Este documento resume la evidencia sobre el uso de antipsicóticos atípicos y hormona tiroidea como potenciadores de antidepresivos para el tratamiento de la depresión resistente. Presenta datos sobre los mecanismos de acción, asociaciones más estudiadas, efectos de los antipsicóticos y resultados con hormona tiroidea. Concluye que ambos enfoques pueden ser alternativas válidas, aunque la hormona tiroidea generalmente tiene menos efectos adversos.

1. POTENCIACIÓN DE
ANTIDEPRESIVOS:
ANTIPSICÓTICOS Y
HORMONA TIROIDEA
REVISION BIBLIOGRÁFICA
LEONARDO CANALES, EDUARDO NEIRA

2. INTRODUCCIÓN
Guía NICE de 2004 considera depresión resistente aquella que no
responde tras dos tratamientos farmacológicos a una dosis y tiempo
adecuados. (1)
Existen diferentes estrategias para abordar la depresión resistente.
En el presente estudio describimos dos estrategias utilizadas en práctica
clínica: potenciación con antipsicóticos atípicos y con hormona tiroidea,
centrándonos tanto en la validez de sus uso como en algunos aspectos
técnicos.

3. MECANISMO DE ACCIÓN: HORMONA
TIROIDEA (T3)
T3 Modularía el número de receptores alfa y beta adrenérgicos postsinápticos, tanto en corteza
cerebral como en cerebelo. Promueven la transmisión en vías noradrenérgicas centrales y
aceleran su recuperación (4)
T3 se expresaría a través de la modulación de la concentración de serotonina intracerebral.
Estudios en animales han demostrado que la administracion de T3 induce un aumento en la
neurotransmisión serotoninérgica, disminuyendo la sensibilidad de autorreceptores 5-HT1A en el
área del rafe, e incrementando la sensibilidad cortical del receptor 5-HT2 (5,6)

4. MECANISMO DE ACCIÓN:
ANTIPSICÓTICOS

5. MECANISMO DE ACCIÓN:
ANTIPSICÓTICOS

6. MATERIAL Y MÉTODO
-Diseño: Revisión sistemática de bases de datos online en Pubmed, Cochrane y Uptodate
-Criterios de inclusión : Estudios desarrollados en depresión unipolar resistente a
tratamiento. Pacientes mayores de 14 años, evaluado v/s placebo o comparativo,
potenciados con antipsicótico atípico u hormona tiroidea (T3) y ausencia de hipotiroidismo.
-Extracción y análisis de datos: Revisión sistemática de bases de datos desde Cochrane,
Pubmed y Uptodate
Se buscó evidencia de uso de antidepresivos tricíclicos y hormona tiroidea (T3) como
potenciador de antidepresivos con una posterior redacción de las principales conclusiones
respecto a su utilidad y aspectos técnicos.

7. RESULTADOS AP
 Evidencia del uso de antipsicóticos atípicos
como potenciadores de antidepresivos
 Dosificación y uso de antipsicóticos atípicos
 Efectos adversos de antipsicóticos atípicos
 Evidencia del uso de hormona tiroidea como
potenciador de antidepresivos

8. ASOCIACIONES MÁS ESTUDIADAS
Quetiapina
Aripiprazol
Olanzapina
Beneficio demostrado con:
 Quetiapina, Aripiprazol, Olanzapina, Risperidona,
Ziprasidona.
National Trends in Second-Generation Antipsychotic J Clin Psychiatry 2014;75(5):490–497
Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder Am J Psychiatry. 2009;166(9):980

9. ASOCIACIONES MÁS ESTUDIADAS
Meta análisis (2009) replicado el 2015:
Aripiprazol, Quetiapina, Olanzapina, Risperidona
Mayor efecto V/S Placebo (31 % V/S 17 %)
Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder Am J Psychiatry. 2009;166(9):980
Comparative efficacy, acceptability, and tolerability of augmentation agents in treatment-resistant depression J Clin Psychiatry. 2015 Apr;76(4):e487-98

10. RESPUESTA A TRATAMIENTO
Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder Am J Psychiatry. 2009;166(9):980

11. RESPUESTA A TRATAMIENTO
A randomized, double-blind comparison of olanzapine/fluoxetine combination Depress Anxiety. 2006;23(6):364

