Asma y obesidad 2021

Sesión clínica
Asma y obesidad
Profesor asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Laura Paola Escamilla Luna
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
Febrero 2021
Monterrey, NL.

• El asma es una enfermedad crónica de las vías respiratorias caracterizada
por una limitación del flujo del aire.
• El estrechamiento resulta de la inflamación crónica secundaria a la extravasación
plasmática y al influjo de las células inflamatorias.
• Enfermedad heterogénea con varias presentaciones clínicas distintas
(fenotipos) y mecanismos fisiopatológicos complejos (endotipos)
• Problema de salud mundial que afecta a más de 300 millones de
personas de todas las edades y grupos étnicos.
Introducción
Bantulà, Marina, et al. "Asthma and Obesity: Two Diseases on the Rise and Bridged by Inflammation." Journal of Clinical Medicine 10.2 (2021): 169.
• Cambios en estilo de vida
• Condiciones ambientales
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Introducción
• La obesidad se considera uno de los problemas de salud pública más importantes del siglo XXI
• En 2014, > 1,900 millones de adultos tenían sobrepeso y 41 millones de niños menores de 5 años tenían
sobrepeso u obesidad. (OMS)
• Factor de riesgo importante y un modificador de la enfermedad del asma en niños y adultos.
• La obesidad ha sido bien reconocida como una comorbilidad importante en pacientes con
asma, que representa un fenotipo y endotipo únicos.
Sansone, Francesco, et al. "Asthma and Obesity in Children." Biomedicines 8.7 (2020): 231.
Peters, Ubong, Anne E. Dixon, and Erick Forno. "Obesity and asthma." Journal of Allergy and Clinical immunology 141.4 (2018): 1169-1179.
Cervera, Simón Barquera, et al. "Obesidad en México: epidemiología y políticas de salud para su control y prevención." Gaceta Médica de México 146.6 (2010): 397-407.
• Más síntomas
• Exacerbaciones más frecuentes y graves
• Respuesta reducida a medicamentos para el asma
• Calidad de vida disminuida.
Mayor riesgo
de desarrollar
asma
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• La obesidad es el resultado de una desregulación metabólica
compleja (desequilibrio en la absorción y el uso de calorías).
• La obesidad se define de acuerdo con el IMC y una inflamación
sistémica de bajo grado.
• Estudios recientes sugieren que las puntuaciones z de IMC podrían no ser
confiables, sobretodo entre niños y adolescentes con obesidad severa.
• Alternativas complementarias: circunferencia de la cintura o la relación
cintura-cadera. Absorciometría de rayos X DualEnergy-DEXA.
Introducción
Miethe, Sarah, et al. "Obesity and asthma." Journal of Allergy and Clinical Immunology 146.4 (2020): 685-693.
• La disfunción metabólica es más importante que la masa grasa para el asma en la obesidad; sin embargo, la mayoría
de los estudios sobre el asma han utilizado como sinónimos el IMC y la disfunción metabólica relacionada con la
obesidad.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Introducción
Gomez-Llorente, Mª, et al. "Obesity and asthma: a missing link." International journal of molecular sciences 18.7 (2017): 1490.
• Los factores genéticos y de estilo de vida, y la
baja actividad física son factores importantes
que contribuyen al agravamiento de esta
afección.
• Los pacientes obesos presentan un cierto tipo
de inflamación crónica subclínica.
• Lo que se cree puede contribuir a la
inflamación de las vías respiratorias,
disminución de la función pulmonar y
exacerbación del asma.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• El asma y la obesidad son uno de los problemas de salud más importantes de la sociedad moderna.
• Esta asociación asma-obesidad indica una estrecha relación entre la desregulación metabólica e
inflamatoria.
• Sin embargo, las interacciones detalladas órgano-órgano, celular y molecular no están completamente resueltas.
• Por eso, la relación entre la obesidad y el asma sigue sin estar clara.
Introducción
Peters, Michael C., and John V. Fahy. "Metabolic consequences of obesity as an “outside in” mechanism of disease severity in asthma." (2016): 291-293.
