Este documento presenta un resumen de los enfoques diagnósticos para el síndrome de Cushing. Describe las pruebas clínicas, funcionales y de imagen para distinguir entre las formas dependientes e independientes de ACTH de la enfermedad de Cushing. Explica las pruebas de supresión con dexametasona y estimulación con CRH para diferenciar entre la enfermedad de Cushing pituitaria y las secreciones ectópicas de ACTH.
Histologia del sistema respiratorio y sus funciones
ENFOQUE DIAGNóSTICO DEL SíNDROME DE CUSHING: ESTADO DEL ARTE
1. José Luis Paz Ibarra
Profesor Auxiliar – Facultad de Medicina “San Fernando” – UNMSM
Servicio de Endocrinología – Dpto. de Especialidades Médicas – HNERM
Miembro Titular – Sociedad Peruana de Endocrinología
ENFOQUE DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE CUSHING
ESTADO DEL ARTE
CURSO DE POSGRADO - UNMSM
AVANCES EN ENDOCRINOLOGIA
19 DE AGOSTO 2015
6. SOSPECHA CLÍNICA
• Pacientes con los signos mas sugestivos de hipercortisolismo:
• Distribución anormal de grasa, particularmente en la fosa
supraclavicular y temporal.
• Obesidad troncal con plétora desarrollada recientemente.
• Síndrome metabólico.
• Debilidad muscular proximal.
• Magulladuras y equimosis excesivas en el contexto de otros signos de
hipercortisolismo.
• Estrías amplias (>1cm) y púrpuras (rojo vinosas).
• En niños: Falla de crecimiento lineal con continua ganancia ponderal.
• Cambios neuro-psiquiátricos recientes.
• Incidentaloma adrenal.
7. SOSPECHA CLÍNICA…
• En pacientes con manifestaciones inexplicadas o inusuales
para su grupo etario, tales como:
• Fractura no traumática en individuos jóvenes sin riesgo para
osteopenia.
• HTA en individuos jóvenes.
• Atrofia cutánea en individuos jóvenes.
• Considerar, también, en cualquier paciente con múltiples
manifestaciones clínicas, particularmente si hay progresión en el
tiempo (antiguas fotografías son útiles).
11. CORTISOL LIBRE URINARIO (CLU)
• Cómo:
• Recolectar toda la orina por 24 horas. (Descartar la primera orina de la mañana del
primer día, e incluir la del segundo día).
• Recolectar 2 muestras como mínimo.
• Medir CLU (también creatinina para evaluar la colección completa).
• Interpretación:
• Notar que el rango normal con la cromatografía liquida de alta presión (HPLC) es
casi la mitad que con RIA.
• 4 veces el limite superior normal = SC (raro resistencia a GC).
• 1–4 veces el limite superior normal = SC o Seudo-Cushing.
• Dentro del rango normal = no SC, aunque se ha descrito de 8-15% de falsos (-).
• Consideraciones:
• CLU no es confiable cuando la depuración de creatinina es <20 ml/min.
12. CORTISOL PLASMÁTICO EN LA MEDIANOCHE
• Cómo:
• Insertar una vía periférica a las 11pm.
• Asegurar que el paciente este en reposo y en ayunas.
• Medir Cortisol plasmático en la medianoche.
• Interpretación:
• Cortisol < 7.5 μg/dL = no SC.
• Valores mayores = SC.
• Consideraciones:
• Pacientes quienes no duermen normalmente en las noches por motivos
laborales generalmente, o aquellos que han viajado desde otras zonas horarias
pueden tener resultados falsos positivos.
• 5% tasa de falsos (-) (usualmente en SC leve o intermitente).
13. PRUEBA DE DEXAMETASONA 1MG OVERNIGHT
• Cómo:
• Dar 1 mg de Dexametasona VO entre 11pm y medianoche.
• Medir Cortisol plasmático entre 8 y 9 am de la mañana siguiente.
• Interpretación:
• Cortisol < 2 μg/dL (< 50 nmol/L) = no SC alta sensibilidad (95%).
• Valores mayores = SC o Seudo-Cushing o normal.
• Consideraciones:
• 2% tasa de falsos negativos.
• >30% tasa de falsos (+) en enfermedades crónicas, obesidad, desordenes
psiquiátricos y aun individuos normales.