12. USO DE ANTIPSICÓTICOS
La dosis inicial del tratamiento suele ser menor al inicio en otras patologías
FÁRMACO DOSIS INICIAL INCREMENTO META
ARIPIPRAZOL 5 mg al día 5mg/día por semana 20mg al día
OLANZAPINA 5 mg al día 5mg/día por semana 20mg al día
QUETIAPINA 25mg al día - 150mg al día
RISPERIDONA 0,25mg al día 0,25mg/día cada 3-5d 1,5mg al día
Safety and Tolerability of Adjunctive Aripiprazole in Major Depressive Disorder J Clin Psychiatry. 2009;11(6):344
Risperidone for treatment-refractory major depressive disorder Ann Intern Med. 2007 Nov 6;147(9):593-602
A pooled analysis of two randomised, placebo-controlled studies of extended release quetiapine (…) J Affect Disord. 2010;127(1-3):19
A randomized, double-blind comparison of olanzapine/fluoxetine combination J Clin Psychiatry. 2007 Feb;68(2):224-36

13. PROBLEMÁTICA DEL USO DE AP
Efectos secundarios potenciadas con AP
Los APs que demuestran más efectos
secundarios son:
Aripiprazol: Acatisia
Olanzapina: Ganancia de peso
Quetiapina: Sedación
Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder Am J Psychiatry. 2009;166(9):980
Adjunctive aripiprazole, olanzapine, or quetiapine for major depressive disorder Postgrad Med. 2010 Jul;122(4):39-48

14. Efectos secundarios potenciadas con AP
Adjunctive aripiprazole, olanzapine, or quetiapine for major depressive disorder Postgrad Med. 2010 Jul;122(4):39-48

15. Efectos secundarios potenciadas con AP
A pooled analysis of two randomised, placebo-controlled studies of extended release quetiapine (…) J Affect Disord. 2010;127(1-3):19

16. RESULTADOS T3
Dos usos principales:
Agregada a terapia previa con antidepresivos en depresión unipolar no
psicótica
Iniciando tratamiento junto a antidepresivos tricíclicos apara acelerar
respuesta
No hay evidencia de que T3 en monoterapia es eficaz para el
tratamiento de la depresión mayor en ausencia de hipotiroidismo.
(17)

17. RESULTADOS T3
Metaanálisis de cuatro ensayos aleatorios heterogéneos (95
pacientes deprimidos que no respondían a un tricíclico) :
 Compara T3 adyuvante con placebo o tiroxina (T4).
 Aunque el beneficio clínico de T3 fue moderadamente grande, y la respuesta ocurrió
en un 53 % más de pacientes que recibieron T3
 La diferencia en la frecuencia de respuesta entre T3 y la condición de control no fue
estadísticamente significativa (Respuesta 1,53, IC del 95%: 0,70-3,35). (19)
Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor CD. Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:842.

18. RESULTADOS T3
Un ensayo abierto y aleatorizado:
Examinó la T3 adjunta como parte del estudio de Alternativas de
tratamiento secuencial para aliviar la depresión (STAR ​​* D)
 En 73 pacientes que fallaron prospectivamente con dos ensayos
de monoterapia con antidepresivos y posteriormente recibieron un
tercer ensayo con citalopram, sertralina, bupropión o venlafaxina
más T3, el 25 por ciento remitió.
Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH, et al. A comparison of lithium and T(3) augmentation following two failed medication treatments for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1519.

21. RESULTADOS T3
Metaanálisis de 48 ensayos aleatorios:
Comparan Eficacia, Aceptabilidad y Tolerabilidad. (n> 6000 pacientes
depresivos)
Eficacia de 11 agentes de aumento mediante comparaciones directas entre
fármacos, así como comparación indirecta a través de su efecto relativo con
un Placebo.
La remisión se produjo más a menudo con la hormona tiroidea (T3 o T4) que
con el placebo (OR 3, 95% de intervalo creíble 2-7). T3, Litio, Aripiprazol y
Quetiapina mostraron eficacia v/s placebo con significancia estadística
En cuanto a tolerabilidad T3 comparado con placebo no mostros significancia
estadística, mientras, que Aripiprazol, Quetiapina y Litio fueron
significativamente menos tolerados.
Zhou X, Ravindran AV, Qin B, et al. Comparative efficacy, acceptability, and tolerability of augmentation agents in treatment-resistant depression: systematic review and network meta-analysis. J Clin Psychiatry
2015; 76:e487.

