El documento describe diferentes factores de señalización paracrina como factores de crecimiento y diferenciación que regulan el crecimiento y diferenciación de órganos. Se dividen en cuatro familias principales: factores de crecimiento de fibroblastos, familia Wnt, familia Hedgehog y familia de factores de transformación del crecimiento beta. Cada familia interactúa con sus propios receptores para regular procesos como la proliferación, migración y apoptosis celular.

1. FACTORES DE SEÑALIZACION
PARACRINA
1° AÑO – 2020
DANIEL BAGATOLI – TEC. SUP. PARAMEDICO

2.  Operan como “ligando” y se los conoce como
Factores de crecimiento y diferenciación (GDF).
 Se agrupan en 4 familias, que se usan para regular el
crecimiento y la diferenciación de órganos. Cada
familia interactúa con sus propios receptores.
 Ellos son:
1) Factor de crecimiento de fibroblastos (FCF).
2) Familia WNT.
3) Familia Hedgehod.
4) Familia transformación del factor de crecimiento
beta (TGF-beta).
5) Otras moleculas.
FACTORES DE LA SEÑALIZACION
PARACRINA.

3. Los factores de Crecimiento estimulan el crecimiento
de los fibroblastos.
Y se unen a sus receptores, con actividad TIROSINA-
KINASA (receptores del factor de crecimiento de
fibroblatos FGFR),los que se autofosforilan y activan
varias vías de señalización.
Regulan la apoptosis, la organización del cito-
esqueleto, la migración celular, la proliferación y
diferenciación celular.
Son importantes en la angiogénesis, el crecimiento
de los axones y la diferenciación del Mesodermo.
FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y
RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA.

4. FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y
RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA.
TIPOS de factores que uti-
lizan receptor Tirosina-Ki-
nasa:
1) Factor de crecimiento de-
rivado de Plaquetas
(PDGF).
2) Factor de crecimiento
epidermal (EGF).
3) Factor de crecimiento
vascular epitelial (VEGF).
4) Factor de crecimiento fi-
broblástico (FGF).
El resultado de la unión del
ligando-receptor es la au-
tofosforilación y el inicio de
la actividad tirosina-kina-
sa de los receptores trans-
membrana.
La señal se transfiere al ci-
toplasma por proteínas
adaptadoras como Grb
(growth factor receptor
bound proteín) y por fac-
tores de intercambio de
nucleótidos, los que activan
pequeñas Proteínas G.

5. FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y
RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA.
Que fosforilan y activan a la
protooncoproteína Ras.
Que a su vez activa y fosfo-
rila a una proteína kinasa
de la familia Raf (Raf1/RafA
y RafB).
Esta a su vez fosforila y ac-
tiva a la proteína MEK1/2.
Ella utiliza de sustrato fos-
forilando y activando a la
proteína ERK1/2.
Una vez activas participan
en la activación de genes -//
//- específicos en el núcleo.
ERK2 participa en la dife-
renciación del mesodermo y la
formación de la placenta.
ERK5 es necesaria para la
angiogénesis y desarrollo
cardiovascular.
ERK1 es necesario posna-
talmente para la respuesta de
las células T.
Y para la respuesta neuronal y
procesos de memoria, es
necesario la intervención
conjunta de ERK1 y ERK2.

7. FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y
RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA.
Algunos receptores celulares
con actividad Tirosina-Kinasa
promueven otras vías alterna-
tivas.
a) Si involucra a la Fosfolipasa
gamma C (PLCgamma) pro-
mueve la organización del cito-
esqueleto y la migración celu-
lar.
b) Si activa a la enzima fosfati-
dilinositol 3 kinasa (PI3K) y la
kinasa de adherencias focales
(Akt), los efectos son anti-
apoptóticos.
FUNCION: La activación de
esta vía promueve la transcrip//
//- ción de genes que actúan
en el metabolismo, la migra-
ción y la proliferación celular,
la morfología celular, la
supervivencia, la apoptosis y
la homeostasia tisular.
La actividad aberrante de esta
vía posnatalmente se puede
expresar en:
1) Enfermedades
neurodegenetarivas.
2) Diabetes.
3) Cáncer y Metástatis.