• El metabolismo de Dexametasona puede estar aumentado o disminuido por
medicaciones, dando resultados erróneos.
14. PRUEBA DE 2 DÍAS CON 2MG DE DEXAMETASONA
• Cómo:
• Días 0 y 1: Recolectar dos muestras de Orina de 24 horas para medir CLU.
• Día 2: Tomar cortisol sérico basal entre las 8 y 9 am.
• Días 2 y 3: Dar Dexametasona 0.5mg VO c/6 hs por 8 dosis, comenzar a las 9 am.
• Día 3: Comenzar a recolectar orina por 24 horas para medir CLU.
• Día 4: Exactamente 6 h después de la ultima dosis de Dexametasona, Tomar muestra
para cortisol sérico.
• Interpretación:
• Cortisol < 2 μg/dL (< 50 nmol/L) = excluye SC con S y E cercanas al 100%.
• CLU < 10 ug/dia o Supresion > 50% del basal = Seudo-Cushing o normal,
• Valores mayores de Cortisol o CLU = SC.
• Consideraciones:
• El metabolismo de Dexametasona puede estar aumentado o disminuido por
medicaciones, dando falsos resultados.
15. PRUEBA DE SUPRESIÓN CON DEXAMETASONA Y
DE ESTIMULO CON CRH
• Cómo:
• Día 1 y 2: Dar Dexametasona 0.5 mg VO c/6 hs por 8 dosis comenzando al
mediodía.
• Día 3: Aplicar CRH, 1 μg/Kg de peso corporal, EV; 2 hs después de la ultima dosis
de Dexametasona; medir Cortisol 15 minutos después.
• Si es posible: Medir Dexametasona justo antes de administrar CRH para verificar su
metabolismo normal
• Interpretación:
• Cortisol < 1.4 μg/dL = Seudo-Cushing o normal (2% de falsos negativos).
• Valores mayores = SC (2% tasa de falsos positivos).
• Consideraciones:
• El metabolismo de Dexametasona puede estar aumentado o disminuido por
medicaciones, dando falsos resultados.
16. CORTISOL EN SALIVA
• Antes de recolectar la saliva:
• Enjuagar su boca con agua fría, sin cepillarse los dientes.
• No deben comer o beber en la hora previa a la toma de muestra.
• Se obtiene aproximadamente 1 ml de saliva, recolectado por expectoración directa dentro de un
tubo de vidrio estéril sin aditivos (vacutainer).
• Se les indicó almacenarlas a 4 °C hasta ser entregadas en el laboratorio.
• Las muestras se centrifugaron a 2.500 rpm/10 min y se almacenó el sobrenadante a -20 °C
hasta su procesamiento.
20. ENFERMEDAD DE CUSHING
• Tumor productor de ACTH:
• 90 % microadenomas: de estos 50 % < 5 mm, hay descritos
de < 1 mm.
• 10 % macroadenomas.
• Hipersecreción de ACTH con Hiperplasia suprarrenal bilateral
e hipercortisolismo:
• Pérdida de ritmo circadiano de ACTH – cortisol
• Pérdida de la respuesta de ACTH-cortisol al stress
(hipoglicemia, cirugía)
• Alteración del feed-back (-) de GC sobre ACTH
21. NIVELES DE ACTH EN SÍNDROME DE CUSHING
LOS PROTOCOLOS RECOMIENDAN EL USO DE
ACTH EN EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEL
Sd. DE CUSHING, DEBEMOS RECORDAR QUE
SU PROCESAMIENTO ES COMPLEJO
22. ACTH PLASMÁTICO
• Cómo:
• Usar un ensayo con un limite de detección de 6 pg/ml.
• En teoría entre las 11 p.m. y la medianoche, pero en la practica al perderse el ritmo circadiano
puede tomarse en cualquier momento.
• Interpretación:
• ACTH indetectable [< 5 pg/mL (1.1 pmol/L)] = SC ACTH-independiente (si es hipercortisolémico).
• ACTH medible pero <10 pg/mL = probablemente SC ACTH-independiente; hay casos ocasionales
de SC ACTH-dependiente con valores de 5–10 pg/mL.
