enfoque de la resisetencia a glicopeptidos epidemiologia / genotipos

1. MECANISMOS DE RESISTENCIA
A GLICOPEPTIDOS
DAVID MONTAÑA
MEDICO RESIDENTE MEDICINA DE URGENCIA
PUJ - HUSI

2. Epidemiologia
• 30% de Enterococcus de los Estados Unidos son
resistentes a la vancomicina
• 1,300 muertes cada año
• ERV tasa de mortalidad, 2,5 veces mayor e n Pte con
bacteriemia
• La mayoría de los ERV están asociados con
• E. faecium (77%)
• E. faecalis (9%),
• E. gallinarum E. casseliflavus , E. avium (14% )

3. Epidemiologia
En 2002, el primer caso de S. aureus resistente a la
vancomicina(VRSA) se aisló de un paciente diabético de
40 años sometido a diálisis
Hasta 2017 se han reportado 14 casos de VRSA en
EEUU, 1 de Pakistán, 3 de Irán Y 16 de India
Todas confirmadas por PCR del gen vanA
Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina - Delaware, 2015.Walters MS, Eggers P, Albrecht V, Travis T, Lonsway D,
Hovan G, Taylor D, Rasheed K, Limbago B, Kallen A MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015 25 de septiembre; 64 (37): 1056.

4. Resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus, McGuinness WA 1 , Malachowa N 1 , DeLeo FR 1Yale J Biol Med. 2017 23 de junio; 90 (2): 269-281. eCollection 2017 jun.

5. RESITENCIA A
GLICOPEPTIDOS
ENTEROCOCOS ESTAFILOCOCOS
OTRAS ESPECIES
GRAM
POSITIVAS
Mecanismo de resistencia a glicoeptidos en staphylococcus aureus, castellano G, Perozo M,Kasmera 38 (1):36
-44, 2010

6. ENTEROCOCOS

7. Fenotipos de resistencia a los glucopéptidos

8. Fenotipo Van A
Resistencia inducible de alto nivel a la
vancomicina como y teicoplanina.
Transposón tn1546 (e faecium)
• VanA, vanR, vanS, vanH, vanX, vanY y vanZ.
Siete genes diferentes
Glycopeptide antibiotics: back to the future, Mark S, Karl Hansford, the journal of antibiotics (2014) 67.631-
644

9. VanA: Codifica para una proteína que actúa como d-alanina-d-lactato ligasa.
VanH: Es una deshidrogenasa necesaria para la síntesis del d-lactato
VanX: Es una dipeptidasa que hidroliza el dipéptido d-alanina-d-alanina
VanR: Sistema regulador - regula la expresión de van A, van H, y van X
VanY: Carboxipeptidasa elimina los residuos de d-alanina terminales
vanZ: Incrementa ligeramente las MICs de teicoplanina
Fenotipo Van A

11. Fenotipo VanB
• Transposones Tn1547 y el Tn5382
• VanB, VanHB, y VanXB ( 70% homología
Van A)
• VanR y VanS (25-30% de homología)
• Insensible a teicoplamina
Resistencia inducible de
moderado ó alto nivel
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12. Fenotipo VanC
Resistencia de bajo nivel a la vancomicina
pero no a la teicoplanina
• Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavus, y
Enterococcus flavescens
Localización siempre cromosómica
Proteína principal para la resistencia (VanC)
sintetiza el dipéptido D-alanina-D-serina
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13. Fenotipos VanD, VanE y VanG
Localizados en el cromosoma/de
naturaleza no transferible
VanD resistencia moderada a la
vancomicina y baja a la teicoplanina
VanE y VanG resistencia de bajo nivel a
vancomicina y sensibilidad a
teicoplanina
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14. Enterococo dependiente de vancomicina
Cepas de enterococo con fenotipos VanA o VanB
No sólo son resistentes a la vancomicina sino que, además,
requieren de su presencia para crecer
Esta dependencia se debe a mutaciones que inactivan la síntesis del
dipéptido D-alanina-D-alanina en cepas con fenotipo VanA o VanB
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15. Estafilococos

16. Staphylococcus aureus
Patrones de
resistencia
VSSA MIC - 2 μg / mL
VISA MIC = 4-8 μg / mL
VRSA MIC ≥ 16 μg / mL

17. Mecanismo VISA

18. Mecanismo VISA
Resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus, McGuinness WA 1 , Malachowa N 1 , DeLeo FR 1Yale J Biol
Med. 2017 23 de junio; 90 (2): 269-281. eCollection 2017 jun.

19. hVISA VISA
2. La exposición de Staphylococcus aureus a concentraciones subinhibitorias de antibióticos β-lactámicos induce Staphylococcus
aureus intermediario de vancomicina heterogéneo.Roch M, Clair P, Renzoni A Antimicrob Agents Chemother. 2014 Sep; 58 (9): 5306-
14.
1- Tolerancia reversible a los antibióticos inducida en Staphylococcus aureus por la exposición simultánea al fármaco.Haaber J,
Friberg C, McCreary M, Lin R, Cohen SN, Ingmer H MBio. 2015 13 de enero; 6 (1) :
FENOTIPO VISA

20. • Aumento del grosor de la pared celular
• Reducción de la reticulación de
peptidoglucano
• Disminución de la actividad autolítica de
las enzimas responsables del recambio
celular
Características del fenotipo VISA
FENOTIPO VISA
Resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus, McGuinness WA 1 , Malachowa N 1 , DeLeo FR 1Yale J Biol
Med. 2017 23 de junio; 90 (2): 269-281. eCollection 2017 jun.

