Este documento describe los procesos de renovación, reparación y regeneración tisular. Define regeneración como la proliferación celular para reemplazar estructuras perdidas y recuperar completamente el tejido dañado. La reparación recupera algunas estructuras originales pero puede causar alteraciones. La renovación ocurre en tejidos con alta capacidad proliferativa. También discute la importancia de la matriz extracelular, las células madre, los factores de crecimiento y la regulación del ciclo celular en estos procesos.

1. RENOVACIÓN ,REPARACIÓN Y REGENERACIÓN TISULAR
PATOLOGÍA BÁSICA
UNIVERSIDAD UNICEN
Ciencias de la Salud

2. RENOVACIÓN, REPARACIÓN Y REGENERACIÓN TISULAR

3. REGENERACIÓN:
• Proliferacion de células para reemplazar estructuras perdidas.
• Recuperación completa del tejido dañado y funcionalidad
Implica ciertas condiciones y tejidos.
REPARACION:
• Recupera algunas estructuras originales, pero puede ocasionar alteraciones
estructurales
• Respuesta tisular ante una herida, procesos inflamatorios o necrosis celular
en órganos incapaces de regeneración
RENOVACION:
Se da en tejidos con elevada capacidad proliferativa
ejemplos: sistema hematopoyético
tubo digestivo siempre que las células madre no se hayan destruido.

4. • CICATRIZ Capacidad del tejido de regenerarse según tamaño de la lesión.
Daño predominante en lesiones de la MEC.
Inflamación crónica & a lesiones persistentes
Puede causar disfunción
Regeneración + Cicatriz

5. • FIBROSIS deposito de colágeno extenso que se producen en estas circunstacias
• Componentes de MEC resulta escenciales para le curación de heridas por que
aportan
• Soporte para la migración celular
• Mantienen la polariadad correcta de las células durante el reensamblaje
• Participa en la formación de neovasos( angiogenia )
• Las células de la MEC producen factores de crecimiento, citosinas y quimiocinas
esénciales para la reparacion y regeneracion

6. IMPORTANCIA DE LA MEC
• Sus células (fibroblastos, Macrofagos) producen fcts de crecimiento,
citocinas, quimiocinas esenciales para la regeneración y reparación celular).
-Soporte para la migración celular
-Mantiene la polaridad para ensamblaje correcto
-Participación en la neogenia.

7. Dosis alta
de CCl₄
Dosis múltiples
de CCl ₄

8. DEFINICIONESCRECIMIENTO TISULAR
Proliferación
celular
Estimulación
Fisiológica Patológica
Proliferacion de
endometrio por
estrógenos
↑TSH
Normal
Normal
bocio

9. DEFINICIONESCONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR
Proliferación Diferenciación Apoptosis
Diferenciación
terminal
En tejidos adultos el tamaño de la poblacion celular viene determinado por la velocidad de proliferación
celular, diferenciación y muerte por apoptosis

10. Células que se dividen en
forma continua (tejidos
lábiles)
Células quiescentes
(tejidos estables)
Células que no se dividen
(tejidos permanentes)
En función a las actividades
proliferativas de las células de
cada tejido
ACTIVIDAD PROLIFERATIVA CELULAR
Abandono

11. • Se caracterizan por su capacidad de autorrenovación y estirpes celulares diferenciadas
• Mecanismos
b ) Diferenciación estocásticaa) Replicación asimétrica obligatoria:
CÉLULAS MADRE

12. • Pluripotenciales : con capacidad
de generar todos los tejidos
corporales
Células madre
embrionarias (CME)
TIPOS DE CÉLULAS MADRE

13. NICHOS DE LAS CÉLULAS MADRE
•
Microambiente alrededor de las células madre que provee soporte y las señales que
regulan la autorenovacion y diferenciación
Células madre en piel A: zona de protrusión de folículo piloso
glándulas sebáceas y capa inferior de la epidermis
Células madre del intestino delgado B: localizadas
cerca de la base de la cripta.
Células madre progenitoras hepáticas C: células ovales
localizadas en el conducto de Hering
Células madre cornéales D: en la región del limbo entre
la conjuntiva y la cornea.

