Caso clínico Dengue grave
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- 1. A propósito de un caso…. María Cristina Taboada Ruiz R3 MICROBIOLOGÍA
- 6. EVOLUCIÓN
- 8. DENGUE J Gen Virol. 2001 Aug;82(Pt 8):1867-76.
- 9. HISTORIA
- 10. HISTORIA
- 12. CICLO VIRAL
- 13. TRANSMISIÓN
- 14. EPIDEMIOLOGÍA Guzman MG, Harris E. Dengue. Lancet 2014. • Los estados miembros de la OMS declararon en 2010 2.4 millones de casos de dengue • Estudios estiman una frecuencia de casos de 390 millones de infecciones anuales, 96 millones con manifestaciones clínicas
- 15. CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES CLÍNICOS
- 16. PATOGENIA
- 17. PATOGENIA
- 22. FACTORES DE RIESGO PARA SUFRIR INFECCIÓN SEVERA
- 23. PATOFISIOLOGÍA
- 24. PATOFISIOLOGÍA
- 25. DIAGNÓSTICO
- 26. DIAGNÓSTICO
- 28. RT-PCR y real time RT-PCR Límite de detección: 103 pfu/mL Valor predictivo positivo: 98,04% Valor predictivo negativo: 98,51%
- 29. DETECCIÓN DE ANTICUERPOS MEDIANTE ELISA
- 30. EL RDT tuvo una sensibilidad del 92.9% mayor que la del test comercial SD BioLine Dengue NS1 Ag kit (83.3%) y una especificidad del 100%
- 31. • Evaluan 4 test comerciales para el diagnóstico de dengue en un estudo prospectivo, multicéntrico en Peru, Venezuela, Camboya y Estados Unidos usando 1021 muestras de individuos con fiebre y 123 de individuos con fiebre de Tailanda • Como método de referencia para establecer el diagnóstico se usa un algoritmo que incluye el aislamiento del virus, ELISAs de captura de IgG e IgM manuales y PRNT • Determinan la sensibilidad y especificidad: • SD Bioline Dengue duo (detección de Ag de la proteía NS1 e IgG/IgM: 87.3% y 86.8%, respectivamente durante los primeros 14 días despues del inicio de los síntomas (p.s.o) • Panbio Dengue Duo Cassette (IgM/IgG) rapid diagnostic tests: 92.1% y 62.2% del día 4 al 14 p.s.o • Panbio dengue ELiSA de captura de IgM: 87.6% y 88.1% del día 4 al 14 p.s.o • Panbio dengue ELISA de captura de IgG: 69.6/ y 88.4% del día 4 al 14 p.s.o para identificación de infecciones secundarias. DETECCIÓN DE ANTICUERPOS MEDIANTE ELISA
- 35. • CYD-TDV: vacuna recombinante de virus atenuados compuesta por 4 flavivirus quiméricos con genes de prM y E de los 4 serotipos de dengue. • Se administró la vacuna CYD-TDV (n= 6851) o placebo (n=3224) a niños de entre 2 y 14 años en tres dosis, en el mes 0, 6 y 12 • 250 casos de infección por dengue entre 28 días y 13 meses de la última dosis. • Eficacia vacunal 56.5%. Eficacia vacunal contra dengue hemorrágico: 89% • Los casos de dengue fueron mas leves en el grupo vacunado • Fue más eficaz en los niños de más edad. • 1983 presentaban anticuerpos virus-específicos frente al dengue previos a la vacunación. Eficacia vacunal del 74% en los que presentaban anticuerpos neutralizantes y del 36% en los seronegativos • Eficacia vacunal varia según el serotipo: DENV1 50%, DENV2 35%, DENV3 78% Y DENV4 75% • Los resultados de seguridad vacunal fueron buenos, pero un niño desarrollo encefalomielitis diseminada en el día 7 tras la vacunación
- 36. • 13920 niños recibieron vacuna, y 6949 placebo • Eficacia vacunal: 61%, eficacia vacunal frente a dengue hemorrágico 90% • Eficacia vacunal varía según el serotipo: DENV-1 50%, DENV-2 42%, DENV-3 74% y DENV-4 78% • Eficacia 84% en pacientes con anticuerpos neutralizantes frente a dengue preexistentes y 435 en los seronegativos
- 37. TRATAMIENTO
- 38. TRATAMIENTO • Solución salina normal o lactato de Ringer para la resucitación inicial (10mL/kg en niños o 500mL en adultos) con 5% de dextrosa • Soluciones coloidales en situaciones de shock grave: dextranos y almidones
- 39. ANTIVIRALES Tres ensayos clínicos randomizados en marcha •Cloroquina: • Efectos inhibitorios de la replicación viral in vitro • No disminución de la duración de la infección viral, viremia o antigenemia de NS1 en un ensayo • Efectos secundarios graves •Balapiravir • Análogo de nucleósidos e inhibidor de la polimerasa del virus de la hepatitis C in vivo • Bien tolerado en un ensayo pero no hubo cambios en la cinética de la infección viral por dengue •Prednisolona • Bien tolerada pero ninguna modificación en la dinámica de la infección