22. USO DE T3 PARA ACELERAR RESPUESTA
T3 acelera la respuesta a los tricíclicos pero no a los ISRS
Metaanálisis de seis ensayos aleatorios (n=125) comparó T3 (25 mcg/día) más
un antidepresivo tricíclico (imipramina 150 mg/día) al inicio del tratamiento
con placebo más un tricíclico. Respuesta significativamente más rápida (9 a
11 días) con T3 concomitante con placebo. (22)
Metaanálisis de cuatro ensayos aleatorios (n=444) comparó T3 (25 ó 50
mcg/día) más un ISRS, con placebo + ISRS y no encontró diferencias
significativas en la rapidez con que se produjo la respuesta. Además se
encontró que T3 fue bien tolerado (22) (23)
Altshuler LL, Bauer M, Frye MA, et al. Does thyroid supplementation accelerate tricyclic antidepressant response? A review and meta-analysis of the literature. Am J Psychiatry 2001; 158:1617.
Papakostas GI, Cooper-Kazaz R, Appelhof BC, et al. Simultaneous initiation (coinitiation) of pharmacotherapy with triiodothyronine and a selective serotonin reuptake inhibitor for major depressive
disorder: a quantitative synthesis of double-blind studies. Int Clin Psychopharmacol 2009; 24:19.

23. RESULTADOS T3
T3 es preferida sobre T4 .
 Ensayo aleatorio:
 Comparó T3 (37,5 mcg por día) con T4 (150 mcg por día)
como tratamiento complementario en 38 pacientes con
depresión mayor unipolar que no respondieron a desipramina
o imipramina.
Después de tres semanas de tratamiento respuesta es mayor
en uso de T3 que en T4 como adyuvante (53 v/ 19%). (26)
Joffe RT, Singer W. A comparison of triiodothyronine and thyroxine in the potentiation of tricyclic antidepressants. Psychiatry Res 1990; 32:241.

24. DOSIS, ADMINISTRACIÓN Y DURACIÓN DE T3
Dosis y administración - Por lo general, se debe iniciar T3 a 25 mcg por día durante una a dos
semanas, y si hay poca o ninguna mejora, aumentar la dosis a 50 mcg por día.
Los estudios han utilizado generalmente dosis diarias de 20 a 50 mcg por día. No hay evidencia
de que 50 mcg por día sea más eficaz que 25 mcg. (19)
Duración de un ensayo adecuado – Se sugiere prescribir T3 adyuvante durante al menos cuatro
a seis semanas antes de decidir si es útil. (20)
19.- Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor CD. Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:842.
20.- Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH, et al. A comparison of lithium and T(3) augmentation following two failed medication treatments for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1519.

25. EFECTOS SECUNDARIOS Y
CONTRAINDICACIONES DE T3
Efectos secundarios
Temblores, palpitaciones, intolerancia al calor, sudoración, ansiedad,
aumento de la frecuencia de los movimientos intestinales, falta de aire y
exacerbación de la arritmia cardíaca. Además, el hipertiroidismo que
surge durante el tratamiento a largo plazo puede conducir a la
desmineralización ósea, la osteoporosis y un mayor riesgo de fractura (31)
Contraindicaciones de T3.
Insuficiencia suprarrenal, angina inestable, infarto de miocardio reciente
o función cardiovascular comprometida.(32)
31.- Shelton RC, Osuntokun O, Heinloth AN, Corya SA. Therapeutic options for treatment-resistant depression. CNS Drugs 2010; 24:131.
32.- KEATING FR Jr, PARKIN TW, SELBY JB, DICKINSON LS. Treatment of heart disease associated with myxedema. Prog Cardiovasc Dis 1961; 3:364

26. DISCUSIÓN
Hay pocos estudios genuinamente fiables sobre T3 usados ​​como tratamiento de aumento para
la depresión refractaria
Los estudios con ISRS son pocos y no controlados (33)
La evidencia de uso con T3 como potenciador de antidepresivos es controversial, a pesar de
esto, se han visto buenos resultado en la práctica clínica
El tratamiento de mantenimiento en pacientes deprimidos que han respondidos a la terapia de
T3 mas un antidepresivo no ha sido estudiada.
A pesar de esto y basándose en los ensayos de mantenimiento con monoterapia antidepresiva,
se sugiere que los pacientes que responden a T3 mas un antidepresivo deberían seguir
recibiendo esta combinación durante al menos un año (29)