• ACTH 10 – 20 pg/mL = probablemente SC ACTH-dependiente; ocasionalmente ACTH-
independiente.
• ACTH > 20 pg/mL = casi siempre SC ACTH-dependiente (a menos que sea intermitente).
• Consideraciones:
• Muestra debe ser tomada en tubos pre-refrigerados, puesta en hielo, y procesada rápidamente,
debido a que las proteasas plasmáticas degradan ACTH, dando un valor espuriamente bajo.
• Hay una correlación positiva entre los valores basales de ACTH y el tamaño del adenoma
pituitario en los pacientes con enfermedad de Cushing (EC).
24. PRUEBA DE DEXAMETASONA A ALTAS DOSIS (8-MG) OVERNIGHT
• Cómo:
• Dia 1: Medir cortisol entre 8 – 9 am.
• Día 1: Dar 8 mg de Dexametasona entre las 11 pm y la medianoche
• Día 2: Medir Cortisol a las 9 am (mañana siguiente).
• Interpretación (asumiendo que las formas ACTH-independientes y Sd. no Cushing han sido
excluidos):
• Calcular el porcentaje de supresión de Cortisol el día siguiente comparado al dia antes de
la Dexametasona.
• Supresión de Cortisol > 68% = EC.
• Menor supresión = Secreción ectópica de ACTH o EC.
• Consideraciones:
• El metabolismo de Dexametasona puede estar alterado por medicaciones; por tanto
puede necesitarse medir Dexametasona.
25. PRUEBA DE 2 DÍAS CON 8 MG DE DEXAMETASONA
• Cómo:
• Dia 1 y 2: Recolectar dos muestras de orina de 24 horas para medir CLU basales.
• Dia 3: Medir cortisol a las 8 am.
• Dia 3 y 4: Dar 2 mg de Dexametasona VO c/6 hs por 8 dosis comenzando a la 6 am.
• Dia 4: Iniciar la recoleccion de orina a las seis de la manana para medir CLU.
• Dia 5: Tomar muestra de sangre para cortisol 8 am
• Interpretación (asumiendo que las formas ACTH-independientes y Sd. No Cushing han sido excluidos):
• Calcular el % de supresion de cortisol del dia 5 comparado al dia 3.
• Disminucion del cortisol > 68% o < 5 ug/dL = EC.
• Disminucion del CLU >90% = EC.
• Si no hay supresion, indica una patologia adrenal o produccion ectopica de ACTH, porque los tumores
ectopicos secretores de ACTH generalmente son resistentes a la regulacion con Dexametasona;
aunque algunos tumores productores de ACTH como el carcinoide presentan supresion tras
Dexametasona.
• Consideraciones:
• El metabolismo de Dexametasona puede estar alterado por medicaciones; por tanto puede
necesitarse medir Dexametasona.
26. PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON CRH
• Cómo:
• Insertar una vía periférica al menos 60 min antes de la primera muestra de sangre.
• Administrar CRH, 1 μg/Kg. peso corporal, EV entre las 8 y 9 am.
• Medir Cortisol y/o ACTH plasmáticos: 5 y 1 min antes; 15 minutos (ACTH), 30
minutos (ACTH y Cortisol), y 45 minutos (Cortisol) después de CRH.
• Interpretación (asumiendo que las formas ACTH-independientes y Sd. no Cushing han
sido excluidos):
• Calcular el % de incremento de Cortisol usando la media de los valores de 30 y 45
min comparados al promedio de los valores basales (-5, -1 min); calcular el % de
incremento de ACTH usando la media de los valores de 15 y 30 min comparados a
la media de los basales:
• Incremento de ACTH >34% o Incremento de Cortisol >20% = EC.
• Incrementos menores tanto de ACTH y Cortisol = EC o secreción ectópica de ACTH.
27. PRUEBA DE SUPRESIÓN CON DEXAMETASONA Y
ESTIMULACIÓN CON CRH
• Cómo:
• Dia 1 y 2: Se administra 0,5mg de Dexametasona cada 6 horas por 48 horas,
comenzando la primera dosis al mediodía y la ultima a las 6:00 a.m.
• Dia 3: Luego se administra CRH (1 ug/Kg de peso) EV a las 8 a.m.
• Dia 3: Tomar muestras para ACTH y Cortisol cada 15 minutos durante una hora.
