Fenotipos de Asma y sus implicaciones clínicas

1. FENOTIPOS DE ASMA Y SUS
IMPLICACIONES CLÍNICAS
PRESENTA: DRA. ALMA BELEN PARTIDA ORTEGA
RESIDENTE DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA
ASESOR: DR. JOSÉ IGNACIO CANSECO VILLARREAL
PROFESOR DEL CRAIC

2. DEFINICIÓN
Enfermedad heterogénea
Inflamación crónica de la vía aérea
Definida clínicamente por:
• Historia de sibilancias, falta de aire, opresión torácica y tos
Variación:
• Tiempo
• Intensidad
• Obstrucción variable al flujo del aire
Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014. www.ginasthma.org
Dra. Partida
CRAIC Mty

3. El fenotipo es la manifestación y expresión del
genotipo (información genética). Lo que se
expresa sería la información dominante modulada
por el ambiente.
Dra. Partida
CRAIC Mty

4. Dra. Partida
CRAIC Mty

5. FACTORES DE RIESGO
Obesidad y dieta
• Relación entre IMC y prevalencia e incidencia de asma
en niños y adultos (más consistente en adolescentes
mujeres)
• Influencia de la dieta materna: información escasa, no
protección por dietas de exclusión de huevo y leche de
vaca durante el embarazo
Waltraud E, Ege MJ, von Mutius E. The asthma epidemic. N Eng J Med 2006; 355: 2226 - 35Dra. Partida
CRAIC Mty

6. Exposición a infecciones
• Hipótesis de la higiene: disminución del riesgo con mayor
cantidad de hermanos mayores (efecto protector del número
de embarazos, importancia de exposición prenatal +
aumento de infecciones contacto antihigiénico con hermanos
mayores)
• Infección por VSR bronquiolitis grave, incrementa el riesgo
de episodios subsecuentes de sibilancias hasta la edad
escolar
• Factores del hospedador: disminución de función pulmonar,
respuesta inmunitaria inmadura al nacimiento
• Exposición a agentes infecciosos protege contra el asma
(evidencia directa e indirecta) Hep A, herpes simplex, H.
pylori, Toxoplasma, BCG, helmintiasis
Waltraud E, Ege MJ, von Mutius E. The asthma epidemic. N Eng J Med 2006; 355: 2226 - 35
FACTORES DE RIESGO
Dra. Partida
CRAIC Mty

7. Exposición a sustancias microbianas en el medio ambiente
• Intestino: sitio principal de exposición microbiana: uso de
antibióticos, contribución a comienzo de asma, alteración de la
microflora
• Exposición a ambientes ricos en gérmenes viables y partes no
viables de microorganismos, tales como establos y graneros
de granjas tradicionales han mostrado consistentemente
disminuir el riesgo de asma y atopia
Waltraud E, Ege MJ, von Mutius E. The asthma epidemic. N Eng J Med 2006; 355: 2226 - 35
FACTORES DE RIESGO
Dra. Partida
CRAIC Mty

8. Causalidad: secuencia temporal
Infección como gatillo: obstrucción auto limitada al flujo del aire
• Sibilancias transitorias
• Sibilancias no atópicas
Atopia como gatillo: sibilancias mediadas por IgE
Adultos: fenotipos ausentes en la infancia, asma ocupacional y asma
inducido por aspirina
Variación de las vías determinada por genes
Interacciones entre genes y ambiente.
Vías involucran muchos genes
Diferentes contextos, diferentes exposiciones interactúan diferentes
fondos genéticos
Waltraud E, Ege MJ, von Mutius E. The asthma epidemic. N Eng J Med 2006; 355: 2226 - 35
INTERACCIONES EN EL ASMA
Dra. Partida
CRAIC Mty

9. Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy 2012; 67: 835–846
Dra. Partida
CRAIC Mty

10. Manuel A. R. Ferreira, and the Australian Asthma Genetics Consortium Collaborators. Genome-wide association analysis identifies
11 risk variants associated with the asthma with hay fever phenotype. 2013 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology
Dra. Partida
CRAIC Mty

11. COMPLEJIDAD DE LOS FENOTIPOS DEL ASMA
Wenzel. Complexity of Asthma Phenotypes. Lancet 2006, 368:804Dra. Partida
CRAIC Mty

12. Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy 2012; 67: 835–846
Dra. Partida
CRAIC Mty

13. Dra. Partida
CRAIC Mty

14. “La mayor parte de estos
fenotipos clínicos están
pobremente definidos, son
difíciles de identificar como
entidades separadas y poco, si
acaso algo, se sabe acerca de
su fisiopatología subyacente”
Pieter-Paul W. Hekking Elisabeth H. Bel. Development and Clinical Emergency Asthma Phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract
2014.
Dra. Partida
CRAIC Mty

15. Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy 2012; 67: 835–846
EMTU: epithelial–mesenchymal trophic unit. ASM: airway smooth muscle
Dra. Partida
CRAIC Mty

16. ASMA EN NIÑOS
Dra. Partida
CRAIC Mty

17. ASMA EN NIÑOS
Desarrollo / comienzo
• Sensibilización alérgica: factor de riesgo para sibilancias
persistentes y desarrollo de asma
• Infecciones virales: sibilancias con infecciones es la presentación
más frecuente del asma en la infancia
• RVH, VSR, influenza, metaneumovirus identificados en 90% niños
menores de 3 años sibilancias agudas
• Sibilancias asociadas a VSR (episodios hospitalización) aumentan
riesgo de sibilancias recurrentes y asma
• Sibilancias asociadas a RVH: factor de riesgo para asma.
Szefler SJ et al. Asthma across the ages: knowledge gaps in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2014.
RHV: Human rhinovirus
VSR: Respiratory syncytial virus
Dra. Partida
CRAIC Mty

18. FENOTIPOS
La identificación y sus factores de riesgo puede ayudar a:
• Predecir resultados de largo plazo
• Identificar a los niños con riesgo elevado
• Intervenciones secundarias --- Prevención.
Franklin A. Middleton's Allergy: Principles and Practice. 7th Edition. 2008.
Dra. Partida
CRAIC Mty

19. Stacey Galowitz & Christopher Chang. Immunobiology of Critical Pediatric Asthma. Clinic Rev Allerg Immunol (2015) 48:84–96
Desencadenante
Sibilancias
inducidas por virus
Múltiples
desencadenantes
Temporalidad
Sibilancias
tempranas
transitorias
Sibilancias
persistentes
Sibilancias de
inicio tardío
Atopia
Sibilancias no atópicas
Sibilancias atópicas
Gravedad
Sibilancias de la
infancia
Asma
Dra. Partida
CRAIC Mty

20. Martinez, F. D. Pediatrics 2002;109:362-367Dra. Partida
CRAIC Mty

21. Bel EH. Clinical phenotypes of asthma. Current opinions in pulmonary medicine. 2004, 10: 44–50.
Sibilancias transitorias de la infancia
• No sibilancias después de los 3 años, no historia familiar de asma,
no datos de ATOPIA.
• Pronóstico favorable
• SÓlo leve alteración del flujo espiratorio máximo a los 7 años de
edad
Sibilancias no atópicas del lactante y preescolar
• Sibilancias persisten más allá del 3er año de vida
• 40% no atópicos, historia de infección respiratoria viral (VSR) de
forma temprana
• Alteración en el control del tono de la vía aérea
Dra. Partida
CRAIC Mty

22. Sibilancias persistentes mediadas por IgE
• Asma de curso crónico y persistente
• 37% sibilancias a los 10 años de edad
• Fenotipo: altos niveles de atopia, hiperreactividad bronquial, alteración de la función
pulmonar. Riesgo: factores genéticos (atopia, historia asma padres, sexo masculino),
sensibilización temprana (ácaro, cucaracha) más importantes.
• Exposición a endotoxinas bacterianas como efecto protector
• Dilema EN ASMA Y ALERGIA entre riesgo y protección exposiciones alérgenos, virus,
bacterias y helmintos.
Asma de inicio en la infancia tardía
• Subtipo menos descrito
• De Marco R, Locatelli F, Cerveri I et al. Incidence and remission of asthma: a
retrospective study on the natural history of asthma in Italy J Allergy Clin Immunol
2002.
• De Marco et al Describen un fenotipo que ocurre durante o después de la pubertad,
que afecta predominantemente mujeres, baja tasa de remisión.
Bel EH. Clinical phenotypes of asthma. Current opinions in pulmonary medicine. 2004, 10: 44–50.Dra. Partida
CRAIC Mty

23. Sibilantes tempranos
• 37% presenta síntomas antes de los 4 años de edad y todavía
presentaban sibilancias a los 10 años de edad
Sibilantes persistentes:
• Significativamente mayor prevalencia de dx establecido de asma
por un médico tempranamente que sibilantes transitorios
(sibilancias transitorias ya presentes para los 4 años de edad).
• Múltiples admisiones hospitalarias, referencia a especialistas y uso
de esteroides orales e inhalados que sibilantes tempranos
transitorios
• Mayor hiperreactividad bronquial en comparación con sibilantes
transitorios
Kurukulaaratchy RJ, Fenn MH, Waterhouse LM, et al. Characterization of wheezing phenotypes in the
first 10 years of life. Clin Exp Allergy 2003; 33: 573 - 578
Dra. Partida
CRAIC Mty