27. CONCLUSIONES T3
Es una buena alternativa como potenciador de AD en pacientes con depresión unipolar resistente.
Destaca por bajos efectos adversos en comparación con otros medicamentos tales como litio o
antipsicóticos atípicos, pudiendo esto influir positivamente en la adherencia de los pacientes.
Dosis de 25 mcg de T3, muestra la misma respuesta que los de 50 mg lo que incide directamente en
la tolerancia a los medicamentos.
Combinado con Tricíclicos son efectivos para acelerar respuesta a tratamiento, no así T3 más ISRS,
sin embargo, esto no cambia el número final de pacientes que respondieron al tratamiento.
Si las dosis empleadas son las recomendadas (25 a 50 mcg) y se realizan controles con TSH
periódicos (al menos cada 3 meses). Es poco probable ocurrencia de efectos adversos
Para el empleo de T3 se recomienda un ensayo por lo menos 4 a 6 semanas. En caso que se utilice T3
coadyuvante como mantenimiento, la recomendación es por lo menos 1 año.

28. CONCLUSIONES AP
AP atípicos seria un buen coadyuvante en especialmente las primeras dos semanas de
tratamiento
Los APs atípicos mas estudiados (quetiapina, risperidona, olanzapina, aripiprazol) no presentan
mayor diferencia entre ellos al iniciar la terapia
Los efectos adversos tanto de APs como de AD se ven tremendamente potenciados en el largo
plazo lo que no permitiría trasformar esta alternativa en un tratamiento de mantención.
En todos los estudios se recomienda iniciar con la mitad de la dosis sugerida de APs y no llegar a
la dosis máxima por la gran tasa de abandono por efecto adverso
Las escalas de remisión de varios estudios se basan en cuadros severos con puntaje en MADRS
más alta

29. BIBLIOGRAFIA
1. Depression: management of depression in primary and secondary care. Clinical guideline
[CG23] Published date: December 2004
2. Sinyor M, Schaffer A, Levitt A. The sequenced treatment alternatives to relieve depression
(STAR*D) trial: a review. Can J Psychiatry. 2010 Mar;55(3):126-35
3. Atterwill CK, Bunn SJ, Atkinson DJ, Smith SL, Heal DJ. Effects of Thyroid Status on Presynaptic
Alpha 2-Adrenoceptor Function and Beta-Adrenoceptor Binding in the Rat Brain. J Neural
Transm 1984; 59: 43-55.) (Whybrow PC, Prange AJ Jr. A Hypothesis of Thyroid-
Catecholamine-Receptor Interaction. Its Relevance to Affective Illness. Arch Gen
Psychiatry 1981; 38: 106-13.
4. Kirkegaard C, Faber J. The Role of Thyroid Hormones in Depression. Eur J Endocrinol 1998;
138: 1-9.
5. Bauer M, Heinz A, Whybrow PC. Thyroid Hormones, Serotonin and Mood: Of Synergy and
Significance in the Adult Brain. Mol Psychiatry 2002; 7: 140-56

30. BIBLIOGRAFIA
6. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder Am J Psychiatry. 2009;166(9):980
7. National Trends in Second-Generation Antipsychotic J Clin Psychiatry 2014;75(5):490–497
8. Comparative efficacy, acceptability, and tolerability of augmentation agents in treatment-resistant depression
J Clin Psychiatry. 2015 Apr;76(4):e487-98
9. A pooled analysis of two randomised, placebo-controlled studies of extended release quetiapine (…) J Affect
Disord. 2010;127(1-3):19
10. A randomized, double-blind comparison of olanzapine/fluoxetine combination Depress Anxiety.
2006;23(6):364
11. Risperidone for treatment-refractory major depressive disorder Ann Intern Med. 2007 Nov 6;147(9):593-602
12. Safety and Tolerability of Adjunctive Aripiprazole in Major Depressive Disorder J Clin Psychiatry.
2009;11(6):344
13. Adjunctive aripiprazole, olanzapine, or quetiapine for major depressive disorder Postgrad Med. 2010
Jul;122(4):39-48