• Interpretación (asumiendo que las formas ACTH-independientes y Sd. no Cushing han sido
excluidos):
• Un Cortisol > 1,4 ug/dl medido 15 minutos tras la administración de CRH es diagnostico
de Síndrome de Cushing, estos pacientes presentan un pico de ACTH elevado > 15 pg/ml
durante la prueba = Enfermedad de Cushing.
• Consideraciones:
• El metabolismo de Dexametasona puede estar alterado por medicaciones; por tanto
puede necesitarse medir Dexametasona.
• Es una prueba complicada de realizar por lo que se reserva para los casos en los que
otras pruebas aparezcan previamente equivocas.
28. PRUEBA LARGA DE SUPRESIÓN CON DEXAMETASONA POR 6 DÍAS
(COMBINACIÓN DE LAS PRUEBAS CON DEXAMETASONA 2 MG Y 8MG)
• Cómo:
• Dia 1 y 2: Colectar Orina de 24 horas por 2 dias.
• Día 3 y 4: Dar 0.5 mg de Dexametasona cada 6 h comenzando a las 6 am por 8 dosis
• Día 5 y 6: A las 6 am del día 5, administrar 2 mg de Dexametasona cada 6 h por 8 dosis, terminando
en la medianoche del día 6.
• Días 3, 5, 7: Tomar muestra de sangre para Cortisol a las 8 am.
• Días 1, 2, 4, 6: Recolectar muestra de orina de 24 hs para CLU y creatinina.
• La colección de orina termina en la mañana siguiente (Día 7).
• Interpretación (asumiendo que las formas ACTH-independientes y Sd. no Cushing han sido excluidos):
• Medir el Cortisol sérico y calcular el % de supresión de CLU como se ha descrito en las pruebas de 2
y 8mg de Dexametasona de 48 horas.
• Cortisol < 5 ug/dL o delta > 68% = EC.
• Supresión de CLU > 90% = EC.
• Menor supresión = Secreción ectópica de ACTH o EC.
• Consideraciones:
• El metabolismo de Dexametasona puede estar alterado por medicaciones; por tanto puede
necesitarse medir Dexametasona.
29. PRUEBA DE SUPRESIÓN CON DEXAMETASONA EV PARA EL
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEL SC
• Cómo:
• Día 1: tomar muestras para pool de cortisol sérico cada 15 min (8:45; 9:00; 9:15 am)
• Iniciar infusión EV de Dexametasona a las 9:00 am a una velocidad de 1mg/hora (7mg en 700 ml
NaCl 0.9%) hasta las 4:00 p.m.
• Tomar muestras para pool de cortisol sérico cada 15 min (3:45; 4:00; 4:15 p.m.)
• Dia 2: tomar muestras para pool de cortisol sérico cada 15 min (8:45; 9:00; 9:15 am).
• Interpretación:
• Obtener el promedio de las tres tomas de cada momento de la prueba y comparar el del final de la
infusión (Día 1), así como, el del dia siguiente (Dia 2) con el basal (Día 1).
• Supresión temprana: Promedio del final de la infusión menor al 50% del basal o diferencia con el
basal > 6.8 ng/ml
• Supresión tardía: Promedio del día siguiente de la infusión menor al 50% del basal o diferencia con el
basal > 6.8 ng/ml
• Supresión temprana pero no tardía: EC
• No hay supresión ni temprana ni tardía: Secreción ectópica de ACTH / SC adrenal
• Variaciones menores: EC o secreción ectópica de ACTH
• Consideraciones:
• Lo realizamos en nuestro servicio cuando los resultados de la prueba larga de 6 días no son
concluyentes o en casos de hipercortisolismo severo.
• No tan difundida como las pruebas con dexametasona oral o estimulación con CRH.
30. DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO
• RMN de hipófisis: de elección, visualiza mejor adenomas
de menor tamaño.
• Cateterismo de senos petrosos inferiores + determinación
de ACTH basales y post-estímulo (CRH o ADH).
• TAC/RMN/Octreoscan: hacerlo sólo cuando el dx.
funcional sugiera ubicación no hipofisaria.