8. Los genes Wnt codifican la familia de proteínas WNT.
Hay unos 15 genes Wnt, en el ser humano.
 Estas proteínas se secretan y se unen a los receptores
frizzled, generando vías de señalización que regulan
programas genéticos en el desarrollo embrionario.
El gen Wnt codifica para una lipoglicoproteína
llamada Wingless.
Regulan la polaridad celular, la polaridad de los
segmentos, participan en el diseño de las
extremidades, los movimientos morfogenéticos, el
desarrollo axial, en el desarrollo del cerebro medio, y
en la diferenciación urogenital y de las somitas y en los
adultos la Homeostasis de los tejidos.
cont.-//
PROTEINAS WNT.

9. La transducción de la señal generada por WNT, en las
células diana, depende de la presencia de los receptores
frizzled y del correceptor LRP.
Teniendo en cuenta el transductor de la señal en el
citoplasma celular, se han caracterizado 3 vías principales:
1) La vía canónica (Wnt/beta-catenina).
2) La vía no canónica (Wnt/jun-cinasa).
3) La vía dependiente del Ca2+ (Wnt/Ca2+).
LA VIA CANONICA. (Wnt/beta catenina).
 Esta vía tiene un papel significativo en la DIFERENCIA-
CION DEL TEJIDO ENDOMETRIAL durante el ciclo estral.
 Promueve la especificación temprana del LINAJE TROFO-
BLASTO, activa al BLASTOCITO y regula procesos de
implantación del EMBRION y desarrolla de la PLACENTA.
PROTEINAS WNT.

10. MECANISMO DE ACCION DE LA VIA CANONICA. (Wnt/beta
catenina).
 Existe un complejo de UBIQUITINIZACION y DEGRADACION
de proteínas citoplasmáticas compuesto por las ENZIMAS:
1) (GSK3beta) GLUCOGENO SINTETASA CINASA 3 BETA.
2) Axin 1,
3) Axin 2/conductina.
4) CK-1 (caseína cinasa 1)
 Este complejo se encuentra desensamblado por la presencia
de Wnt.
 Por ello la GSK3beta + CK1 fosforilan el correceptor LRP5/6, al
que también se acopla Axín 1.
 Entonces la beta-catenina no es degradada y se la transporta
al núcleo, donde forma complejos moleculares con factores y
cofactores de transcripción.
PROTEINAS WNT.

12. MECANISMO DE ACCION DE LA VIA NO CANONICA.
(Wnt/Jun cinasa).
 La proteína Damm 1 conecta a Dsh con efectores como el
Rho para regular la organización del citoesqueleto y la
polaridad celular.
 Se pudo demostrar que los genes:
1) (JNK1 y JNK2) participan en el desarrollo del tubo neural
y de la producción de Interleucina 2 (IL-2) en la células T
en respuesta a la radiación Ultravioleta (RUV).
2) JNK 1, participa en la regulación de las células Th2,
activa a las células T y esta relacionado con la apoptosis
de los Timocitos, así como en la respuesta celular a la
Insulina.
PROTEINAS WNT.

13. MECANISMO DE ACCION DE LA VIA DEPENDIENTE DEL
CALCIO. (Wnt/Ca2+).
 Es la mas diversa, ya que promueve:
1) La polaridad dorso-ventral del embrión temprano.
2) Los movimientos convergentes de la Gastrulación.
3) También está involucrada en el desarrollo del Cáncer de
Próstata.
Mecanismo de ACCION:
1) Provoca la activación de la Fosfolipasa C (PLC) y de la
Proteína Kinasa C (PKC), con la consiguiente liberación de
Ca2+ intracelular, que activa a la Kinasa C dependiente de la
Calmodulina.
2) También puede activar a una Kinasa similar a Nemo (NLK).
3) De esa manera suprime el efecto de la Vía Canónica
(Wnt/beta catenina).
PROTEINAS WNT.