14. CÉLULAS MADRE
células madre adultas
(CMA )
• Células madre
reprogramadas
Células madre
pluripotenciales
inducinas (CMPi)

15. Células Madre Embrionarias
El blastocisto contiene:
células madres pluriponteciales
que se llaman células madre
embrionarias.
CÉLULAS MADRE EMBIONARIAS
Se estudiaron las señales para la
diferenciacion
Se usaron para desarrollo de modelos
de enfermedad humana
Se usa para repoblación de órganos
lesionados

16. Las CME son capaces de diferenciarse en:
secretoras de insulina

17. La pluripotencialidad de las CME depende de los factores
de transcripcion a un ovocito enucleado transducción de
4 genes
Oct3/4, Sox2, c-myc y Kfl4 => CMPi
Las células diferenciadas de tejidos adultos pueden ser
reprogramados para convertirse en pluripotenciales por
transferencia a un ovocito enucleado
Se puede usar como clonación terpeuticapar Tx
enfermedades humanas
REPROGRAMACIÓN DE LAS CÉLULAS DIFERENCIADAS :
CÉLULAS MADRE PLURIPOTENCIALES INDUCIDAS

18. Las células de los tejidos adultos pueden ser
reprogramadas para convertirse en Pluriponteciales
mediante la transferencia de su núcleo a un ovocito
enucleado
REPROGRAMACIÓN DE CÉLULAS DIFERENCIADAS

19. Células
amplificadoras de
transito
Células
progenitoras
Transdiferenciación Plasticidad
del desarrollo
CÉLULAS MADRE SOMÁTICAS (ADULTAS)
En organismo adulto existen CM en tejidos que se dividen de forma continua como medula osea, piel y revestimiento
del tubo digestivo hígado, el páncreas y tejido adiposo
CMS generan células que se
dividen con rapidez llamadas
Estas pierden capacidad
de autoperpetuacion
Estas pierden su capacidad
de desarrollo

20. CMS
Célula
especializada
dentro de la
organización de
células de un
tejido en
especifico de un
organismo ya
formado.
Capacidad de
diferenciación
restringida.

21. CELULAS
MADRE
SOMATICA
S
(ADULTAS)

22. Células
amplificadoras
en tránsito
-Se dividen con
rapidez
Plasticidad del
Desarrollo.
Capacidad de
transdiferenciarse
a distintas estirpes
celulares apartir de
una célula
Células
Progenitoras
-desarrollo
limitado
Transdiferenciación
Cambio en la
diferenciación de una
célula de un tipo a
otro

23. Las Células Madre hematopoyéticas
(CMH)
hepatocitos
neuronas
En cultivo
Musculo
cardiaco
hepatocitos
neuronas
Musculo
esquelético
In vivo
Contribuye a la renovación de los
tejidos en la homeostasis normal o la
regeneración y reparación tisular tras
agresiones

24. CÉLULAS MADRE EN LA HOMEOSTASIS
CELULAR
• Medula ósea
• CM Hematopoyéticas
• Células estromales medulares
• Hígado
• Encéfalo
• Piel
• Epitelio intestinal
• Musculo cardiaco y esquelético
• Cornea

25. Médula ósea
Células
Estromales
CMMesenquimales
Células madre
hematopoyéticas

27. Implicaciones terapéuticas.
Migran a los tejidos lesionados y
generan células estromales o
de otra estirpe.
No participan en homeostasis de tejidos normales

28. Células madre (progenitoras) hepáticas, llamadas células
ovales, localizadas en los conductos de Hering (flecha gruesa).

29. CMN

30. Las células madre de la piel se localizan en la zona de protrusión del folículo piloso, en las
glándulas sebáceas y en la capa inferior de la epidermis.

31. Células madre de la piel se localizan cerca de la base de la cripta,
por encima de las células de Paneth.

33. Células madre cornea es localizadas en la región del limbo, entre la conjuntiva y la córnea.

34. CICLO CELULAR Y REGULACIÓN DE LA
REPLICACIÓN CELULAR
Características de la proliferación celular.
• La replicación se estimula por factores de crecimiento o transmisión de señales
de la MEC por medio de las integrinas.
• El ciclo Celular incluye varias fases entre ellas la fase G1 (pre sintética), S (síntesis
de ADN) , G2, (pre mitótica) ,M (mitótica) y la Fase G0.
• Dispone de puntos de control y redundancias, sobre todo en el paso de G1 a S.