Marko, Monika, and Rafał Pawliczak. "Obesity and asthma: risk, control and treatment." Advances in Dermatology and Allergology/Postȩpy Dermatologii i Alergologii 35.6 (2018): 563.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• El asma afecta aproximadamente a 6.5 millones de niños (prevalencia de 9%) en EEUU.
• El 17% de los niños en este país son obesos y otro 15% tienen sobrepeso.
• La obesidad ahora se reconoce como un importante factor de riesgo para el asma.
• La obesidad o el aumento de la adiposidad a menudo precede al asma.
• La obesidad también se asocia con una mayor gravedad del asma.
• En EEUU, cerca de 250, 000 nuevos casos de asma por año están relacionados con la
obesidad.
• Esta relación ha cambiado la demografía del asma en los Estados Unidos:
• Casi 60% de los adultos con asma grave en los Estados Unidos son obesos.
• La prevalencia del asma en los adultos delgados es 7.1%, y en los obesos es 11.1%.
• La relación es más llamativa en las mujeres (asma en mujeres delgadas frente a obesas es de 7.9% y
14.6%)
Epidemiología
42.4%
2017-2018
(CDC)
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Epidemiología
Obesity Update 2017. OECD (2017) https://data.oecd.org/healthrisk/overweight-or-obese-population.htm
Obesidad y sobrepeso. OMS (2020) https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
• Desde 1975, la obesidad se ha casi triplicado en todo el mundo.
• En 2016, 39% de las personas adultas de 18 o más años tenían
sobrepeso, y 13% eran obesas.
• En 2016, 41 millones de niños <5 años y 340 millones de entre 5-19
años tenían sobrepeso/obesidad
2030
OECD: Organización para la cooperación económica y el desarrollo
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Epidemiología en México
OECD (2021), Overweight or obese population (indicator). doi: 10.1787/86583552-en (Accessed on 28 January 2021)
Sobrepeso/obesidad
1. Mexico (75.2%)
2. Chile (74.2%)
3. USA (71%)
OECD: Organización para la cooperación económica y el desarrollo
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• En 1999, se describió por primera vez la relación entre asma y
obesidad. (Camargo y col.)
• Desde entonces, multiples estudios han demostrado el riesgo
de asma y la asociación de sintomas en individuos con
obesidad.
Síndrome Asma-Obesidad
Camargo CA, Weiss ST, Zhang S, Willett WC, Speizer FE. Prospective Study of Body Mass Index, Weight Change, and Risk of Adult-onset Asthma in Women. Arch Intern Med. 1999;159(21):2582–2588. doi:10.1001/archinte.159.21.2582
• Mayor asociación con adiposidad central versus general (Von Behren, J.2009)
• El aumento de la circunferencia de la cintura se asoció con el asma incluso entre quienes
tenían un IMC normal (Kronander, 2004)
• Sobrepeso de las madres justo antes y durante el embarazo y el asma de la
descendencia. (Dumas, O. 2016)
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• El fenotipo de asma-obesidad se caracteriza por síntomas más graves, inestabilidad y falta de control del
asma, menor calidad de vida, ausencia de inflamación eosinofílica, respuesta disminuida a medicamentos
controladores y resistencia a esteroides.
• Dadas las diversas causas de la obesidad, parece que los orígenes de la asociación asma-obesidad son
complejos y muy variables entre los individuos.
Síndrome Asma-Obesidad
Holguin F, Bleecker ER, Busse WW, Calhoun WJ, Castro M, Erzurum SC, et al. Obesity and asthma: an association modified by age of asthma onset. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1486-93.e2.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Fenotipos de Síndrome Asma-Obesidad
Scott, Hayley A., Lisa G. Wood, and Peter G. Gibson. "Role of obesity in asthma: mechanisms and management strategies." Current allergy and asthma reports 17.8 (2017): 1-10.
Holguin F, Bleecker ER, Busse WW, Calhoun WJ, Castro M, Erzurum SC, et al. Obesity and asthma: an association modified by age of asthma onset. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1486-93.e2.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Endotipos de Síndrome Asma-Obesidad
