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Linfoma margina esplenico
- 1. Linfoma Esplénico Zona Marginal CARLOS AVENDAÑO JUNIO 2018
- 2. GENERALIDADES: 3 linfomas marginal: nodal, extra nodal (MALT), esplénico. Neoplasia Indolente de linfocitos B maduros que infiltra medula ósea y pulpa blanca del bazo / zona marginal 1-2% de todos los LNH Edad media 65 a 70 años, poco común en <50 años, discreto predominio mujeres Relación con afecciones autoinmunes asociadas con activación de células B (Sjögren, LES, AHAI, anemia perniciosa), asma infección VHC. Puede infiltrar ganglios hilio esplénico y raramente los periféricos uso de tinte para el cabello permanente y trabajadores del metal Br J Haematol. 2014; 165 (1): 67-77.
- 3. ETIOLOGÍA -PATOGÉNESIS •Activación crónica del receptor de células B mediado por antígeno (BCR) en la mayoría de los casos. •No se comprende por completo •Las mutaciones adquiridas en oncogenes y genes supresores de tumores y estimulación inmunológica crónica parecen estar implicada • NOTCH mutaciones de señalización en 40% • Mutaciones de señalización NF-KB en 35 a 40% • Mutaciones KLF2 en 20 a 40% • Mutaciones MYD88 en 3 a 15 % • Mutaciones CARD11 en 5 a 10 % • Mutaciones MLL2 en 7 % •Fuerte asociación con VHC y VHH8 F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):406
- 4. CLÍNICA 1) Asintomáticos 2) Esplenomegalia, linfocitosis y citopenias (anemia, trombocitopenia) 3) Síntomas x esplenomegalia (saciedad precoz, malestar abdominal) o citopenias 4) Linfocitosis como el único marcador de la enfermedad , linfocitos vellosos, 5) Poli adenopatías y síntomas B sistémicos, son raros--sospechar transformación (5-10%) 6) 20% autoinmunidad, AHAI(6-13%), trombopenia inmune, crioaglutininas, Ac. Anti fosfolípidos, von willebrand adquirido)ANA, antimicrosomales, antitiroideos 7) 1/3 pequeña cantidad de proteína monoclonal, a menudo IgM. 8) Crioglobulinemia mixta y una vasculitis de pequeño vaso Blood 2016 127: 2072 - 2081
- 5. DIAGNOSTICO •Los linfocitos son células pequeñas con un inmunofenotipo, CD20 +, CD23- o CD23 +, CD5-, CD10- ,CD43-, ciclina D1- y CD103-. • CD79a, BCL2 y la inmunoglobulina son positivos •Recomendaciones • De acuerdo con los criterios de la OMS, Dx definitivo es mediante esplenectomía y examen del tejido esplénico. • Sin embargo, la combinación de biopsia de médula ósea y un perfil de inmunohistoquímica (infiltración intrasinusoidal por células CD20 +), morfología de sangre periférica y aspirado de médula ósea -citometría de flujo.
- 6. PRONOSTICO •Ann Arbor: no es adecuado, la >tienen MO(+) y SP •IPI, FLIPI: tampoco •Múltiples factores clínicos y moleculares han demostrado efecto pronostico no independiente • Anemia, edad avanzada, trombopenia, linfocitosis, hipoalbuminemia, peack monoclonal, beta2 microblobulina, adenopatías, afección extra nodal, mutación IgH, presencia de 7q- • La anemia y la expresión de p53 son los mas certeros. •Estudios por Next generation : defectos del NOTCH2 y TP53 son marcadores independientes de sobrevida
- 7. Score ILL
- 8. Score Simplificado HPLLs /ABC • 593 pct., factores pronósticos: anemia, trombopenia, LDH y adenopatías extrahiliares, delimitó 3 grupos. Score HPPL/ABC: Necesita una ecuación que dificulta su uso. • Se genero un Score simplicado HPLLs/ABC: Puntaje: hb<9.5, plaq <80k, LDH elevada, adenopatías. • A: bajo riesgo: (o factores) • B: intermedio (1-2 factores • C: alto riesgo: (3 o 4) Supervivencia especifica de linfoma a 5 años: 94%, 78% y 69%, respectivamente British Journal of Haematology, 2012, 159, 164–1
- 9. TRATAMIENTO •No todos requieren Tto inmediato: no es curable y se asocia a supervivencia razonablemente larga. •Por lo general tiene un curso clínico crónico y la supervivencia media es de alrededor de 10 años y más del 60% están vivos a los 5 años. •Ojo, los score no son 100% efectivos en diferenciar los subgrupos de alto riesgo Leukemia. 2008;22(3):487. Epub 2007 Dec 20 Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(2):75. Epub 2014 Jul 15. Cancer Manag Res . 2018; 10: 615-624.