35. • Puntos de control G1/S regulada por proteínas Ciclinas y Cininas dependiente de
ciclinas(CDK)detectan la lesión de ADN y de cromosomas impidiendo que estos se
repliquen.
Punto de control G2/M comprueba el ADN tras la replicación vigilando si la célula
puede entrar en mitosis de forma segura.
Reparacion celular
Fase de no replican = senescencia
P53

36. • Regulada por Cíclinas y enzimas (CDK).
• Las CDK regulan el ciclo celular mediante fosforilizacion de proteínas como la
proteína de susceptibilidad retinoblastoma (RB) impidiendo que se repliquen las
células por medio de factor de transcripción E2F.

37. • La proliferación de cada tipo celular es regulada por polipéptidos llamados factores de crecimiento.
• Tienen dianas múltiples o limitadas y tener distintas funciones
supervivencia celular
 el movimiento
contractibilidad diferenciación angiogenia
Todos los factores de crecimiento actúan como ligandos se unen a receptores específicos los que trasmiten
señales a células diana
Estas señales estimulan la transcripción de genes los que controlan la entrada y progresión del ciclo celular
FACTORES DE CRECIMIENTO

38. Factor de Crecimiento
Símbolo Fuente Funciones
Crecimiento epidérmico
α
EGF
Plaquetas, macrófagos, saliva,
orina, leche, plasma
Mitogénico para los queratinocitos y
fibroblastos. Estimula la formación de tejidos de
granulación
Factor de crecimiento
transformante α
TFG - α
Macrófagos, linfocitos T, y
muchos tejidos
Parecido EGF; estimula la replicación de los
hepatocitos y de la mayor parte de los tejidos
epiteliales
Factor de crecimiento de
hepatocitos
HGF
Células mesenquimatosas Proliferación de los hepatocitos, las células
epiteliales y las células endoteliales; aumenta la
motilidad celular.
Factor de crecimiento
endotelial vascular
VEGF
Muchos tipos celulares Aumento de permeabilidad vascular; mitógeno
para las células endoteliales, angiogenia
Factor de crecimiento
derivado de las
plaquetas
PDGF
Plaquetas, macrófagos, células
endoteliales, queratinocitos,
células musculares lisas
Quimiotáctico para los PMN, macrófagos,
fibroblastos y células musculares lisas. Estimula
la angiogenia y la contracción de la herida

39. Factor de Crecimiento
Símbolo Fuente Funciones
Factor de Crecimiento de
fibroblastos
FGF
Macrófagos, mastocitos, linf T,
células endoteliales, fibroblastos
Quimiotáctico y mitogénico para los
fibroblastos; angiogenia, contracción
de la herida y depósito de matriz
Factor de crecimiento
transformante - β
TGF -β
Plaquetas, linf T, macrófagos,
Células endoteliales, fibroblastos
Quimitotactico para los PMN,
macrófagos, linfocitos, fibroblastos,
estimula la angiogenia, la fibroplasia
Factor de crecimiento de los
queratinocitos
KGF
Fibroblastos Estimula la emigración de
queratinocitos, la proliferación y la
diferenciación
Factor de necrosis tumoral TNF
Macrófagos, mastocitos y linf T Activa los macrófagos, regula otras
citocinas

40. FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGF)
FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ALFA (TGF-α).
• Ambos comparte el mismo receptor (EGFR)
• El EGF es mitogénico para diversas células epiteliales, hepatocitos y fibroblastos
• Durante la cicatrización se produce EGF por queratinocitos, macrófagos entre otras.
• El TGF- α participa en la proliferación de células epiteliales de embriones y adultos ,
también en transformación maligna de las células normales (cáncer).
Familia EGF

41. • Las mutaciones y amplificaciones del EGFR-1 se han descrito en varios canceres
como el de pulmón , de cabeza ,cuello y mama .
• El EGFR-1 no se a estudiado bien pero esta en estrecha relación con el carcinoma
de mama.