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Dentro de los mecanismos fisiopatológicos en la correlación
asma-obesidad se pueden subdividir en tres categorías
principales:
• Impedimento mecánico
• Inflamación hipóxica
• Producción de adipocinas
Mecanismos fisiopatológicos
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• La obesidad infantil tiene un efecto significativo sobre la función pulmonar.
• La obesidad reduce la distensibilidad del sistema respiratorio, el volumen pulmonar y el calibre
de las vías respiratorias.
• Lazarus y col (1997) informaron que el FEV1 ajustado por altura y la CVF eran mayores en niños con mayor peso.
• En un metaanálisis se reportó que la obesidad infantil se asocia con un FEV1 y CVF normal o más alto pero una
relación FEV1 / CVF más baja. (Forno y col. 2017)
Función pulmonar
Forno E, Han YY, Mullen J, Celedon JC. Overweight, obesity, and lung function in children and adults—a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol Pract 2017.
capacidad vital forzada (FVC)
• De manera reciente, se describió que la obesidad infantil se asocia con
disanapsis de las vías respiratorias. (Forno y col. 2017)
Se refleja en el FEV1 y CVF normal o alto, pero con efectos mayores sobre la
CVF que conducen a un cociente FEV1 / CVF bajo.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Función pulmonar en niños con obesidad
Forno E, Weiner DJ, Mullen J, Sawicki G, Kurland G, Han YY, et al. Obesity and airway dysanapsis in children with and without asthma. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:314-23.
• Tantisira y col. (2003) Reportaron que la disminución de la relación FEV1 / CVF con el IMC fue más pronunciada
en los niños que en las niñas.
• den Dekker y col. (2016) En un metaanálisis de 24 cohortes de nacimiento, demostraron que un mayor peso al
nacer y un aumento de peso infantil más rápido se asociaron con un mayor FEV1 y CVF, pero una menor
relación FEV1 / FVC en los niños en edad escolar.
Género
Edad
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• El efecto de la obesidad infantil sobre el volumen pulmonar ha sido menos estudiado, con
hallazgos contradictorios.
• Davidson y col. informaron que los niños obesos no asmáticos tenían menor capacidad residual
funcional, volumen residual y volumen de reserva espiratoria (VRE) que sus homólogos no obesos.
• Rastogi y col. informaron hallazgos similares, describiendo además asociaciones con la resistencia a la
insulina y niveles reducidos de HDL.
• No está claro si la obesidad conduce a cambios en la hiperreactividad de las vías respiratorias en
los niños.
Función pulmonar en niños con obesidad
lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• La obesidad provoca cambios significativos en la fisiología
pulmonar normal en adultos
• La acumulación excesiva de grasa en las cavidades torácica y
abdominal conduce a la compresión pulmonar y la consiguiente
reducción del volumen pulmonar.
• El único estudio de cohorte longitudinal prospectivo que investigó la relación
entre la obesidad y la HRB en más de 7000 adultos informó que el riesgo de
HRB aumenta con el IMC y que el aumento de peso era un factor de riesgo
de HRB. (Litonjua AA y col. 2002)
Función pulmonar e HRB en adultos con obesidad
Volumen de reserva espiratoria (VRE)
Capacidad residual funcional (CRF)
Hiperreactividad Bronquial (HRB)
Beuther, David A., Scott T. Weiss, and E. Rand Sutherland. "Obesity and asthma." American journal of respiratory and critical care medicine 174.2 (2006): 112-119.
CRF
VRE
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Miethe, Sarah, et al. "Obesity and asthma." Journal of
Allergy and Clinical Immunology 146.4 (2020): 685-
693.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• El asma relacionada con la obesidad es con mayor frecuencia no-atópica, pero
algunos estudios han repotado que la obesidad en sí misma está asociada con
la atopia.