24. Ambos grupos presentan disminución de la función pulmonar
para los 10 años de edad en comparación con los no sibilantes
• Persistentes: VEF1 y relación VEF1/CVF
• Transitorios: peak flow
Sibilantes tardíos (a partir de los 5 años) HRB similar a sibilantes
persistentes, pero función respiratoria normal a los 10 años de
edad.
Kurukulaaratchy RJ, Fenn MH, Waterhouse LM, et al. Characterization of wheezing phenotypes in the
first 10 years of life. Clin Exp Allergy 2003; 33: 573 - 578
Dra. Partida
CRAIC Mty

25. Dra. Partida
CRAIC Mty

26. Just J, Saint Pierre P, Amat F, Gouvis-Echraghi R, Lambert-Guillemot N, Guiddir T, Annesi Maesano I. What
lessons can be learned about asthma phenotypes in children from cohort studies? Pediatr Allergy Immunol
2015: 26: 300–305.
Dra. Partida
CRAIC Mty

27. Progresión: cambios patológicos tempranos en la función
pulmonar (no sólo en pacientes con inflamación de larga
evolución)
Exacerbaciones: patrón clínico característico en menores de
5 años, más común relación con infecciones virales (RVH),
pérdida de función pulmonar
• Tratamiento actual mejora síntomas diarios pero no previene
exacerbaciones.
ASMA EN NIÑOS
Szefler SJ et al. Asthma across the ages: knowledge gaps in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2014.
Dra. Partida
CRAIC Mty

28. Stacey Galowitz & Christopher Chang. Immunobiology of Critical Pediatric Asthma. Clinic Rev Allerg Immunol (2015) 48:84–96
Dra. Partida
CRAIC Mty

29. Stacey Galowitz & Christopher Chang. Immunobiology of Critical Pediatric Asthma. Clinic Rev Allerg Immunol (2015) 48:84–96
Dra. Partida
CRAIC Mty

30. SIBILANCIAS
TRANSITORIA
SIBILANCIAS NO
ATÓPICAS
(VIRAL)
ASMA
PERSISTENTE
(ATÓPICA)
SIBILANCIAS
INTERMITENTES
INTENSAS
SIBILANCIAS RECURRENTES < 2 AÑOS
L. B. Bacharier, A. Boner, K.-H. Carlsen, P. A. Eigenmann, T. Frischer, M. Gçtz, P. J. Helms, J. Hunt, A. Liu, N.
Papadopoulos, T. Platts-Mills, P. Pohunek, F. E. R. Simons, E. Valovirta, U. Wahn, J. Wildhaber. Diagnosis and treatment
of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5–34
Dra. Partida
CRAIC Mty

31. SIBILANCIAS PERSISTENTES
ASOCIADAS IGE /ATOPIA
Los factores de riesgo se asociaron
 Sexo masculino
 Padres con asma
 Dermatitis atópico, eccema, rinitis, conjuntivitis alérgica,
alergia alimentaria.
 Eosinofilia a los 9 meses
 Historia de sibilancias con IVRI
 Sensibilización temprana al alimento o aeroalérgenos.
Franklin A. Middleton's Allergy: Principles and Practice. 7th Edition. 2008.
Dra. Partida
CRAIC Mty

32. FENOTIPOS ASMÁTICOS EN > 2 AÑOS
L. B. Bacharier, A. Boner, K.-H. Carlsen, P. A. Eigenmann, T. Frischer, M. Gçtz, P. J. Helms, J. Hunt, A. Liu, N.
Papadopoulos, T. Platts-Mills, P. Pohunek, F. E. R. Simons, E. Valovirta, U. Wahn, J. Wildhaber. Diagnosis and
treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5–34
Dra. Partida
CRAIC Mty

33. NIÑOS EN EDAD ESCOLAR DE 6 A 12 AÑO
DEPENDE EVOLUCION
• ASMA NO ATÓPICA
• ( VIRAL)
• MEJORÍA
• ASMA PERSISTENTE
• ( ATÓPICA)
PERSISTENCIA
L. B. Bacharier, A. Boner, K.-H. Carlsen, P. A. Eigenmann, T. Frischer, M. Gçtz, P. J. Helms, J. Hunt, A. Liu, N.
Papadopoulos, T. Platts-Mills, P. Pohunek, F. E. R. Simons, E. Valovirta, U. Wahn, J. Wildhaber. Diagnosis and
treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5–34
Dra. Partida
CRAIC Mty