42. FACTOR DE CRECIMIENTO DE LOS HEPATOCITOS (HGF)
• Efectos mitogénicos sobre hepatocitos , epitelio biliar , pulmones , riñones, mama y piel.
• Se comporta como morfogeno en el desarrollo embrionario y fomenta la supervivencia de los
hepatocitos.
• Se produce en fibroblastos, cel.mesenquimatosas, endotyeliales y cel.hepaticas
• Esta en forma inactiva en los tejidos, y es activada por las proteasas de serina liberadas en los tejidos
lesionados.
• Su receptor HGF, c-MET este receptor puede estar mutado en los canceres renales y tiroideos.

43. FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS (PDGF)
• Posee Tres isoformas de PDGF (AA, AB, y BB) realizan sus acciones al unirse a dos receptores
de la superficie celular que se llaman PDGRF α y β
• Lo produce los macrófagos activados, células endoteliales, y musculares lisas y monocitos en
zonas de inflamación y cicatrización para la emigración y proliferación de los fibroblastos.
• Son almacenados en gránulos de las plaquetas y se liberan cuando se activan.

44. FACTORES DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR. (VEGF)
• Familia de proteínas homodimericas que incluyen VEGF (A, B, C, D) y PIGF (factor de
crecimiento placentario).
• Es un importante inductor de formación de vasos durante las fases iniciales de la
vasculogenia , angiogenia durante la inflamación crónica, cicatrización de las heridas y en los
tumores.
• Sus receptores son las VEGFR-1,2,3. localizados en las células endoteliales principal receptor
para efectos vasculogenicos y angiogenicos
• Las VEGF-C, D se ligan a VEGFR-3 sobre células endoteliales linfáticas.

45. FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLASTICO (FGF)
• Familia de 20 miembros entre los mas importantes están FGF acido (FGF-1) y básico (FGF-2).
• FGFtrasmite señales x 4 tirosina cinasas
• FGF-7 es factor de crecimiento de queratinocitos =KGF
• Reparación de heridas : FGF-2 y KFG contribuyen a reepitelizar las heridas
• Angiogenia : FGF-2 induce la formación de nuevos vasos
• Hematopoyesis: relacionado con el FGF con la diferenciación de células sanguíneas y estroma de la
medula ósea.
• Desarrollo: Los FGF influyen en el desarrollo de los músculos cardiaco y esquelético, pulmón e
hígado.

46. FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE β (TGF-β) Y FACTORES
DE CRECIMIENTO RELACIONADOS
• Familia de 30 miembros entre los mas importantes están tres isoformas (TGF-β 1 2,3 ) y factores
funcionales como las BMP, activinas, inhibinas, y sustancia inhibitoria mulleriana.
• La TGF-β es inducida por plaquetas, linfocitos células endoteliales y macrófagos.
• Nativamente esta en forma inactiva pero por proteólisis se rompe y da lugar ala forma activa y un
segundo componente latente.
• TGF-β activo se liga a receptores de superficie celular tipos I y II con actividad serina/ treonina cinasa y
activa la fosforilacion de factores de transcripción citoplasmático = SMAD 4 el cual inactiva la
transcripción de genes
• Se le llama pleiotrópicos a los agentes que realizan múltiples efectos TGF- β
• TGF-B se dice que es pleiotrópico con una venganza.

47. FUNCIONES DEL TGF- β
• Es inhibidor del crecimiento de la mayoría de las células epiteliales. Bloquea el ciclo celular
al expresar Cip/Kip e INK4/ARF.
• Es un potente agente fibrogénico: estimula la quimiotaxis de los fibroblastos e induce la
producción de colágeno fibronectina, y proteoglucanos, inhibe la degradación del colágeno
reduciendo proteasas.
• Potente acción antinflamatoria , y fomentar algunas acciones inmunitarias.
LAS CITOSINAS funciones como mediadores de inflamación y respuestas inmunitarias
también participa como factores de crecimiento x ser inductoras de crecimiento en diversas
cel.
TNF, IL-1 participan en la curación de heridas

48. • Transduccion de señales mediadas x receptores que se activa por union de ligandos como los
factores de crecimiento y citocinas
• TRANSMISIÓN AUTOCRINA DE SEÑALES: Las células responden a moléculas de señales que
ellas mismas secretan lo que genera un asa autocrina
• TRANSMISIÓN PARACRINA DE SEÑALES: una célula produce las moléculas de señales que
actúan sobre las células adyacentes que poseen el receptor adecuado.
• TRANSMISIÓN ENDOCRINA DE SEÑALES: Las hormonas sintetizadas por las células de los
órganos endocrinos actúan sobre células diana que se encuentran alejadas del lugar de síntesis
se transporta x $.
MECANISMO DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES EN EL CRECIMIENTO
CELULAR.