- 10. •Observación: Asintomáticos sin esplenomegalia, anemia, trombocitopenia o leucopenia •Tratamiento: 1. Síntomas relacionados con esplenomegalia. 2. Citopenias( sintomáticas) X infiltración de MO o hiperesplenismo 3. Fenómenos autoinmunes 4. Infección por hepatitis C 5. Enfermedad ganglionar progresiva. TRATAMIENTO Leukemia. 2008;22(3):487. Epub 2007 Dec 20 Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(2):75. Epub 2014 Jul 15. Cancer Manag Res . 2018; 10: 615-624.
- 11. Uptodate 2018
- 13. Pacientes entre 2000 y 2012 en Italia.
- 14. 18%(21 meses) a los 10 años con una PFS mediana de 13.6 meses. 10 años de 95.1% (IC 95%: 90-100% 5%. 5 años Bajo riesgo: 24%: : 14.4meses Intermedio: 12%: 7.2 meses Alto: 5.6%: 3.3meses
- 15. 8.5 años Esplenectomia: 5.8 años Rituximab+QMT: 6.9 años QMT: 3.14 años
- 16. TERAPIA DE ELECCIÓN 1. TTO VHC 2. Observación 3. Rituximab 4. Esplenectomía 5. Rituximab + QMT 6. Nuevas terapias
- 17. RITUXIMAB •Síntomas mínimos o moderados: como agente único en lugar de esplenectomía, rituximab + QMT o nuevos fármacos. ILL : riesgo moderado y alto riesgo Score simplicado HPLLs/ABC: B,C PRIMERA LINEA DE TTO Uptodate Apr 09, 2018
- 18. RITUXIMAB •Aunque no es curativo, > 90% tendrán mejoras en la esplenomegalia y linfocitos. •Las respuestas generalmente se ven en 3 semanas y se mantienen durante más de cinco años. •Rituximab 375 mg / m 2 semanal por 6 dosis (INDUCCION) • mantenimiento con 4 dosis adicionales a intervalos de 2 meses. American Cancer Society July 1, 2006 / Volume 107 / Number 1 Blood 2018 : blood-2018-02-833608; doi: http://sci-hub.tw/10.1182/blood-2018-02-833608
- 19. • El respaldo para uso solo de Rituximab son series retrospectivas: • 70 pacientes: 43 requirieron tto. rituximab(26), QMT (11 ) o rituximab + QMT(6 ) • 10 esplenectomía, 17 observación • Remisión completa: Rituximab 88 %, QMT+rituximab 83, QMT sola 55 % • supervivencia a 3 años: R 95, R+Q: 100%, Q 55% • supervivencia sin fracaso a 3 años (86 / 100/45 %) American Cancer Society July 1, 2006 / Volume 107 / Number 1
- 20. • Rituximab como agente único (58 pacientes) o esplenectomía (27 pacientes) • Rituximab: respuesta global 95% (71% RC) en general a las 3 semanas, las tasas de supervivencia global 92% y sin progresión a los cinco años 73% •Esplenectomía : respuesta global del 85 % con supervivencia estimada libre de progresión 58% y general a los cinco años de 77% TheOncologist2013;18:190–197
- 21. •Mantenimiento: 1 dosis cada 2 meses por 1-2 años •Se sabe que mejora sobrevida libre de progresión, pero no mejora SG o Supervivencia especifica del linfoma a 10 años •Concepto: respuesta completa no confirmada. •Trombopenia <100k al dx pobre SLP (75%vs 49% a 5 años)
- 22. ESPLENECTOMÍA 1. Sospecha de transformación de células grandes en el bazo. 2. Esplenomegalia con síntomas graves localizados, como dolor abdominal, saciedad precoz o pérdida de peso. 3. Pacientes que de otra manera cumplen con estos criterios pero también demuestran un compromiso mínimo de MO a veces se consideran para la esplenectomía también. La esplenectomía no es curativa, pero logra mejoría de las citopenias y alivio de los síntomas localizados durante más de cinco años Complicaciones: ¼ de los pacientes: sangrado, complicaciones pulmonares, trombosis y a largo plazo supresión inmune con >riesgo de infecciones y TEP •Inmunización preoperatoria oportunamente programada.