31. CATETERISMO DE SENOS PETROSOS INFERIORES
Síndrome de Cushing
Dependiente de ACTH
Síndrome de Cushing
con pruebas
incongruentes
RMN “normal”
Determinación basal y
post administración de
CRH/Desmopresina/Vaso
presina de ACTH y PRL
Enfermedad de Cushing
vs. Sd. de Cushing
ectópico
32. CATETERISMO VENOSO Y MUESTREO DE SPI
• Cómo:
• A cargo del equipo: Radiólogo intervencionista y Endocrinólogo expertos.
• Se insertan catéteres de 5 Fr en ambas venas femorales, se introducen las guías y se avanza
hasta las venas yugulares bilateralmente, y luego hasta los SPI en sus porciones distales.
• Se confirma por fluoroscopio que los catéteres están correctamente ubicados, demostrando un flujo
retrogrado del contraste en los senos cavernosos. Se realizan muestreos simultáneos de SPI
derecho e izquierdo y de una vena periférica, en los minutos -5 y -1, y luego en los minutos +3, +5
y +10 después de la administración EV de CRH (minuto 0) a la dosis de 1 μg/Kg, máximo 100 μg o
de Desmopresina (10μg), o ambos (CRH 100 μg y Desmopresina 10 μg), o Vasopresina (10 UI
diluidas en 10mL de NaCl 0.9%);
• En todas las muestras tomadas medir ACTH y Prolactina.
• Transportar las muestras en ambiente frio y procesar rápidamente.
• Indicaciones:
• Diagnóstico de SC ACTH-dependiente, con test funcionales no concluyentes del diagnostico
especifico del origen del SC. Para diferenciar EC vs Secreción ectópica de ACTH.
• SC ACTH-dependiente, cuya evaluación dinámica indica EC, pero sin evidencia en RMN de
hipófisis o presencia de microadenoma hipofisario pequeño (< 6mm).
33. • Consideraciones previas:
• No realizar CSPI antes de confirmar la presencia de hipercortisolemia ACTH-dependiente.
• El resultado de CSPI en un voluntario sano o un paciente con seudo-Cushing puede simular el resultado en un
paciente con enfermedad de Cushing.
• Confirmar hipercortisolemia en el momento del CSPI. Los pacientes con SC cíclico pueden tener un resultado
CSPI falsos (+) o falsos (-), dependiendo de donde se encuentra el tumor y el grado y la duración de
eucortisolemia o hipocortisolemia entre los episodios de hipercortisolemia. Obtenemos un nivel de cortisol stat
en la mañana del día en que esta previsto el CSPI y no proceder con el CSPI si cortisol sérico es <10 mg / dl.
• Confirmar la colocación del catéter. La confirmación radiológica de la ubicación de la punta del catéter durante
CSPI mediante angiografía venosa para demostrar el flujo retrogrado en los senos cavernosos, antes de la
prueba y por fluoroscopia intermitente durante el muestreo puede NO ser fiable, especialmente en los centros
con menos experiencia en este procedimiento.
• Al mismo tiempo, ya que hay vasos colaterales que desembocan en el seno petroso inferior (SPI), la muestra
venosa aspirada desde un catéter colocado correctamente puede de vez en cuando venir de un vaso colateral
y puede no representar el flujo de salida venoso pituitario con precisión. Se ha confirmado que la medición de
PRL durante CSPI puede reducir los resultados falsos (-).
• En base a estos datos si la relación SPI : P de PRL es <1,3 y las relaciones SPI : P de ACTH son negativas (es
decir, <2 y <3 para muestras pre y post-CRH, respectivamente), el medico puede no estar seguro que el
resultado (-) es valido. Otros han recomendado una relación IPS: P de PRL > 1.8 como una indicación de
muestreo venoso de SPI apropiado.
• Nótese que el muestreo venoso IPS unilateral adecuado no descarta un adenoma corticotropo en el lado
contralateral. En base a la presencia o ausencia de plexo venoso colateral al lado contralateral, el SPI en el
lado contralateral no puede mostrar una importante relación SPI : P de ACTH.
CATETERISMO VENOSO Y MUESTREO DE SPI
34. CATETERISMO VENOSO Y MUESTREO DE SPI
• Interpretación:
• En cada punto, calcular el incremento de ACTH de cada seno petroso inferior (SPI) comparado al valor periférico
(P).
