La malaria es una enfermedad infecciosa transmitida por la picadura de mosquitos hembra del género Anopheles. Es causada por cuatro especies de Plasmodium y presenta un ciclo biológico complejo que incluye etapas hepática y eritrocítica. Existen varios tipos de antimaláricos que actúan en diferentes etapas del ciclo del parásito, como la cloroquina, primaquina, mefloquina, pirimetamina y cloroguanida. Estos fármacos se util

2. MALARIA Enfermedad infecciosa más frecuente en términos de morbilidad y mortalidad Causada por 4 especies de Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae. Transmitido x picadura del mosquito hembra anopheles También por transfusión o inoculación involuntaria de sangre

3. CICLO BIOLÓGICO Mosquito inyecta esporozoitos, pasan a circulación y se acumulan en hígado desarrollando a esquizontes tisulares primarios----merozoitos tisulares. (8 – 21 días asintomático) Multiplicación asexuada esquizogonia Merozoitos invasores de hematíes Transformándose a trofozoitos o esquizontes sanguíneos (ciclo eritrocítico de la esquizogonia) Termina cuando se lisa hematíe liberando al parasito e infectando nuevas células

4. Clasificación de Antimaláricos Cura clínica Cura radical Profilaxis clínica Profilaxis causal Gametocitocidas

5. Cura clínica Los fármacos curan el ataque clínico de malaria Eliminan las formas asexuadas del parásito ( esquizontocidas sanguíneos) Cloroquina( P. falciparum puede desarrollar resistencia), hidroxicloroquina y amodiaquina Quinina Pirimetamina Pirimetamina/sulfadoxina y pirimetamina/dapsona Cloroguanida Mefloquina Halofontrina Artemisinina y sus derivados artesunato y arteméter.

6. Cura Radical Pretende suprimir tanto las formas asexuadas sanguíneas como tisulares. En general se usa esquizontocidas sanguíneos P. Ovale la primaquina P. vivax la pirimetamina

7. Profilaxis clínica Iguales fármacos que en la cura clínica, pero antes, durante y después de un posible contacto

8. Profilaxis causal Esquizontocidas tisulares actúa contra las formas primarias hepáticas Se emplean la cloroguanida y la pirimetamina .

9. Gametocitocidas Destruyen las formas sexuadas eritrocíticas. Se usa: primaquina, sobre todo frente a P. falciparum cloroquina y la quinina frente a P. vivax y P. malariae.

10. ESQUIZONTOCIDAS SANGUINEOS

11. ESQUIZONTOCIDAS SANGUINEOS Cloroquina y Acridina actúan de manera rápida e intensa sobre las vesículas del parásito intraeritrocítico, donde se lleva la digestión o degradación de la hemoglobina Mecanismo de acción Primero provocan la fusión de vesículas adyacentes y después el secuestro de las vesículas ya fusionadas y del pigmento malárico en una gran vacuola autofágica ( 2horas) Mefloquina y Quinina no actúan de manera tan rápida Mecanismo de acción Forman vacuolas autofágicas y producen modificaciones en el pigmento malárico.

12. Muestran especial tropismo por los lisosomas Son afines a pigmentos propios de la degradación oxidativa de la hemoglobina, realizada por el parásito: la ferriprotoporfirina IX o hemina Este pigmento que es tóxico porque lesiona las membranas del parásito, necesita ser transformado en otro complejo inerte merced a la unión con una proteína sintetizada por el Plasmodium y formar la hemozoína. Misma que no se forma gracias a la presencia del fármaco

13. Un parásito resistente a la cloroquina responde a la quinina o a la mefloquina, esto se debe a: La mayor capacidad de estos fármacos para penetrar a través de las membranas y situarse en los sitios activos

14. Cloroquina Es una 4 - aminoquinolina ACTIVIDAD Antimalárica Antiamebiasica Antiinflamatoria usada en artritis reumatoide

15. Actividad Antimalárica Su acción se centra sobre las formas eritrocíticas de todas las especies de Plasmodium Con trola con rapidez la sintomatología También es gametocida del P. vivax Limitaciones: Cepas resistentes de P. falciparum No ataca las formas exoeritrocíticas, particularmente importantes en caso de P. vivax y P. ovale, por lo que no previene sus recaídas, lo que obliga a añadir primaquina si se quiere hacer una cura radical.