34. ADOLESCENTE
* REMISION NO ATÓPICA : VIRAL
* CASOS NUEVOS ATÓPICOS
L. B. Bacharier, A. Boner, K.-H. Carlsen, P. A. Eigenmann, T. Frischer, M. Gçtz, P. J. Helms, J. Hunt, A. Liu, N.
Papadopoulos, T. Platts-Mills, P. Pohunek, F. E. R. Simons, E. Valovirta, U. Wahn, J. Wildhaber. Diagnosis and
treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5–34
Dra. Partida
CRAIC Mty

35. Etiología
Estacionales
No
estacionales
Fármacos
AINES
Colorantes
Antagonistas ß
Sulfitantes
Alérgenos
L. B. Bacharier, A. Boner, K.-H. Carlsen, P. A. Eigenmann, T. Frischer, M. Gçtz, P. J. Helms, J. Hunt, A. Liu,
N. Papadopoulos, T. Platts-Mills, P. Pohunek, F. E. R. Simons, E. Valovirta, U. Wahn, J. Wildhaber.
Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5–34
Dra. Partida
CRAIC Mty

36. Contaminantes
ambientales Ozono
Dióxido de nitrógeno
Dióxido de azufre
Factores
laborales
Productos
químicos y
biológicos
L. B. Bacharier, A. Boner, K.-H. Carlsen, P. A. Eigenmann, T. Frischer, M. Gçtz, P. J. Helms, J. Hunt, A. Liu,
N. Papadopoulos, T. Platts-Mills, P. Pohunek, F. E. R. Simons, E. Valovirta, U. Wahn, J. Wildhaber. Diagnosis
and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5–34
Dra. Partida
CRAIC Mty

37. Infecciones
Niños:
- Virus sincitial
respiratorio
- Parainfluenza
L. B. Bacharier, A. Boner, K.-H. Carlsen, P. A. Eigenmann, T. Frischer, M. Gçtz, P. J. Helms, J. Hunt, A. Liu, N.
Papadopoulos, T. Platts-Mills, P. Pohunek, F. E. R. Simons, E. Valovirta, U. Wahn, J. Wildhaber. Diagnosis and
treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5–34
Dra. Partida
CRAIC Mty

38. Ejercicio
Mayor respuesta:
> Ventilación
< Humedad del aire
Tensión
Emocional
Actividad vagal
Endorfinas
L. B. Bacharier, A. Boner, K.-H. Carlsen, P. A. Eigenmann, T. Frischer, M. Gçtz, P. J. Helms, J. Hunt, A. Liu, N.
Papadopoulos, T. Platts-Mills, P. Pohunek, F. E. R. Simons, E. Valovirta, U. Wahn, J. Wildhaber. Diagnosis and
treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5–34
Dra. Partida
CRAIC Mty

39. Nutrición
Clima
L. B. Bacharier, A. Boner, K.-H. Carlsen, P. A. Eigenmann, T. Frischer, M. Gçtz, P. J. Helms, J. Hunt, A. Liu, N.
Papadopoulos, T. Platts-Mills, P. Pohunek, F. E. R. Simons, E. Valovirta, U. Wahn, J. Wildhaber. Diagnosis and
treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5–34
Dra. Partida
CRAIC Mty

40. ASMA Y OBESIDAD EN NIÑOS
Estudios epidemiológicos y básicos apoyan que el sobrepeso en las mujeres con menarquia
temprana (11años) corresponden a otro nuevo fenotipo del asma en la infancia .
Los mediadores hormonales e inflamatorios relacionados con la obesidad (por ejemplo la
leptina, la vía insulina/IGF-1) podrían desempeñar un papel en este fenotipo con interacciones
genético-ambientales.
Castro-Rodriguez JA. A new childhood asthma phenotype: obese with early menarche. Paediatr. Respir. Rev. (2015),
http://dx.doi.org/10.1016/j.prrv.2015.10.006
Dra. Partida
CRAIC Mty

41. ASMA EN ADULTOS
Dra. Partida
CRAIC Mty

42. FACTORES DE RIESGO PARA ASMA EN
ADULTOS
Atopia: contribuyente importante en adultos
Tabaquismo: 50% pacientes adultos con dx asma son o
fueron fumadores.
Exposición a irritantes: origen laboral, materia particulada
extramuros
Comorbilidades: hipertensión, falla cardiaca, infarto,
obesidad. Aumento de morbilidad, disminución apego.
Uso de medicamentos: exacerbantes de asma subyacente
(AINE´s, beta bloqueadores, aspirina, consumo de
hormonales en la postmenopausia).
Litonjua AA, Weiss ST. Epidemiology of asthma en UpToDate. Peter J Bames
editor. Última actualización nov. 25, 2013.Dra. Partida
CRAIC Mty