• La inflamación clásica de TH2 se complica con el estado de obesidad.
• La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias se altera (tráfico
alterado de eosinófilos hacia la luz de las vías respiratorias)
• La obesidad sesga las células CD4 hacia la polarización TH1 (peor gravedad y
control del asma y una función pulmonar anormal)
• Se cree que los eosinófilos, macrófagos activados y citocinas tipo 2
desempeñan un papel homeostático importante en el tejido adiposo sano.
• La infiltración de macrófagos proinflamatorios M1 y disminución de
eosinófilos se asocia con el desarrollo de obesidad y resistencia a la
insulina.
• No está claro cómo se relaciona esto con la enfermedad de las vías
respiratorias.
Cambios inflamatorios y metabólicos en pacientes obesos asmáticos
Beuther, David A., Scott T. Weiss, and E. Rand Sutherland. "Obesity and asthma." American journal of respiratory and critical care medicine 174.2 (2006): 112-119.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• También se han implicado las respuestas inmunitarias innatas (vías
TH17 y las ILC).
• Las ILC desempeñan un papel importante en la homeostasis del tejido
adiposo.
• Los cambios en la función de las ILC en el tejido adiposo obeso podrían
contribuir tanto a la obesidad como al asma.
• La activación de macrófagos por las ILC y otras vías podría constituir un
vínculo importante entre la adiposidad y los peores resultados del asma.
• El depósito rápido y extenso de tejido adiposo genera un fondo hipóxico
que induce a los monocitos circulantes a activarse.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Las adipocinas y otras citocinas producidas o inducidas por el tejido adiposo también pueden afectar los
pulmones y las vías respiratorias.
• Leptina
• Adipocina proinflamatoria
• Principal regulador del apetito
• Aumenta expresión de TNF-a e IL-6
• Adiponectina
• Regula metabolismo de la glucosa y acidos grasos
• Propiedades antiinflamatorias
• Los adipocitos y macrófagos activados producen un aumento
de adipocinas y citocinas proinflamatorias que junto con la
disminución de los niveles de adiponectina generan
“inflamación metabólica”.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Los niveles más altos de leptina en adolescentes obesos se correlacionan inversamente con el FEV1, FVC
y la relación FEV1 / FVC, y la expresión de leptina de grasa visceral se correlaciona con la reactividad de
las vías respiratorias en adultos.
• No está claro si los niveles de adipocinas pueden servir como biomarcadores para identificar a los
pacientes en riesgo y seguir la respuesta al tratamiento o si son mediadores patógenos de la enfermedad.
• La grelina ejerce una acción antiinflamatoria a través de la inhibición de citocinas proinflamatorias como
el factor de necrosis tumoral a (TNF-a), IL-1β e IL-6, que participan en la patogénesis del asma.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• La desregulación metabólica juega un papel importante en muchas
complicaciones de la obesidad, incluido el asma.
• La hiperglucemia y la hiperinsulinemia pueden contribuir a la HRB
y la remodelación a través del daño epitelial y la proliferación del
músculo liso de las vías respiratorias.
• El síndrome metabólico se ha asociado con asma y una función
pulmonar más baja en adultos.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Las citocinas proinflamatorias relacionadas con la obesidad, como la IL-6, pueden desempeñar un papel
crucial en la relación entre el síndrome metabólico, la función pulmonar y la gravedad del asma.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Debido a la obesidad existe un aumento del estrés oxidativo.
• Se ha encontrado un aumento del estrés oxidativo en las vías respiratorias
sobretodo en adultos obesos con asma de inicio tardío.
• Se cree que esto está relacionado con la reducción de la
biodisponibilidad de la arginina (sustrato para la producción de NO).
• Las respuestas inmunes adaptativas e innatas alteradas, la inflamación
relacionada con el tejido adiposo y el aumento del estrés oxidativo
