.
- La calidad de cada estudio se clasificó utilizando los Niveles de Evidencia de Oxford y la escala de
Jadad.
- Resultados:
- 26 artículos cumplieron los criterios de inclusión: un ECR y análisis , 2 estudios abiertos y 22
estudios de cohortes, que analizaron 1,231 pacientes
- En general, los pacientes tenían enfermedad resistente esteroides y / o inmunosupresores.
- Evidencia sugiere mejoras en la actividad de la enfermedad, artritis, trombocitopenia,
complemento y anticuerpos, con efecto esteroide ahorrador.
- Evidencia débil en cuanto a respuesta en anemia, síntomas cutáneos y manifestaciones
neuropsiquiátricas.
- La evidencia disponible revela pocos eventos adversos importantes.
- Los estudios tenían calidad metodológica media y, en general, eran aplicables a la práctica actual
19. - Conclusión:
- Rituximab ha demostrado ser seguro y eficaz en el tratamiento del LES sin
compromiso renal, especialmente en términos de actividad de la enfermedad, y los
parámetros inmunológicos y como economizador de esteroides.
- Sin embargo, sólo se puede recomendar para las manifestaciones órgano específico,
tales como la artritis y la trombocitopenia.
- Se necesitan estudios de mejor calidad a fin de considerar los efectos a largo plazo de
la repetición del tratamiento en diferentes manifestaciones órgano específico.
20. LES y Terapia Biológica
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Octubre 2015
Notas del editor
Normal: bajo niveles de Autoanticuerpos
Bajo niveles de complejos inmunes
Niveles de complemento normal