- 23. Ann Hematol. 2014 Mar; 93 (3): 449-58. • Sobrevida después Cx Vs Rituximab según base de datos epidemiología de vigilancia y resultados finales-medicare • 657 casos entre 2000 y 2007, edad media de 77 años, 227 pacientes elegibles. • Esplenectomía (68%), rituximab (23%) o R+ quimioterapia (9%) • Muerte relacionada con linfoma (LRD) a los 3 años (19,6% terapia sistémica y 17,3% con esplenectomía), o sobrevida global : TODO FUE IGUAL • La mortalidad a 90 días de esplenectomía fue del 7,1%. • Rituximab como agente único puede ofrecer la relación riesgo / beneficio más favorable en esta población con % de complicaciones también mas baja.
- 24. RITUXIMAB MÁS QUIMIOTERAPIA • Recaídos o refractarios a Rituximab : R-CHOP, R-bendamustina, R-clorambucilo, RFC •Análisis retrospectivos resultados similares a rituximab solo en 1ra línea. •Los datos provienen de ensayos clínicos en los que los pacientes con SMZL representaron una minoría y de series retrospectivas. •La mayoría de informes provienen de estudio de todos los linfomas marginales y no al subtipo esplénico
- 25. IBRUTINIB Y OTROS AGENTES NOVEDOSOS • Estudios con pequeño número de pacientes con SMZL. • Ibrutinib: aprobado por la FDA, en recaída de un linfoma de la zona marginal después de al menos un régimen con un anticuerpo monoclonal CD20. • respuesta global 48%,RC 3%, SLP 14,2 meses ,seguimiento de 19,4 meses •idelalisib y vorinostat. La mayoría de los informes describen la eficacia de todos los subtipos de linfoma de la zona marginal como grupo, en lugar de SMZL en particular. Cancer Manag Res. 2018 Mar 27;10:615-624
- 26. CASO CLÍNICO •Mujer 61 años, ITU a repetición, anemia crónica. Baja peso no cuantificada. •Tac: esplenomegalia 18.8cm, hígado discretamente irregular, circulación esplenorrenal y varices esofágicas. Retracciones corticales riño derecho, múltiples adenopatías mesentéricas en tronco celiaco, eje mesentérico superior adyacentes a hilio hepático. •Hb 10.7 htco 31 plaq 103 leucos 5800. linfos 58%LDH 191 albumina 4 •Evoluciono con dolor abdominal en hipocondrio izq, •Citometría en sangre: neoplasia de estirpe B •BMO:LNH marginal esplénico. •R COP x 8.--RC
- 27. ANALISIS •ILL: 0 bajo riesgo •HPLLs /ABC: B Intermedio •Tto elección: rituximab solamente: 1 dosis semanal, 6 total •Pronostico:. 78% sobrevida a 5 años. •Necesidad de 2do tratamiento: 6.9 años.
- 28. RESUMEN •No todos ameritan tto, sobrevidas largas •Ann Arbor,IPI, FLIPI: no sirven para clasificar a los pacientes •El tto de la infección por VHC podría controlar en linfoma •1ra línea de tto para todos es el rituximab solamente •La esplenectomía funciona para signos o síntomas severos asociado a al esplenomegalia. La esplenectomía profiláctica en tratados no previene recaída. •En recaídos o refractarios: rituximab + QMT o nuevas terapias •Estudio con PET solo en sospecha de transformación ( en ese caso es mejor sacar el bazo). Es una neoplasia que tiene pobre avidez de F18-FDG
- 29. GRACIAS
Notas del editor
- ( NOTCH2 y KLF2 ) implicados en la diferenciación fisiológica de las células B de la zona marginal del bazo
- El Integruppo Italiano Linfomi (IIL) llevó a cabo un estudio para evaluar los resultados del linfoma de la zona marginal esplénica e identificar los factores pronósticos en 309 pacientes. La tasa de supervivencia específica de causa (CSS) a 5 años fue del 76%. En el análisis univariado, los parámetros predictivos de CSS más cortos fueron niveles de hemoglobina inferiores a 12 g / dL ( p <0,001), niveles de albúmina inferiores a 3,5 g / dl ( p = 0,001), índices de pronóstico internacional (IPI) de 2 a 3 ( P <.001), niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) por encima de lo normal ( P <.001), edad mayor de 60 años ( P = .01), recuentos de plaquetas por debajo de 100 000 / μL ( P = .04), HbsAg- positividad ( P = .01), y no esplenectomía en el momento del diagnóstico ( P= .006). Los valores que mantuvieron una influencia negativa en el CSS en el análisis multivariado fueron el nivel de hemoglobina inferior a 12 g / dL, el nivel de LDH superior a lo normal y el nivel de albúmina inferior a 3.5 g / dL. Utilizando estas 3 variables, agrupamos a los pacientes en 3 categorías pronósticas: grupo de bajo riesgo (41%) sin factores adversos, grupo de riesgo intermedio (34%) con un factor adverso y grupo de alto riesgo (25%) con 2 o 3 factores adversos. La tasa de CSS a 5 años fue del 88% para el grupo de bajo riesgo, del 73% para el grupo de riesgo intermedio y del 50% para el grupo de alto riesgo. La tasa de mortalidad por causa específica (× 1000 personas-años) fue de 20 para el grupo de bajo riesgo, 47 para el grupo de riesgo intermedio y 174 para el grupo de alto riesgo. Este último grupo representó el 54% de todas las muertes relacionadas con el linfoma. En conclusión, con el uso de factores fácilmente disponibles
- Se llama asi por las siglas que representa: H: hemoglbina P:plquetas L LDH L linfadenopatia. Abc: el grupo de riesgo.