16. Farmacocinética Absorción VO es buena, puede aumentar administrada con la comida Metabolismo es alrededor del 30 % es metabolizada en monodesetilcloroquina y bisdesetilcloroquina, que son parcialmente activas. Distribución Se fija intensamente a los tejidos, en los que alcanza concentraciones muy superiores a las plasmáticas Semivida es de 6-7 días, y puede encontrarse pequeños restos del fármaco en la orina durante meses y años. Eliminación Lenta y parcialmente por vía renal

17. Mecanismo de Acción Tiene su acción en la fase intraeritrocitaria La acción selectiva se debe a la capacidad que tienen los eritrocitos de concentrar el fármaco y a la hemogobina digerida por el parásito Se usa en la infección activa de la malaria y en profilaxis supresora

18. Reacciones Adversas En su mayoría son de carácter digestivo: molestias gástricas, náuseas, diarrea Picor, erupciones, cefaleas y estimulación central. Puede provocar pérdida de color en las uñas y las mucosas. La retinopatía sólo se observa con dosis muy altas y administradas durante períodos prolongados. IV Puede provocar una caída pasajera de la presión arterial con lipotimia, náuseas La sobredosis aguda llega a producir paro cardiorrespiratorio.

19. Aplicaciones Terapeúticas Se emplea para tratar el ataque agudo de malaria (con excepción del P. falciparum resistente a cloroquina) Para la profilaxis clínica, una vez por semana en el mismo día, 1-2 semanas antes que la persona entre en el área de malaria, siguiendo durante su estancia y durante 6 semanas después de abandonarla Casos graves se puede dar por vía IM o IV la sal clorhidrato por vía IM: 200-250 mg cada 6 horas durante 3 días. Por vía IV: 200 mg, infusión de 1 hora, y después 3 mg/kg cada 6 horas (máximo de 1 g en 24 horas).

20. Amodiaquina 4 – aminoquinolina Sirve para cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina. Desetilaminodiaquina (metabolito activo) Semivida muy prolongada Reacciones adversasa se le añade agranulocitosis POSOLOGÍA Dosis inicial de 600 mg, seguida de 400 mg a las 6, 24 y 48 horas En niños 10 mg/kg seguidos de 5 mg/kg a los mismos intervalos.

21. Primaquina 8 - aminoquinolina Se emplea para la cura radical de la malaria producida por las formas exoeritrocíticas de P. vivax y P. ovale. Impide las recaídas o con fines preventivos después de abandonar las regiones en las que estos parásitos son endémicos

22. Farmacocinética Absorción Muy buena por vía oral con un tmáx de 1-2 horas Se distribuye ampliamente a los tejidos Metabolismo hepático con rapidez y casi en su totalidad Semivida 3-6 horas.

23. Mecanismo de Acción Interfieren con la síntesis de poliaminas del plasmodium

24. Reacciones Adversas En general son escasas Molestias gastrointestinales, Metahemoglobinemia sin transcendencia clínica

25. Posología Para la cura radical de P. vivax y P. ovale o para impedir recaídas en personas provenientes de países endémicos en dichas especies, 15 mg/día durante 2 semanas en adultos y 0,3 mg/kg/día en niños En cura radical es mejor administrarla una vez terminado el tratamiento con cloroquina u otro fármaco

26. Mefloquina Derivado de la 4 – quinolino - metanol Es un fármaco eficaz frente a P. falciparum multirresistentes Es un esquizontocida sanguíneo Presenta gran afinidad frente a la membrana de los hematíes actua en la etapa de trofozoito Se fija a los eritrocitos infectados por la presencia de hematina formada en el curso de la degradación de la hemoglobina generada por el plasmodio.

27. Farmacocinética Absorción 75-80 % Tmáx de 2-12 horas. Distribución Por su gran liposolubilidad se distribuye ampliamente en el organismo alcanzando un Vd de 16-25 l/kg, pero apenas atraviesa la BHE. Ligadura proteíca 98 % Semivida 15-33 días Es metabolizada parcialmente en el hígado Se excretada por la bilis y en escasa cantidad, por la orina.

28. Reacciones Adversas En general es bien tolerada Puede producir con cierta frecuencia: Mareo, vértigo, náuseas, vómitos, diarrea y cefalea. Prurito, urticaria, anorexia, astenia, arritmias, insomnio, artralgias y tinnitus . Muy rara vez se han descrito alteraciones neuropsiquiátricas y convulsiones.

29. HALOFANTRINA Es un derivado fenantrénico que posee actividad esquizontocida frente a cepas de Plasmodium sensibles y resistentes a la cloroquina, incluidas las de P. falciparum plurirresistentes

30. FARMACOCINETICA Se absorbe poco y erráticamente por vía oral, pero la absorción mejora si hay alimento. Tanto su semivida como la de uno de sus metabolitos, la N-desbutilhalofantrina, oscila entre 80 y 115 horas. Se distribuye por todo el organismo, presentando un Vd de 0,6 l/kg, y se excreta principalmente por heces.