50. • La unión del ligando a su receptor activa una serie de acontecimientos mediante la cual las
señales se traducen al interior celular y condicionan a cambios en la expresión de genes
• Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca: incluyen la mayoría de los
factores de crecimiento y el ligando de c-KIT e insulina.
Poseen 3 dominios de ligando , Extracelular, transmembranal y una cola citoplasmática
dotada de actividad cinasa intrínseca.
La activación de las moléculas efectoras puede ser directa o mediada por proteínas
adaptadoras.
RECEPTORES Y VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

51. • Fosfolipasa Cg (PLC-y ): cataliza la degradación de fosfolípidos a Inositol 1,4,5-trifosfato ,
aumenta las concentraciones de calcio y diacilglicerol ambas importante moléculas con
actividad de activación de factores de transcripción.
• La PI3 cinasa participa en la proliferación celular y la supervivencia al inhibir la apoptosis.
• Un defecto en los receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca esta relacionados con
muchos tipos de cáncer.

52. Receptores sin actividad tirosina cinasa intrínseca:
• Sus ligando incluyen citosina (IL2, IL3) interferones α, β,γ, eritropoyetina, Factor estimulante
de colonias de granulocitos , prolactina y Hormona del crecimiento.
• Transmiten sus señales mediante proteínas de la familia JAK se relacionan con factores de
transcripción citoplasmático a los que activan (STAT) que se introducen directamente al
núcleo y activar su transcripción genética.

53. Receptor acoplados a la proteína G:
• Trasmiten señales a la célula mediante proteínas trimericas que se unen al GTP (proteínas G)
• Contienen Siete hélices transmembranales y poseen un gran numero de ligandos entro los
cuales destacan : quimiocinas , vasopresina, serotonina, histamina , adrenalina ,
corticotropina y rodopsina.
• Existen múltiples ramas de transducción de señales entre las cuales están las que implican el
calcion y la (cAMP) como segundos mensajes
• Las cAMP activan proteínas cinasas A y los canales ionicos regulados por cAMP (importante en
la visión y el olfato)

54. Resumen de los principales tipos de receptores

55. Receptores de las hormonas esteroideas:
• Localizados en el núcleo y son factores de transcripción dependientes de ligando.
• También hay receptores para la hormona tiroidea , la vitamina D y los retinoides.
• Un grupo de estos receptores se les conoce como receptores del peroxisoma activados por
proliferador que su función es provocar la lipogenia la inflamación y la aterosclerosis.

56. • Dentro de los cuales tenemos a los que regulan la proliferación celular como (c-MYC o c-JUN)
y genes inhibidores del ciclo celular como el P53.
• Existen modificaciones en la transducción de señales en respuesta a la necesidad rápida de
un gen en especifico como por ejemplo : la heterodimerizacion , la fosforiliacion ,liberación
de la inhibición , o liberación de la membrana (rotura proteolítica)
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

57. • Los anfibios urodelos, como el tritón,
pueden regenerar
Cola
 Miembros
Cristalino
Retina
Mandíbula
Corazón gran parte.
MECANISMOS DE REGENERACIÓN TISULAR Y DE LOS
ÓRGANOS

58. • La vía Wnt / β – catenina:
• Regula la función de las células madre en:
 Epitelio intestinal
 Médula ósea
 Músculo
 Regeneración hepática estimula la proliferación de células ovales del higado

59. • El hígado humano muestra una notable capacidad de regeneración, como se confirma por su
crecimiento tras una hepatectomía parcial, que puede realizarse para resecar un tumor o para
conseguir un trasplante de donante vivo.
REGENERACIÓN HEPÁTICA

60. La imagen popular de la regeneración hepática es recrecimiento diario del hígado de Prometeo,
que era devorado todos los días por un águila enviada por Zeus (Zeus estaba enfadado porque
Prometeo había robado el secreto del fuego).