- Los criterios para iniciar el tratamiento contra el linfoma en pacientes con SMZL son los siguientes: esplenomegalia progresiva o sintomática; hemoglobina <10 g / dL; neutrófilos <1000 / μL; trombocitopenia progresiva; síntomas sistémicos y enfermedad ganglionar progresiva; y anemia hemolítica autoinmune. (Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia February 2015) guias Esmo)
- El linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL, por sus siglas en inglés) es un linfoma indolente en el que generalmente se recomienda el abordaje de observar y esperar (W & W), así como la esplenectomía y la quimioinmunoterapia. Se evaluó el papel de los diferentes enfoques en relación con los factores de riesgo. Cien pacientes con SMZL fueron estudiados retrospectivamente. La mediana de edad fue de 65 años. La positividad para HCV fue del 3.1%. La supervivencia global a 10 años fue del 95,1% (IC: 90-100%). Sesenta y dos pacientes asintomáticos y de baja carga tumoral fueron enviados a W & W. Se identificó un grupo de bajo riesgo que no requiere tratamiento. Los pacientes que requieren tratamiento recibieron esplenectomía (36), quimioterapia sola (27) y rituximab ± quimioterapia (16). En el análisis multivariado, los predictores negativos para iniciar el tratamiento fueron sexo femenino, esplenomegalia, ECOG ≥ 1. Los pacientes con bajo IIL-Score tuvieron una mejor TFT de 5 años (24%). La TFT mediana de la cohorte W & W fue de 58.5 meses; a los 10 años, el 17% de los pacientes todavía estaban en W & W. La esplenectomía y la quimioterapia con rituximab mostraron resultados similares, mientras que la quimioterapia sola resultó ser inferior. Este estudio real de SMZL en un solo centro confirmó su muy buen pronóstico con una probabilidad de supervivencia que se superpone a la de la población general. El papel pronóstico de IIL-Score fue confirmado. El enfoque de W & W permitió una PFS mediana más larga que en el linfoma folicular. Finalmente, nuestros datos confirman la inferioridad de la quimioterapia en comparación con la esplenectomía y la quimioterapia con rituximab.
- A: Sesenta y dos pacientes asintomáticos y de baja carga tumoral fueron enviados a W & W. (a) Supervivencia global. Los pacientes con SMZL tuvieron una supervivencia global a 10 años de 95.1% (IC 95%: 90-100%). (b) Tiempo hasta el primer tratamiento (TFT). La TFT fue del 18% a los 10 años con una PFS mediana de 13.6 meses. (c) Incidencia de transformación en linfoma de grado alto 5%. (1 Linfoma de células del manto, 1 grado folicular 3B, 3 DLBCL, NOS). ( D) TFT en pacientes estratificados por puntaje de Arcaini (AS). Línea discontinua azul: AS de bajo riesgo (TFT = 24%); verde, continuar línea AS de riesgo intermedio (TFT = 12%); línea punteada roja: AS de alto riesgo (TFT = 5.6%) (P < 0.0001). (Para la interpretación de las referencias al color en esta leyenda de la figura, se remite al lector a la versión web de este artículo).