- 40. GRACIAS
Notas del editor
- Entrada, fusión y denudación de la partícula La proteína E interactúa con proteínas o proteoglucanos de la membrana celular que median la unión y posterior endocitosis del virus. Experimentalmente se ha visto que el dominio III de la proteína E interactúa con el recector para laminina LAMR1, la proteína de adhesión celular ICAM-3 y con proteoglucanos como el heparán sulfato que, por su alta carga negativa, pueden actuar como un receptor primario para favorecer el acercamiento de las partículas virales a la superficie celular, y una vez establecido este acercamiento, facilitarían la interacción de la protína E con protínas de la superficie para favorecer la endocitosis del virus. Posteriormente se produce la endocitosis del virus que depende de las clatrinas-→endosoma temprano-→endosoma tardío-→fusión con lisosoma que acidifica el pH de la vesícula lo cual produce cambios conformacionales en el dominio II dela proteína E, que favorecen la exposición y en anclaje inmediato del péptido de fusión a la membrana de la vesícula, lo que conlleva finalmente la liberación de la nucleocápsidel al citoplasma Replicación del ARN viral El ARN genómico viral es monocatenario de sentido positivo, con un único marco de lectura que traduce un polipéptido completo, el cual es procesado en el RE por proteasas celulares y la actividad NS3pro, que libera de forma ordenada a las tres proteínas estructurasels y las 7 no estructurales. El ARN puede ser utilizado para la traducción proteica o para conformar, junto con la proteína C, la ribonucleoproteína, los nuevos viriones. Durante la traducción, el polipéptido recién sintetizado es acompañado por las proteínas chareonas BiP, calnexina y careticulina, luego, cada una de las proteínas virales se organiza en la membrana del RE y es procesado por proteasas como la furina, la signalasa o la NS3Pro, para finalmente ser modificadas despueés de la transducción(plegamiento y glucosilación) Ensamblaje, maduración y liberación del DENV El proceso de ensamblaje comienza con la formación de la nucleocápside gracias a la interacción del ARN genómico y la proteína C en presencia de pequeñas gotas de lípidos, sobre esta primera estructura luego se asocian las proteínas prM/M y E, que deben estar inmersas en la membrana del RE. Posteriormente suceden dos etapas de maduración de la partícula viral, con modificaciones estructurales de los homotrímeros de proteína E y proteólisis de la proteína prM. Finalmente, cuando el virus es liberado, el pH neutro del espacio extracitoplasmico induce el desprendimiento del péptido pr y la proteína E adquiere la conformación final que puede ser reconocida por las moléculas receptoras de la célula sensible e iniciar un nuevo cico de infección en otra célula.
- Despues de un periodo de incubación de 4 a 8 días, las infecciones por dengue pueden producir un amplio abanico de síntomas, siendo la mayoría asintomáticas o subclínicas. Muchos pacientes se recuperan despues de una enfermedad autolimitada debilitante, con una pequeña proporción que progresa hacia enfermedad severa, caracterizada por la pérdida de plasma con o sin sangrado. La enfermedad comienza abruptamente, y tiene tres fases: la fase febril, crítica y recuperación. En la fase crítica se produce la extravasación de plasma sanguíneo y el incremento del hematocrito, llevando a shock hipovolémico que puede llevar a fallo multiorgánico, acidosis metabólica, coagulación intravascular diseminada y hemorragia severa. La mortalidad del dengue severo sin tratamiento adecuado está en torno al 20 %, disminuyendo a un 1% con el tratamiento adecuado y rehidratación intravenosa. En un 57% aparecen síntomas persistentes hasta dos años despues de la infección como artralgia y fatiga.