probablemente contribuyan al asma en pacientes obesos.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Se cree que los micronutrientes específicos estan involucrados en la
asociación obesidad-asma.
• La obesidad se asocia con niveles bajos de vitamina D circulante.
• La deficiencia de vitamina D podría ser un factor de riesgo para el
desarrollo de obesidad y asma:
• La insuficiencia prenatal de vitamina D se ha asociado con obesidad en
la descendencia.
• La suplementación prenatal con vitamina D se ha asociado a una
pequeña disminución en el riesgo de sibilancias a los 3 años.
Rol de la dieta
Boyle VT, Thorstensen EB, Thompson JMD, McCowan LME, Mitchell EA, Godfrey KM, et al. The relationship between maternal 25-hydroxyvitamin D status in pregnancy and childhood adiposity and allergy: an observational study. Int J Obes (Lond)
2017;14:1755-60.
Litonjua AA, Carey VJ, Laranjo N, Harshfield BJ, McElrath TF, O’Connor GT, et al. Effect of prenatal supplementation with vitamin D on asthma or recurrent wheezing in offspring by age 3 years: the VDAART randomized clinical trial. JAMA 2016;315:362-70.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Las dietas que promueven la obesidad, como la dieta occidental, tienden a ser altas en ácidos
grasos saturados, bajas en fibra y antioxidantes, y altas en azúcares, como fructosa.
• La ingestión de una sola comida rica en ácidos grasos saturados aumenta la inflamación neutrofílica
de las vías respiratorias y disminuye la capacidad de respuesta a los broncodilatadores.
• Estudios en animales sugieren que una dieta rica en grasas aumenta el número de ILC en el pulmón y
puede inducir tanto HRB innata e inflamación alérgica (IL-1b).
• En un modelo de asma en ratones se reportó que una dieta alta en fructosa promueve la disfunción
metabólica sistémica y aumenta la HRB y el estrés oxidativo de las vías respiratorias.
Rol de la dieta
Wood LG, Garg ML, Gibson PG. A high-fat challenge increases airway inflammation and impairs bronchodilator recovery in asthma. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1133-40.
células linfoides innatas (ILC)
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Los factores de riesgo dietéticos y nutricionales específicos pueden afectar a los niños.
Rol de la dieta
LM se asocia con menor
riesgo de obesidad y
asma. (Yan J, 2014)
Dieta pobre en vegetales
y granos pero rica en
dulces y productos
lácteos factor de riesgo
para el asma. (Han YY, 2015)
Bebidas con altos niveles
de azúcar son un factor
de riesgo para el asma.
(Berentzen NE, 2015)
Omega-3 se asocia con
menor incidencia de
asma, mientras que
omega-6 con un mayor
riesgo de asma en
sujetos pediátricos. (Li J,
2013)
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Los cambios en la dieta conducen a alteraciones en el microbioma intestinal, y los cambios característicos de
un patrón dietético occidental, que promueve la obesidad, también pueden afectar el desarrollo de la
enfermedad alérgica de las vías respiratorias.
El papel del microbioma en la fisiopatología del asma y obesidad
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Otro factor que podría alterar el microbioma es la exposición a antibióticos.
• La exposición a antibióticos en una etapa temprana de la vida se ha asociado con el asma y la obesidad.
• La teoría principal es que los cambios tempranos en el microbioma pueden alterar la maduración del
sistema inmunológico.
• Se ha demostrado que la suplementación con probióticos en las primeras etapas de la vida (en el
útero y/o en la infancia) para la madre, el bebé o ambos reduce el riesgo de atopia pero no de
asma.
• El microbioma de las vías respiratorias se puede alterar en pacientes asmáticos obesos.
• Un estudio reciente de cepillado bronquial de pacientes con asma grave mostró que el IMC se asoció
con cambios en la composición microbiana de las vías respiratorias y menos eosinófilos en el tejido
pulmonar.
El papel del microbioma en la fisiopatología del asma y obesidad