21. Genes asociados con el fenotipo VISA.
Espesamiento de la
pared celular y
actividad autolítica
reducida
graSR Up-regula vraSR , dlt operón , cápsula operón, mprF /fmtC , mgrA y rot . Regula a
la baja walKR y agr .Asociado con el metabolismo de nucleótidos.
walkKR
(yycFG)
La actividad limitada de walKR reduce las tasas de autolisis y aumenta el grosor
de la pared celular.
yycH Disminución de la expresión de los genes asociados con la autólisis.
pbp4 Reducción de las tasas de reticulación y transpeptidación de peptidoglucano.
SarA Reducción de la producción de autolisinas responsables del reciclaje de la pared
celular.
mgrA Reducción de la producción de autolisinas responsables del reciclaje de la pared
celular.
clpP Engrosamiento de la pared celular, crecimiento lento y autolisis reducida.
stp1 Engrosamiento de la pared celular, crecimiento lento y autolisis reducida.
Resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus, McGuinness WA 1 , Malachowa N 1 , DeLeo FR 1Yale J Biol
Med. 2017 23 de junio; 90 (2): 269-281. eCollection 2017 jun.

22. Regulan en alta
Estimulación de la
pared celular
vraSR Regulación positiva de VraSR, susceptibilidad
reducida a vancomicina.
vraFG Asociado a una susceptibilidad reducida a la
vancomicina.
mprF / fmtC Aumento de la carga neta negativa de la
pared celular y reducción de la reticulación
de peptidoglucanos.
spoVG Aumento de la producción de cápsulas.
capA-capP Aumento de la producción de cápsulas.
es Asociado a una susceptibilidad reducida a la
vancomicina.
prsA Asociado a una susceptibilidad reducida a la
vancomicina.
Resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus, McGuinness WA 1 , Malachowa N 1 , DeLeo FR 1Yale J Biol
Med. 2017 23 de junio; 90 (2): 269-281. eCollection 2017 jun.

23. Reguladores
globales
regulados a la
baja
Agr Atenuación de la virulencia y susceptibilidad
reducida a la vancomicina.
rot
Atenuación de la virulencia y susceptibilidad
reducida a la vancomicina.
rpoB Asociado a una susceptibilidad reducida a la
vancomicina.
rsbU Asociado a una susceptibilidad reducida a la
vancomicina.
yjbH Asociado a una susceptibilidad reducida a la
vancomicina.
yvqF Regulación al alza de vraSR , susceptibilidad
reducida a la vancomicina.
Resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus, McGuinness WA 1 , Malachowa N 1 , DeLeo FR 1Yale J Biol
Med. 2017 23 de junio; 90 (2): 269-281. eCollection 2017 jun.

24. Disminución de
la producción
de factores de
virulencia
spa
Disminución de la producción de Spa,
alteraciones observadas en opsonización y
fagocitosis.
sbi Disminución de la transcripción de sbi y
alteración de la unión a IgM.
Resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus, McGuinness WA 1 , Malachowa N 1 , DeLeo FR 1Yale J Biol
Med. 2017 23 de junio; 90 (2): 269-281. eCollection 2017 jun.

25. Mecanismo de resistencia a vancomicina en cepas VISA
Mecanismo de resistencia a glicoeptidos en staphylococcus aureus, castellano G, Perozo M,Kasmera 38 (1):36 -44, 2010

26. Mecanismo VRSA

27. Mecanismo de resistencia a glicoeptidos en staphylococcus aureus, castellano G, Perozo M,Kasmera 38 (1):36 -44, 2010

28. Implicaciones clinicas
• Infección S. aureus con susceptibilidad reducida
a vancomicina
• Aislamiento repetido de S. aureus de sitios normalmente
estériles a pesar de la terapia e apropiada por más de
cuatro días
• Bacteriemia persistente
• Resultado positivo de hemocultivo> 7 días después del
inicio de la terapia con vancomicina
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29. 47 aislamientos clínicos almacenados de hVISA / VISA recolectados antes de
noviembre de 2008
El porcentaje de daptomicina no susceptibles aislados fue
0% para (VSSA)
26% para hVISA
62% para VISA
Precaución cuando usan daptomicina en situaciones en las que es posible la infección seria
por hVISA o VISA.

30. 26 casos de bacteriemia estafilocócica
• 20 MRSA
• 2 vancomicina S aureus intermedio,
• 2 S aureus sensible a la meticilina [MSSA]
• 2 epidermidis S resistente a la meticilina
• La bacteriemia persistió durante una mediana de 10 días
• la mediana del tiempo hasta el aclaramiento de la bacteriemia fue de 2 días

31. 31% tuvieron éxito en el tratamiento con una mediana de seguimiento
de 6 meses.
Se demostró la erradicación microbiológica en 24 de 28 pacientes
la mediana del tiempo hasta la eliminación de la bacteriemia fue de 2,5 días