- in detail, 5 of them received R-CVP, 5 FC-R, 2 R-CHOP, 1 R-Chl, 1 R-bendamustine, 1 FN (fludarabine + novantrone), 1 R (single agent).). El rituximab utilizado solo es efectivo para SMZL, cuando se usa en 6 dosis de inducción semanales, seguido de un mantenimiento de 2 años cada 2 meses. Rituximab solo ha mostrado una SG a 5 años y tasas de supervivencia libre de progresión (SLP) de 92% y 77%, superiores a las obtenidas en pacientes esplenectomizados: 73% y 58%, respectivamente
- Por si preguntarn lo de la irradiacion del bazo., trabahos del 91 y del 98. PubMedTILinfoma esplénico con linfocitos vellosos: historia natural y respuesta a la terapia en 50 casos.AUMulligan SP, Matutes E, Dearden C, Catovsky D ASI QUEBr J Haematol. 1991; 78 (2): 206. Estudiamos la historia natural y la respuesta al tratamiento en 50 pacientes con linfoma esplénico con linfocitos vellosos seguidos durante un mínimo de 6 meses y hasta 15 años (mediana de 3,7 años). La enfermedad se produce en los ancianos (mediana de 68 años) y afecta a los hombres más que a las mujeres (relación M / F 1.77). No se alcanzó la mediana de supervivencia para el grupo, pero el 82% sobrevivió a los 3 años y el 78% a los 5 años. Doce pacientes (24%) murieron, un tercio de las muertes se relacionó con la enfermedad (cuatro pacientes) y la mitad se debieron a enfermedad cardiovascular u otra neoplasia maligna (seis pacientes). El resultado fue peor para los hombres (31% murió) que las mujeres (11% murió). Catorce pacientes no fueron tratados y 10 permanecen vivos entre 1 y 6 años desde el diagnóstico. El resto de los pacientes fueron tratados con quimioterapia, irradiación esplénica o esplenectomía. La respuesta a la quimioterapia fue deficiente y solo ocho de 22 (36%) pacientes tratados lograron una buena respuesta. La irradiación esplénica se empleó en siete pacientes y tres se beneficiaron de ella. La esplenectomía parece ser el tratamiento de elección, con una mejoría significativa en 19 de 20 pacientes con una muerte postoperatoria. Esta respuesta, con una duración de 6 meses a 7 años (mediana de 4 años), se observó con independencia de si la esplenectomía fue el tratamiento inicial o si se utilizó más adelante en el tratamiento.
- A pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos, la mayoría de los pacientes con linfoma de la zona marginal esplénica (SMZL) siguen siendo tratados con esplenectomía. Analizamos los resultados de supervivencia después de la cirugía o la terapia sistémica basada en rituximab en la base de datos Epidemiología de vigilancia y resultados finales-Medicare, utilizando la probabilidad inversa de ponderación del tratamiento para minimizar el sesgo de selección del tratamiento. De los 657 casos registrados diagnosticados entre 2000 y 2007, con una edad media de 77 años, se seleccionaron 227 pacientes elegibles tratados con esplenectomía (68%), rituximab solo (23%) o en combinación con quimioterapia (9%) en 2 años desde el diagnóstico. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la incidencia acumulada de muerte relacionada con linfoma (LRD) a los 3 años (19,6% con terapia sistémica y 17,3% con esplenectomía, hazard ratio [HR], 1,04; Intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,56-1,92; P = 0.90) o en la supervivencia global (HR, 1.01; IC 95%, 0.66-1.55; P = 0.95). La mortalidad de 90 días después de la esplenectomía fue del 7,1%. Las tasas de hospitalizaciones, infecciones, transfusiones y eventos cardiovasculares o tromboembólicos fueron más altas después de la quimioinmunoterapia de combinación que después de la esplenectomía. Por el contrario, no hubo diferencias significativas en la mayoría de las complicaciones entre los grupos tratados con esplenectomía o rituximab solo. La incidencia acumulada de LRD después del rituximab como agente único a los 3 años fue del 18,7% (IC del 95%, 8,6-31,7). En conclusión, en pacientes SMZL mayores de 65 años, el riesgo de LRD y la supervivencia global son similares con terapia sistémica o esplenectomía como tratamiento inicial. El rituximab como agente único puede ofrecer la relación riesgo / beneficio más favorable en esta población. 56-1.92; P = 0.90) o en la supervivencia global (HR, 1.01; IC 95%, 0.66-1.55; P = 0.95). La mortalidad de 90 días después de la esplenectomía fue del 7,1%.
- -Estudio. Brisma 2017) como 1ra linea( R bendamutuina 90mg m2 dia 1 y 2 + rituximad dia 1 cada 28 dias por 6 ciclos. CRR y tasa de respuesta global fueron 61% y 91%, respectivamente. Con una mediana de tiempo de observación de 30 meses, la SG de 3 años, la SLP y la DOR fueron del 95% (95CI 81-98), 89% (95CI 75-95) y 93% (95CI 80-98), respectivamente.
- Se genero un Score simplicado HPLLs/ABC: Puntaje: hb<9.5, plaq <80k, LDH elevada, adenopatías. A: bajo riesgo: (o factores) B: intermedio (1-2 factores C: alto riesgo: (3 o 4)