14. El gen Hedgehog (erizo), se lo llamó así porque
codifica un patrón de cerdas en las patas de la mosca
drosophila que recuerda a la forma de un erizo.
En los mamíferos encontramos tres genes de la
familia Hedgehog:
1) Desert.
2) Indian.
3) Sonic hedgehog (SHH).
Este último participa en una multitud de procesos de
desarrollo, por eso se le dice “el gen maestro”.
PROTEINAS HEDGEGOG

15. Es una molécula morfó-
gena, que establece gra-
dientes de concentración, e
indica a las células como
convertirse en tejidos y
órganos.
Es una Glicoproteína secre-
tada con actividad para-
crina.
La proteína SHH, después
de la transcripción sufre una
modificación en su empalme,
en la que se le agrega una
molécula de colesterol a su
extremo C-terminal.
Y esta incorporación de
colesterol favorece la unión
a la membrana de SHH.
Luego se le adiciona una
molécula de ácido palmí-
tico al extremo N-terminal,
volviéndose así funcional.
La proteína transmembra-
na dispatched la libera de
la membrana plasmática. Y
en este momento SHH
establece el gradiente de
concentración que tiene su
actividad de morfógeno.
-// cont.
SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la
Embriogénesis.

16. Su acción sobre las célu-
las diana es mediada por:
1) Receptor Patchet1
(Ptc1).
2) Y el transductor de se-
ñal Smoothened (Smo)
Se une al receptor pat-
ched1 (Ptc1).
Este inhibe a la proteína
Smoothened (Smo), que
es un de tipo receptor.
La unión de SHH-Ptc1, inhi-
be el accionar de ésta última
sobre Smo, el que se acopla
a Ptc1.
La formación del complejo
SHH-Ptc1-Smo, activa una
serie de proteínas citoplas-
máticas.
1) Su (fu).
2) Fu
3) PK-A
Se acoplan con factores de
transcripción de la familia -/
SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la
Embriogénesis.

17. (Gli) inactivos, que se
fosforilan y son trans-
feridos al núcleo.
Este proceso culmina con
el aumento de la expre-
sión de factores de
transcripción (Gli1) y
otras proteínas que in-
tervienen en la vía de
activación que provoca
SHH.
En ausencia de SHH, el
receptor Ptc1 bloquea el
accionar de Smo, por lo tan-
to la transducción de la
cascada de señalización que
incluye la fosforilación de
(Gli1) por parte de la PK-A .
Originándose fragmentos
parciales de degradación
de Gli en complejos proteo-
somales y la creación de
fragmentos de Gli trunca-
dos que pasan al núcleo e
inhiben la transcripción de
genes diana de SHH.
SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la
Embriogénesis.

18. Funciones de SHH en el
desarrollo y formación de:
 Vasculatura.
 Eje izquierda-derecha.
 Extremidades.
 Diseño del Músculo Liso.
 Corazón.
 Intestino.
 Faringe.
 Pulmones
 Páncreas.
 Riñones.
 Vejiga.
 Folículos del pelo.
 Dientes.
 Timocitos.
 Oido interno.
 Papilas gustativas.
 Ojos.
SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la
Embriogénesis.

21. SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE
TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.
Esta familia tiene alrede-
dor de 30 integrantes:
1) Factores de Transfor-
mación Crecimiento.
2) Proteína morfogénica
ósea (BMP).
3) La familia de la acti-
vina.
4) Factor Inhibidor de
Mûller (FIM).
5) Horm. antimûlleriana.
6) y otros.
Son importantes en la
formación de la Matriz
extracelular y en las
ramificaciones que ocu-
rren en el desarrollo de
los pulmones, hígado y
glándulas salivales.
La familia BMP participa
en la regulación de la
división celular, en la
muerte celular progra-
mada (apoptosis) y la
migración celular.

22. SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE
TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.
El factor de crecimiento
transformante beta (TGF
beta) y la Proteínas mor-
fogenéticas del Hueso
(BMP), son ligandos que
se unen a sus receptores
que inician la cascada de
señalización molecular,
que lleva a la activación
de genes específicos re-
lacionados con el desa-
rrollo del aparato cardio-
vascular, nervioso y mus-
culoesquelético.
Vías de señalización:
Tiene dos vías de señali-
zación intracelulares princi-
pales, dependiendo de las
proteínas SMAD que inter-
vienen:
1) El contacto del ligando
TGF-beta con su receptor,
provoca la dimerización y
fosforilación de receptores
TGFBri/Alk5, que promue-
ven la fosforilación de pro-
teínas citoplasmáticas
SMAD2/3.

23. 2) El contacto de los li-
gandos BMP con sus
receptores BMPR1/2 o
BMPR1/Alk 1,2,3,6 pro-
mueven la fosforilación
de las proteínas citoplas-
máticas SMAD1/5/8.
SMAD2/3 y SMAD1,2,3,6
activadas se transfieren
al núcleo y forman un
complejo con la proteína
SMAD4 y factores de
transcripción específicos
para promover la transcrip-
ción de genes diana que
participan en la formación
de proteínas de la Matriz
Extracelular:
1) IDI (Inhibidor del DNA
bilding-1).
2) La SERPINE-1 (Inhibidor
del activador del plasmi-
nógeno).
Y los genes que participan
en la Osteogénesis, como
Runx2.
SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE
TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.

24. También existe una vía de
activación asociada a pro-
teínas de la matriz extrace-
lular como los Betagli-
canos y las Endoglinas.
Modulan las vías de
señalización a través e sus
receptores, haciedo ambos
más eficientes la unión de
TGF-beta y BMP a sus
receptores de membrana.
FUNCIONES:
1) TGF-Beta; En la embrio-
génesis cardiaca, al mediar
la adhesión celular y las
interacciones epiteliomesen
quimáticas para la forma-
ción de las crestas y del co-
no y del Tronco y el desa-
rrollo de las válvulas atrio-
ventriculares.
Induce en hepatocitos y Lin-
focitos B, la aparición de la
proteína proapótotica BIN.
SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE
TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.

25. 2) BMP: Induce la forma-
ción de cartílago y hueso.
Y en las primeras etapas
de la embriogénesis tiene
función ventralizante.
Durante la neurulación re-
gulan positivamente la es-
pecificación del ectodermo
epidermal.
La BMP2 dirige la espe-
cificación de las células de
la cresta neural en fenoti-
pos nerviosos. Y en con-//
-/junto con SHH y el Factor
de Crecimiento de Fibro-
blastos, inhibe la expansión
de los esbozos de las extre-
midades e induce la forma-
ción de precursores de con-
droblastos y osteoblastos.
BMP4 y 7: Favorecen el de-
sarrollo de neuronas con fe-
notipo adrenérgico.
BMP2 inhibe la miogénesis
en el esclerotomo y mioto-
mo de los somites.
SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE
TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.

27. OTRAS MOLECULAS DE SEÑALIZACION PARACRINA.
 Los Neurotransmisores (Neu) son importantes para el
desarrollo, como la Serotonina (5-HT) – ácido gamma
butírico (Gaba) – la Adrenalina y la Noradrenalina.
 Funcionan como ligando y se unen a receptores al igual
que las proteínas.
 La Serotonina (5-HT), emite importantes señales en el
desarrollo y a través de los receptores regulan varias
funciones celulares (proliferación y migración celular) y
contribuye a establecer la lateralidad, la gastrulación, el
desarrollo del corazón y otros procesos en la etapa de
diferenciación.
 La Noradrenalina, actúa en la apoptosis de las células de
los espacios interdigitales y en otros tipos de células.
VIAS DE TRANSDUCCION DE LAS SEÑALES