43. Fenotipos
de asma
Inducida por
gatillos
Asma ocupacional
Inducida por sensibilizantes
• Alto peso molecular
• Bajo peso molecular
Inducida por irritantes (no sensibilizantes)
Asma inducida por humo de
cigarro
Asma inducida por
contaminación del aire
Asma inducida por ejercicio
Basada en
síntomas
Asma con tendencia a
exacerbaciones
Asma con obstrucción fija al
flujo de aire
Asma variante tos
Asma de inicio en el adulto Obesidad / sexo femenino
Sexo masculino, obstrucción fija, inflamación
activa, mayor duración.
Asma del obeso
Basada en
biomarcadores
Asma eosinofílica De inicio temprano
De inicio tardío
Asma neutrofílica
Pieter-Paul W. Hekking Elisabeth H. Bel. Development and Clinical Emergency Asthma Phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract
2014.
Dra. Partida
CRAIC Mty

44. INDUCIDA POR GATILLOS: ASMA
OCUPACIONAL
Asma ocupacional vs. Asma exacerbada por el trabajo
Atopia, factores genéticos, tabaquismo
Sensibilizantes
• Alto peso molecular: proteínas (> 10 kD)
• bajo peso molecular: químicos (< 10 kD)
No sensibilizantes, irritantes
Pieter-Paul W. Hekking Elisabeth H. Bel. Development and Clinical Emergency Asthma Phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract
2014.
Dra. Partida
CRAIC Mty

45. Termino que se refiere al Asma
que es exacerbada o inducida por
la inhalación de partículas en el
área de trabajo
Refiere al asma desencadenada
por varios factores relacionados
con el trabajo (alérgenos,
irritantes o ejercicio), en
trabajadores conocidos
asmáticos
Se refiere al asma de novo,
inducida por la sensibilización
de sustancias específicas,
(peso molecular alto o bajo),
denominado inducido por
sensibilización o por exposición
a un irritante inhalado en el
trabajo.
Newman T, BOHRF guidelines for occupational asthma. Thorax 2012;60:364–366.Dra. Partida
CRAIC Mty

46. Alto peso
molecular
Proteínas
Respuesta
inmunológica
IgE
Rinitis alérgica
Bajo peso
molecular
Químicos:
diisocianatos
Pobre
comprensión
del mecanismo
No
sensiblizante
(irritantes)
Exposición a
irritantes en el
lugar de trabajo
No ocurre
sensibilización
(no latencia)
Pieter-Paul W. Hekking Elisabeth H. Bel. Development and Clinical Emergency Asthma Phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract
2014.
Dra. Partida
CRAIC Mty

47. ASMA OCUPACIONAL
De acuerdo a periodo de latencia:
1. Inmunologica
2. No Inmunologica
• Periodo de latencia y el mecanismo
inmunológico ha sido identificado para la
mayoría de los agentes de elevado peso
molecular y para algunos agentes de bajo
peso molecular. Período de latencia: 5 a 21
meses
INMUNOLÓGICA
• Abarca asma inducida por irritantes o Síndrome
de Vía Aérea Hiperreactiva (RADS)
• Puede ocurrir después de exposiciones únicas o
múltiples a elevadas concentraciones de irritantes
no específicos
NO
INMUNOLÓGICA
Newman T, BOHRF guidelines for occupational asthma. Thorax 2012;60:364–366.Dra. Partida
CRAIC Mty

48. ASMA OCUPACIONAL MEDIADA
POR IGE
Los agentes de elevado peso molecular (proteínas
animales y harina) inducen la producción de
anticuerpos IgE específicos.
Exposición
Reacción IgE
antígeno
específica
Mastocitos
Basófilos
Macrófagos
Eosinófilos
Liberación de
mediadores
inflamatorios
Occupational AsthmavSusan M. Tarlo, M.B., B.S., and Catherine Lemiere, M.D. N Engl J Med 2014;370:640-9Dra. Partida
CRAIC Mty

49. ASMA OCUPACIONAL NO-MEDIADA
POR IGE
Muchos agentes químicos de bajo peso molecular, inducen asma
ocupacional, pero no inducen consistentemente anticuerpos IgE específicos
Hay alguna evidencia que sugiere que los linfocitos T pueden jugar un rol
directo en la mediación de la respuesta inflamatoria de la vía aérea.
Biopsias bronquiales de sujetos con asma inducida por cedro rojo e
isocianato mostraron grandes cantidades de linfocitos T activados junto a los
bronquios
Se ha encontrado aumento en el número de células CD8+ y eosinófilos en
sangre, de pacientes con asma inducida por isocianato durante una reacción
asmática tardía.
Occupational AsthmavSusan M. Tarlo, M.B., B.S., and Catherine Lemiere, M.D. N Engl J Med 2014;370:640-9Dra. Partida
CRAIC Mty