• Relación Basal SPI/P ≥2 : EC,
• Relación Pico post-estimulo SPI/P ≥3 : EC.
• Incrementos menores, considerar secreción ectópica de ACTH vs falsos negativos (1-10% de los casos).
• Siguiente paso en el caso de incrementos menores: Revisar venograma
• En un venograma normal:
• Relación PRL SPI/P >1.8 = Secreción ectópica de ACTH.
• Relación PRL SPI/P ≤1.8 = Significado incierto. Obtener la relación normalizada de ACTH/PRL SPI/P.
= (ACTH SPI ÷ ACTH P) / (PRL SPI ÷ PRL P)
• En un venograma anormal.
• Relación PRL SPI/P >1.8: Probable Secreción ectópica de ACTH.
• Relación PRL SPI/P ≤1.8: CAT eterización inadecuada. Obtener la relación normalizada de ACTH/PRL
SPI/P, si este es:
• ≤0.7 : Probable Secreción Ectópica de ACTH.
• 0.8-1.2 : Indeterminado, considerar EC.
• ≥1.3 : Probable EC.
35. CATETERISMO VENOSO Y MUESTREO DE SPI
• Consideraciones:
• Los falsos negativos (1-10%) pueden ser debido a: drenaje venoso anómalo,
hipoplasia de senos petrosos o problemas técnicos durante el cateterismo.
• La relación de los niveles basales de PRL SPI y Periférico ≥1.8, ipsilateral a la
mayor relación basal ACTH SPI/Periférico, mejora la seguridad diagnostica
cuando el cateterismo es negativo para EC.
36. CATETERISMO VENOSO Y MUESTREO DE SPI
• Localización del tumor:
• Algunos estudios han mostrado que una gradiente ≥1.4 entre los niveles
de ACTH de los dos SPI diagnostica correctamente la localización del
tumor en un 54% de los casos, la relación ACTH ajustada a PRL ≥1.4,
predice el lado correcto de la lesión en un 75%, y al asociar el ultimo
con la RMN sellar, la localización es correcta en el 82% de los casos.
• Sin embargo, los estudios son diseños retrospectivos y con población
limitada, por lo que no se debe usar para predecir la localización del
tumor, aunque podría ayudar al neurocirujano en la exploración durante
la cirugía.
• En conclusión, el CSPI se realiza mejor por manos experimentadas, y la
adhesión a las consideraciones previas del CSPI esbozadas aquí
aumentará la probabilidad de éxito en la localización y tratamiento de los
adenomas hipofisarios que causan la enfermedad de Cushing.
37. CATETERISMO VENOSO Y MUESTREO DE SPI
• Prueba de estimulación con Vasopresina:
• En nuestro medio no contamos con CRH, por lo que usamos el nonapeptido
Arginina-vasopresina (AVP) que además de sus efectos antidiurético,
vasoconstrictor, glucogenolitico y proagregante plaquetario, juega un rol en la
regulación de eje ACTH adrenal. AVP y Algunos de sus análogos tales como 8-
lisina-vasopresina porcina (LVP), terlipresina (Triglicil-lisina-vasopresina) y
Desmopresina (1-deamino, 8-D arginina-vasopresina) han sido utilizados para
evaluar este eje con diferentes propósitos, incluyendo:
• Prueba de secreción de ACTH hipofisaria (AVP, LVP).
• Evaluar la causa o cura del SC ACTH-dependiente (Desmopresina).
• Estimular la secreción de ACTH durante el muestreo de senos petrosos:
(Desmopresina sola o en combinación con CRH; si ambos no están disponibles,
se puede considerar el uso de 10 UI EV de AVP, tener cuidado con la movilización
de los catéteres durante el CSPI pues puede provocar vómitos durante la prueba).
41. MENSAJES PARA LA CASA
• SC es una patología poco frecuente que necesita de una alta
sospecha diagnóstica en base a manifestaciones clínicas y co-
morbilidades.
• Ante la sospecha de hipercortisolismo endógeno hay que
confirmar la presencia de éste.
• Las pruebas dinámicas nos ayudan a ubicar el origen del
exceso hormonal el cual – en la mayoría de casos – se confirma
con el apoyo de los estudios por imágenes.