- Final: como por ejemplo la producción de TNF alfa en resupesta a antígenos virales, mientras que grandes cantidades de linfocitos CD4+ produciendo IFN-gamma o IL-2 en respuesta a antigenos virales se asocia con infección subclinica
- Proposed model by which dengue virus (DV) produces a capillary leak syndrome. Monocytes (Mo) are thought to be the primary cellular target for DV. Serotype crossreactive antibodies (Ab), present at the time of second DV infection, bind to virions without neutralization and then enhance the entry of virus into monocytic cells expressing immunoglobulin receptors (FcγR), as show in the left side of the picture. Serotype crossreactive memory T cells, also present at the time of secondary DV infection, recognize viral antigens in the context of class I and II major histocompatibility complex (MHC) molecules. These T cells produce cytokines, such as interferon-gamma (IFNγ) and tumor necrosis factors (TNF) alpha and beta, and lyse DV-infected monocytes. TNF-alpha is also produced in monocytes in response to DV infection and/or interactions with T cells. These cytokines have direct effects on endothelial cells (EC) to induce plasma leakage. Interferon-gamma activates monocytes to increase the expression of MHC molecules and immunoglobulin receptors and the production of TNF-alpha. The complement cascade, activated by virus-antibody complexes and by several cytokines, releases the complement anaphylatoxins C3a and C5a which further increase capillary permeability. Interleukin-2 may contribute by facilitating T cell proliferation
- Son frecuentes ligeras elevación de las aminotransferasas en suero. El daño hepático puede ser causado por la infección por el virus del dengue de los hepatocitos y las células de kupffer, aunque no se puede descartar el daño mediado por la respuesta inmune Casos de encefalitis son raros
- The diagnostic performance was evaluated with NS1-positive clinical samples collected from various dengue endemic countries and compared to SD BioLine Dengue NS1 Ag kit. The constructed RDT exhibited higher sensitivity (92.9%) with more obvious diagnostic performance than the commercial kit (83.3%). The specificity of constructed RDT was 100%.
- We evaluated four dengue diagnostic devices from Alere, including the SD Bioline Dengue Duo (nonstructural [NS] 1 Ag and IgG/IgM), the Panbio Dengue Duo Cassette (IgM/IgG) rapid diagnostic tests (RDTs), and the Panbio dengue IgM and IgG capture enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs) in a prospective, controlled, multicenter study in Peru, Venezuela, Cambodia, and the United States, using samples from 1,021 febrile individuals. Archived, well-characterized samples from an additional 135 febrile individuals from Thailand were also used. Reference testing was performed on all samples using an algorithm involving virus isolation, in-house IgM and IgG capture ELISAs, and plaque reduction neutralization tests (PRNT) to determine the infection status of the individual. The primary endpoints were the clinical sensitivities and specificities of these devices. The SD Bioline Dengue Duo had an overall sensitivity of 87.3% (95% confidence interval [CI], 84.1 to 90.2%) and specificity of 86.8% (95% CI, 83.9 to 89.3%) during the first 14 days post-symptom onset (p.s.o.). The Panbio Dengue Duo Cassette demonstrated a sensitivity of 92.1% (87.8 to 95.2%) and specificity of 62.2% (54.5 to 69.5%) during days 4 to 14 p.s.o. The Panbio IgM capture ELISA had a sensitivity of 87.6% (82.7 to 91.4%) and specificity of 88.1% (82.2 to 92.6%) during days 4 to 14 p.s.o. Finally, the Panbio IgG capture ELISA had a sensitivity of 69.6% (62.1 to 76.4%) and a specificity of 88.4% (82.6 to 92.8%) during days 4 to 14 p.s.o. for identification of secondary dengue infections. This multicountry prospective study resulted in reliable real-world performance data that will facilitate data-driven laboratory test choices for managing patient care during dengue outbreaks
- FINDINGS: We randomly assigned 10,275 children to receive either vaccine (n=6851) or placebo (n=3424), of whom 6710 (98%) and 3350 (98%), respectively, were included in the primary analysis. 250 cases of virologically confirmed dengue took place more than 28 days after the third injection (117 [47%] in the vaccine group and 133 [53%] in the control group). The primary endpoint was achieved with 56·5% (95% CI 43·8-66·4) efficacy. We recorded 647 serious adverse events (402 [62%] in the vaccine group and 245 [38%] in the control group). 54 (1%) children in the vaccine group and 33 (1%) of those in the control group had serious adverse events that happened within 28 days of vaccination. Serious adverse events were consistent with medical disorders in this age group and were mainly infections and injuries