50. Occupational Asthma Susan M. Tarlo, M.B., B.S., and Catherine Lemiere, M.D. N Engl J MedDra. Partida
CRAIC Mty

51. ASMA OCUPACIONAL: RADS
Occupational AsthmavSusan M. Tarlo, M.B., B.S., and Catherine Lemiere, M.D. N Engl J Med 2014;370:640-9
Dra. Partida
CRAIC Mty

52. INDUCIDA POR GATILLOS: ASMA
POR HUMO DE CIGARRILLOS
Fumadores
• Tendencia a exacerbaciones: visitas a urgencias, uso de
esteroides
• Deterioro más rápido de la función pulmonar
• Factor causal: predictor en adultos con atopia
Exposición en el embarazo
• Factor de riesgo reconocido
Infancia
• Tabaquismo pasivo: desarrollo y gravedad del asma
• Identificación por cluster de grupo de niños con exposición a
humo
Pieter-Paul W. Hekking Elisabeth H. Bel. Development and Clinical Emergency Asthma Phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract
2014.
Dra. Partida
CRAIC Mty

53. INDUCIDA POR GATILLOS: ASMA
POR CONTAMINACIÓN AÉREA
Asma por contaminación aérea
• Extramuros: industria, tráfico aéreo y terrestre.
• Deterioro y contribución como desencadenante
• Mayor prevalencia de sibilancias niños a 100 m de
caminos principales, escuelas
• Inicio de asma en adultos no fumadores
• Ozono, óxido de nitrógeno, materia particulada de <2.5 µc
• Lesión oxidativa, inflamación, remodelación, aumento del
riesgo de sensibilización.
Pieter-Paul W. Hekking Elisabeth H. Bel. Development and Clinical Emergency Asthma Phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract
2014.
Dra. Partida
CRAIC Mty

54. INDUCIDA POR GATILLOS: ASMA
POR EJERCICIO
Asma inducido por ejercicio
• Sujetos con asma de cualquier fenotipo o gravedad
• Enfriamento y desecación de vías aéreas asociado
con ejercicio: potente estímulo de broncoconstricción
• Como fenotipo: atletas de alto rendimiento
broncoconstricción sin dx conocido de asma
• Síntomas 5 a 10 minutos después de hacer ejercicio,
disminución de ≥10% del FEV1 30 minutos después
de hacer ejercicio.
Pieter-Paul W. Hekking Elisabeth H. Bel. Development and Clinical Emergency Asthma Phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract
2014.
Dra. Partida
CRAIC Mty

55. Un periodo de ejercicio de alta intensidad, o alternativamente un
incremento en la ventilación minuto, desencadena una respuesta
de bronco constricción posterior al cese de un periodo corto de
hiperpnea y dura de 30 a 90 minutos en ausencia de tratamiento.
Predisposición al desarrollo de esta respuesta en presencia de
niveles altos de:
• FENO, Leukotrienos, Mastocitos, y cambios epiteliales.
Anderson SD. Indirect challenge tests: airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical
significance. Chest 2010;138:25S–30S
INDUCIDA POR GATILLOS ASMA POR
EJERCICIO: FISIOPATOGENIA
Dra. Partida
CRAIC Mty

56. El diagnóstico se establece por cambios en la función pulmonar posterior al
ejercicio, no en los síntomas.
Mediciones seriales posterior a un ejercicio específico se usan para
cuantificar la gravedad.
Se recomiendan mediciones del FEV1 en lugar del PEF
En niños (3 a 6 años edad) FEV 0.5, - (5 a 12 años) resistencia de la vía aérea
Dickinson JW, Mid-expiratory flow versus FEV1 measurements in the diagnosis of exercise induced asthma in
elite athletes. Thorax 2006;61:111–114.
INDUCIDA POR GATILLOS: ASMA
POR EJERCICIO: DIAGNÓSTICO
Dra. Partida
CRAIC Mty

57. La recuperación es espontánea y FEV1 revierte al 95% del valor basal a los
30-90 minutos.
Se requieren 2 maniobras FEV1, medidas de manera seriada posterior al
ejercicio
• Mediciones a los 5, 10, 15 y 30 minutos.
La respuesta de la vía aérea se expresa como el porcentaje de caída del
FEV1 del valor basal.
Anderson SD. Indirect challenge tests: airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical
significance. Chest 2010;138:25S–30S
INDUCIDA POR GATILLOS: ASMA
POR EJERCICIO: DIAGNÓSTICO
Dra. Partida
CRAIC Mty