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Tanto el asma como la obesidad tienen un componente hereditario
considerable, por lo que se han estudiado variantes genéticas que
podrían representar un vínculo.
• CHI3L1: Involucrado en la acumulación de grasa y la inflamación Th2.
• PRKCA: Gen candidato asociado con el IMC y el asma.
• LEP: Asociado al asma y a la patogenia de la obesidad.
• DENND1B: El mayor GWAS de IMC y asma en niños y adultos.
Factores genéticos
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Existen múltiples estudios publicados sobre los efectos de diversas intervenciones para la pérdida
de peso en el control del asma.
• En los adultos, se requiere una pérdida de peso de 5-10% para producir una mejora significativa
en el control del asma y en la calidad de vida.
• Mejoría en el flujo máximo, la función pulmonar espirométrica y el VRE.
Intervenciones de pérdida de peso y estílo de vida
Volumen de reserva espiratoria (VRE)
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Intervenciones de pérdida de peso y estilo de vida
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Pocos estudios han informado los efectos sobre los marcadores de inflamación de las vías
respiratorias.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Los estudios pediátricos de intervenciones de pérdida de peso para la obesidad y el asma son escasos.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Se recomienda la farmacoterapia como terapia complementaria para pacientes que tienen un IMC
≥30 kg/m2 (o un IMC ≥27 kg/m2 + comorbilidades concomitantes relacionadas con la obesidad)
donde los cambios en el estilo de vida no han logrado la pérdida de peso después de 6 meses.
Farmacoterapia
Scott, Hayley A., Lisa G. Wood, and Peter G. Gibson. "Role of obesity in asthma: mechanisms and management strategies." Current allergy and asthma reports 17.8 (2017): 1-10.
• Orlistat
• Inhibidor de la enzima pancreática
• Inhibe la absorción de grasas del intestino
• Puede reducir la absorción de vitaminas y nutrientes solubles
en grasa.
• Sibutramina
• Inhibidor de la recaptación de serotonina
• Supresor del apetito
• Efectos secundarios como aumento de la presión arterial y
taquicardia.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• Es la intervención más eficaz para producir una pérdida de peso
significativa y sostenida.
• Mejoras significativas en:
• Control del asma
• Reactividad de las vías respiratorias
• Función pulmonar.
• Exacerbaciones del asma.
• La reducción de las exacerbaciones podría estar relacionada en parte con
los efectos sobre la mecánica pulmonar y la reactividad de las vías
respiratorias, además la reducción del riesgo de ciertas infecciones que
precipitan las exacerbaciones del asma por la pérdida de peso.
Cirugía bariatrica
INDICACIONES:
• Obesidad extrema IMC ≥40
kg/m2
• IMC ≥35 kg/m2 +
comorbilidades graves
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

• La obesidad es un factor de riesgo importante para el asma y la morbilidad del asma,
tanto en niños como en adultos.
• Aunque existen muchas similitudes fisiopatológicas y clínicas, ciertas características
difieren entre ambos grupos de edad.
• Los posibles mecanismos subyacentes incluyen un componente genético compartido,
factores dietéticos y nutricionales, alteraciones en el microbioma intestinal, inflamación
sistémica, anomalías metabólicas y cambios en la anatomía y función pulmonar.
• Existe una creciente evidencia de que las intervenciones para bajar de peso también
ayudan a mejorar los resultados del asma.
Conclusiones
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Conclusiones
• Se requieren más investigación para definir la obesidad más allá del IMC, considerando otros
índices antropométricos y biomarcadores.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

Asma y obesidad 2021

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Similar a Asma y obesidad 2021

Similar a Asma y obesidad 2021 (20)

Más de Juan Carlos Ivancevich

Más de Juan Carlos Ivancevich (20)

Último

Último (20)

Asma y obesidad 2021