31. REACCIONES ADVERSAS Más frecuentes son dolor abdominal, prurito, vómitos, diarrea, cefalea y erupciones, si bien muchos de estos síntomas son propios de la misma malaria. El prurito aparece con menor frecuencia que con cloroquina. Puede producir retraso de la conducción auriculoventricular y de la repolarización ventricular que son concentración-dependientes. Por ello no se debe administrar a pacientes con QTc alargado o que toman fármacos que lo prolongan.

32. APLICACIONES TERAPEUTICAS Se emplea en el tratamiento de malaria por P. falciparum, especialmente resistente a otros antimaláricos La dosis en el adulto es de 500 mg, en 3 dosis con intervalos de 6 horas; en niños, 8 mg/kg con la misma pauta. Puede ser conveniente un segundo curso de tratamiento, una semana después. También es eficaz en infecciones por P. vivax, pero no se dispone de suficiente experiencia en infecciones por P. ovale y P. malariae.

34. PIRIMETAMINA Pertenece al grupo de las diaminopirimidinas Mecanismo de acción  Inhibe la enzima dihidrofólico-reductasa (DFR) de microorganismos e impede de este modo la síntesis de ácido tetrahidrofólico Se la utiliza sola para profilaxis de malaria Se prefiere combinaciones con sulfamidas para el tratamiento, evitando así las resistencias

35. Farmacocinética Se absorbe bien por vía oral aunque lentamente. Distribución  Se acumula en riñón, hígado, pulmón y bazo, y pasa a la leche materna Vida media 4 días Se mantiene en concentraciones terapéuticas en sangre durante 2 semanas después de suspendida la medicación. Se metaboliza parcialmente.

36. Reacciones Adversas Por su inhibición de la síntesis del ácido fólico, puede afecar la división celular en los órganos de mayor proliferación, como es la médula ósea. Si aparecieran anomalías hematológicas, se debe suspender la aplicación y administrar leucovorina, 3-9 mg IM o 10 mg por vía oral cada día hasta la recuperación.

37. Aplicaciones Terapeúticas Se emplea en el tratamiento de P. falciparum resistente a cloroquina, en combinación con sulfadiazina y quinina Para la prevención de malaria en regiones con alto riesgo de Plasmodium resistente a cloroquina, se usa la combinación pirimetamina con sulfadoxina. Para la toxoplasmosis

38. CLOROGUANIDA Es una biguanida que también inhibe la síntesis de ácido fólico por competir con la DFR. En el organismo se convierte en un metabolito dihidrotriazínico, que es el compuesto activo. Desarrolla con facilidad resistencias frente al Plasmodium, pero por su escasa toxicidad se recomienda su empleo en la profilaxis de P. falciparum resistente a cloroquina. La dosis en el adulto es de 200 mg/día, con o sin cloroquina semanal; en niños, la dosis oscila de 25 mg/día (0-5 semanas) a 150 mg/día (6-12 años)

39. QUININA Y DERIVADOS La quinina es un alcaloide que se obtiene de la planta cincona, cultivada originariamente en Latinoamérica. De ella se obtienen otros alcaloides, entre los que se encuentran la quinidina que es el isómero óptico de la quinina , la cinconidina y la cinconina. La quinina como la quinidina tienen acciones antimaláricas si bien la quinina ha constituido la base de la terapéutica antimalárica durante muchísimos años.

40. ACTIVIDAD ANTIMALARICA La quinina posee una actividad esencialmente esquizontocida sobre todas las especies de Plasmodium y gametocitocida sobre P. vivax y P. malariae. En la actualidad su empleo queda superado en gran parte por la cloroquina, que es mucho menos tóxica, pero la quinina y la quinidina están indicadas particularmente en las cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina, en combinación con pirimetamina-sulfadiazina, o bien en los casos graves de malaria que requieren la vía parenteral.

41. OTROS EFECTOS FARMACOLOGICOS Los efectos cardiovasculares En el músculo esquelético aumenta la respuesta tensional a un estímulo único suministrado directamente o a través del nervio, pero al mismo tiempo aumenta el período refractario del músculo, con lo que disminuye su respuesta a un estímulo tetánico y deprime la excitabilidad de la placa motriz. Por todo ello reduce la acción de los inhibidores de la colinesterasa, siendo ésta la base de su eficacia en el tratamiento de la miotonía congénita. En el tracto gastrointestinal provoca irritación de la mucosa, ocasionando vómitos, náuseas y diarrea.