58. Se requiere un descenso >10% FEV1 para diagnosticar EIB, con dos
mediciones consecutivas.
Gravedad
• Leve - >10%
• Moderada - >25%
• Grave - >50%***
Anderson SD. Indirect challenge tests: airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical
significance. Chest 2010;138:25S–30S
INDUCIDA POR GATILLOS: ASMA
POR EJERCICIO: DIAGNÓSTICO
Dra. Partida
CRAIC Mty

59. 1. Prevenir
broncoconstricción
2. Aliviar la
broncoconstricción
Anderson SD. Indirect challenge tests: airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical
significance. Chest 2010;138:25S–30S
INDUCIDA POR GATILLOS: ASMA
POR EJERCICIO: TTO
Dra. Partida
CRAIC Mty

60. FENOTIPO BASADO EN SÍNTOMAS
Asma con tendencia a las exacerbaciones
• “deterioro de asma que requiere uso de esteroides sistémicos para prevenir desenlace
grave”
• Más de 2 a 3 por año
• 500,000 hospitalizaciones, 2 millones de visitas ER
• Coexistencia con comorbilidades: RNS crónica, infecciones respiratorias
recurentes, AOS, psicopatología (ten Brinke et al, Eur Res J 2005)
• Análisis de conglomerados Severe Asthma Research Program (National Heart,
Lung and Blood Institute): inflamación eosinofílica sangre y LBA (dosis altas de
CE)
• Tasa de exacerbaciones: asociación independiente con riesgo de futura
exacerbación, consistente a través del tiempo
• 30% de asma grave, 2.5% asma leve a moderada
Dra. Partida
CRAIC Mty

61. Asma con obstrucción fija al flujo del aire
• Reconocido por análisis de conglomerados
• Limitación al flujo de aire no completamente reversible broncodilatador: mejoría con
dosis altas de CE
• Asma inicio adulto, hombres, no atópicos, escasos síntomas diurnos, eosinofilia
persistente expectoración
• Chlamydia pneumoniae causa de deterioro acelerado de la función pulmonar (ten Brinke
2001, Amelink 2013)
• Distinguir obstrucción fija no por inflamación eosinofílica: humo de tabaco, exposición
ocupacional, asma de larga evolución, disminución basal de la función pulmonar al inicio
de la vida adulta
• Evolución: tendencia a las exacerbaciones R/C deterioro más rápido del VEF1.
FENOTIPO BASADO EN SÍNTOMAS
Dra. Partida
CRAIC Mty

62. FENOTIPO BASADO EN SÍNTOMAS
Asma variante tos
• Presentación clínica solo con tos (no disnea, no sibilancias)
• 30 a 60% de adultos no fumadores con tos crónica
• Base para el diagnóstico : AHR a estímulos no específicos, inflamación
eosinofílica y respuesta favorable al tratamiento de asma
• Presencia de mastocitos en el músculo liso de las vías aéreas: R/C AHR
Dra. Partida
CRAIC Mty

63. BIOMARCADORES: ASMA
Jared Darveaux, MD, and William W. Busse, MD. Biologics in Asthma—The Next Step Toward Personalized
Treatment. (J Allergy Clin Immunol Pract 2015;3:152-60)
Dra. Partida
CRAIC Mty

64. BIOMARCADORES: ASMA EOSINOFÍLICA
Todos los grupos de edad, asma moderada a grave, fenotipo
alérgico y no alérgico
Asma con aumento de eosinófilos en biopsia bronquial,
expectoración inducida y sangre periférica
Umbral de identificación del fenotipo varía con base en la
exposición a esteroides
• Sin uso de esteroides ≥2% eosinófilos
• Esteroides inhalados dosis altas 2 a 4%
Valores en sangre periférica
• 2.7% diferencial
• 260 células por microlitro
• Mejor predictor de respuesta a mepolizumab
Dra. Partida
CRAIC Mty

65. BIOMARCADORES: ASMA EOSINOFÍLICA
Análisis de conglomerados 2 fenotipos
• Asma alérgica de inicio temprano
• Inicio en la infancia, sensibilización a aeroalérgenos, concordancia entre
síntomas y eosinofilia
• Asma eosinofílica de inicio tardío
• Discordancia entre síntomas y eosinofilia, menos sintomático, inicio tardío de
enfermedad no atópica, puede presentar obstrucción fija
• Eosinofilia mas resistente a esteroides inhalados
• Fuerte asociación con sensibilidad a aspirina, RNS crónica, poliposis nasal.
Eosinofilia mediada por vías distintas, no mutuamente excluyentes
• 1ª: inmunidad adaptativa Th2 alérgeno-específicas
• 2ª: linfocitos independientes de alérgenos, inmunidad innata.
• Ambos tipos sintetizan IL-5
Dosificación de esteroides inhalados u orales con base en eosinófilos en
expectoración disminuye las exacerbaciones: vínculo
Prevalencia hasta 45% entre pacientes con asma grave, eosinófilos 5 – 6 años
 mecanismos subyacentes persistentes.
Dra. Partida
CRAIC Mty

66. PAPEL DEL FENO
Correlación significativa entre
cuenta de eosinófilos en
expectoración y niveles de FeNO
en pacientes con asma alérgico
Niveles influenciados por atopia
y tabaquismo
Tx con CE suprime la elevación
del FeNO y se asocia con mejoría
clínica
Relación entre FeNO e
inflamación alérgica dirigida por
respuesta Th2: IL 4, IL 13
No específicos para este tipo de
inflamación (enfermedades
pulmonares no relacionadas con
asma)
Dra. Partida
CRAIC Mty

67. PAPEL DE LA PERIOSTINA
Proteína de la matriz extracelular inducida por
IL-4 e IL-13 en células epiteliales de las vías
aéreas y fibroblastos del pulmón: biomarcador
de inflamación eosinofílica
Subgrupo de periostina alta
• Identificación de subgrupos Th2 alto y Th2
bajo
• Th2 alto: uso de lebrikizumab, con IL-13 como
blanco terapéutico
Grupo con respuesta a tratamiento anti-
interleucina 13
Pendiente confirmar su asociación con
eosinofilia inducida por vías independientes de
alérgenos
Dra. Partida
CRAIC Mty

68. BIOMARCADORES: ASMA NEUTROFÍLICA
Presencia demostrada de inflamación neutrofílica
Clasificación equivocada de fenotipos inflamatorios:
confusores
Presencia de neutrófilos R/C uso de esteroides inhalados,
no identificación de fenotipo neutrofílico puro al
suspenderlos
Asma no eosinofílico: menos respuesta al tratamiento con
esteroides
Más prevalente en pacientes adultos, mas asociación con
IMC alto, duración del asma y limitación fija al flujo del
aire
Mas frecuente en asma grave, fenotipo complejo:
presencia de eosinófilos y neutrófilos
• Sólo modesta mejoría de control en sujetos tratados con
CXCR2 (receptor beta de IL 8)
• Efecto benéfico de macrólidos: efecto antimicrobiano?
Dra. Partida
CRAIC Mty

69. FENOTIPO ASOCIADO AL PATRÓN CELULAR
Pranab Haldar J Allergy Clin Immunol 2007;119:1043-52Dra. Partida
CRAIC Mty

70. ASMA EXACERBADA POR AINES
 También conocida como La enfermedad respiratoria exacerbada por
aspirina (EREA), se asocia con la enfermedad del adulto, y
representa una clara síndrome clínico caracterizado por rinosinusitis
crónica hiperplasica, pólipos nasales, asma y ataques después de la
ingestión de la aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no
esteroideos.
 La prevalencia del EREA en poblaciones de adultos asmáticos es
de aproximadamente 10% a 20%, pero aumenta a 30% a 40%
cuando el asma se asocia con sinusitis crónica hiperplasica y
poliposis nasal.
 Este fenotipo de asma es con frecuencia poco sensible a los
esteroides inhalados y por lo tanto se presenta como asma grave.
 Aunque esto fenotipo es muy distinta clínica y patológicamente, la
patogénesis subyacente sigue siendo poco conocida.
Dra. Partida
CRAIC Mty

71. Froidure A., Mouthuy J., Durham S., Chanez P., Sibilille Y., Pilette C. Asthma phenotypes and IgE responses. Eur Respir J 2016;
47: 304–319 | DOI: 10.1183/13993003.01824-2014
Dra. Partida
CRAIC Mty

72. Merritt L. Fajt, MD, and Sally E. Wenzel, MD . Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and
allergic disease: The next steps toward personalized care. J Allergy Clin Immunol 2015;135:299-310.
Dra. Partida
CRAIC Mty

73. CONCLUSIONES…
Está claro que la clasificación en fenotipos
es benéfica
• Programas selectivos de tratamiento
• Información sobre evolución y pronóstico
• Disparidad en la respuesta a esteroides
Estamos lejos de una clasificación
definitiva, obra en progreso
Cada fenotipo descrito tiene el potencial
de mejorar el abordaje y pronóstico:
blancos terapéuticos
Objetivo: conocer y reconocer los
fenotipos mejor descritos a la fecha
Dra. Partida
CRAIC Mty