42. Estimula la secreción pancreática de insulina y provoca hipoglucemia. En las terminaciones nerviosas periféricas produce una breve estimulación seguida de depresión, lo que es causa de su pronunciada y prolongada actividad anestésica local. Produce también cierta acción analgésica y antitérmica de origen central.

43. FARMACOCINETICA Se absorbe muy bien por vía oral Se distribuye en los tejidos; atraviesa con dificultad la BHE, pero pasa bien la placentaria. Se metaboliza en su mayor parte, principalmente en el hígado, siendo su semivida de 5 a 16 horas. Por la orina se elimina de forma activa en pequeña cantidad, pero aumenta al acidificar la orina. En casos de grave afectación hepática, el aclaramiento hepático disminuye y se producen modificaciones en el volumen de distribución.

44. REACCIONES ADVERSAS Las dosis que habitualmente se utilizan como antimaláricas suelen ocasionar un ligero o moderado cinconismo, que se caracteriza por acufenos (a partir de 5 mg/l), cefalea, reducción de la agudeza auditiva, vértigo, borrosidad de la visión, náuseas y diarrea. Los síntomas adquieren gravedad con concentraciones superiores a 10 mg/l, pudiendo ocasionar intensos vómitos (de origen periférico y central) y profundas alteraciones de la visión y la audición. En ocasiones aparecen reacciones alérgicas (asma, prurito, urticaria y erupciones dérmicas) y hematológicas en forma de hemólisis, púrpura trombocitopénica, agranulocitosis o hipoprotrombinemia.

45. También puede provocar hipoglucemia debida a la liberación de insulina y a la incapacidad del hígado para causar la gluconeogénesis. Dosis altas pueden provocar aborto por su acción oxitócica. Hay personas con una particular sensibilidad a la quinina, de manera que una sola dosis puede precipitar un cuadro tóxico.

46. APLICACIONES TERAPEUTICAS Junto con pirimetamina y sulfadiazina. En ocasiones se asocia la quinina con tetraciclinas.

47. Y SUS DERIVADOS

48. Origen y Propiedades Químicas La artemisinina es un producto extraído de la planta Artemisia annua L Es un sesquiterpeno con estructura tetracíclica Posee derivados activos, que son: Dihidroartemisinina Atesunato Arteméter Arteéter. Los dos primeros compuestos se transforman también en el organismo en dihidroartemisinina.

49. Farmacocinética Se absorbe de forma incompleta por vía oral BIODISPONIBILIDAD  32 % Atraviesa la BHE y la placentaria. Se metaboliza casi en su totalidad en dihidroartemisinina activa, y otros cuatro metabolitos inactivos. Semivida de 2-4 horas. Pero sus metabolitos prolongan este tiempo Por vía rectal son más lentas la absorción y la eliminación.

50. Mecanismo de Acción Provoca la ruptura de puentes de peróxido, con la liberación de radicales libres. La artemisinina interactúa con el hemo de los parásitos, y el Fe del hemo actuando como catalizador. Los radicales libres se unen a la membrana y producen radicales de alquilo, que terminan por destruir al parásito

51. Actividad Antimalárica Actúan frente a todos los Plasmodium Se usa muy especialmente frente al P. falciparum resistente a cloroquina, mefloquina o fármacos múltiples, siendo el arteméter y la dihidroartemisinina más activos que el producto original. Tienen también alguna actividad gametocida, pero no frente a esporozoitos. La capacidad de matar con rapidez los parásitos puede explicar su capacidad para impedir el desarrollo de los gametocitos.

52. Reacciones Adversas En conjunto, la toxicidad de todos estos componentes es inferior a la de la cloroquina y a veces resulta difícil diferenciarla de los síntomas de la propia malaria. A dosis altas se aprecia una prolongación del intervalo QT del electrocardiograma. No se han observado malformaciones congénitas en los hijos de madres que tomaron los productos durante el embarazo Llama la atención el hecho de que niños con malaria cerebral que recibieron arteméter presentaron mayor número de convulsiones y tardaron más en recuperarse del coma que otro que recibió quinina.

53. Aplicaciones Terapéuticas Se recomienda en las distintas formas de malaria, especialmente: Multirresistentes las formas graves. En caso de monoterapia el curso debe ser de 5 dias como minimo Se recomienda combinarla con mefloquina