61. • En las personas, la resección de un
60% del hígado de un donante vivo se
traduce en una duplicación del hígado
residual en un mes.
• Las partes del hígado que persisten
tras una hepatectomía parcial se
convierten en un «minihígado» intacto
que se expande con rapidez y recupera
el tamaño del hígado original.

62. • La recuperación de masa hepática se
consigue sin que vuelvan a crecer los lóbulos
resecados durante la intervención.
• Este crecimiento se debe a la hiperplasia
de los lóbulos que quedaron tras la cirugía,
en un proceso llamado hiperplasia o
crecimiento compensador .

63. Los hepatocitos son células quiescentes, pueden tardar varias horas en entrar en el ciclo
celular, progresar a la fase G 1 y llegar a la fase S de la replicación del ADN.
La onda de replicación de los hepatocitos está sincronizada y se sigue de una replicación
sincrónica de las células no parenquimatosas (células de Kupffer, células endoteliales y
células estrelladas).

64. Replicación de hepatocitos
• Dos puntos de restricción
principales para la replicación de
los hepatocitos:
• Transición G0/G1
• Transición G0/SPor Efectos
paracrinos de
los factores de
crecimiento y
citocinas.
HGF IL-6

65. • La expresión de genes en el hígado en regeneración se produce en fases, que
empiezan con la respuesta de los genes precoces inmediatos, que es una
respuesta transitoria que se corresponde con la transición G 0 /G 1.
• se activan más de 70 genes, incluidos los protooncogenes :
• c- FOS y c- JUN dimerización AP-1; c- MYC.
Factores de
transcripción
NF- κ B
STAT-3
C/EBP

66. • Bajo la estimulación de HGF, TGF- y HB-EGF, los hepatocitos preparados entran en el ciclo
celular y sufren la replicación del ADN.
• Adyuvantes que facilitan la entrada en el ciclo celular:
Noradrenalina.
Serotonina.
Insulina.
Hormonas tiroideas.
Hormona del crecimiento.

67. • La MEC regula el crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación de las células que
viven dentro de ella.
• Se remodela de forma constante y su síntesis y degradación se asocia a la morfogenia
• Regeneración
• Cicatrización de las heridas
• Procesos fibróticos crónicos
• Infiltración tumoral y metástasis.
MATRIZ EXTRACELULAR E INTERACCIONES
CÉLULA-MATRIZ

68. Soporte mecánico.
Control del crecimiento celular.
Mantenimiento de la diferenciación celular.
Andamiaje para la renovación tisular.
Establecimiento de un microambiente tisular.
Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras.
FUNCIONES

69. • La MEC está constituida por tres grupos de macromoléculas:
*PROTEÍNAS ESTRUCTURALES FIBROSAS: como colágenos y elastinas que aportan fuerza
tensil y capacidad retráctil.
*GLUCOPROTEÍNAS ADHESIVAS: que conectan los elementos de la matriz entre ellos y
con las células.
*PROTEOGLUCANOS Y HIALURONANO: que aportan resiliencia y lubricación.

70. 1. MATRIZ INTERSTICIAL se localiza entre células epiteliales, endoteliales, musculares lisas y
en tejido conjuntivo. Esta constituido por colágeno fibrilar y no fibrilar, elastina,
fibronectina, proteoglucanos, y hialuronano
2. MEMBRANAS BASALES & de forma estrecha con la superficie celular y constituido por
colágeno no fibrilar(TIPO IV) laminina, heparan sulfato y proteoglucanos
TIPOS DE MEC

71. • Colágeno: Es la proteína más habitual dentro del
mundo animal, y aporta un soporte extracelular
para todos los organismos multicelulares.
• Se conocen 27 tipos de colágeno esta formado por
una triple helice
• Los colágenos de TIPOS I, II, III, V, y XI son los
llamados COLÁGENOS FIBRILARES.
• COLÁGENOS DE TIPO IV presentan dominios de
triple hélice interrumpidos y forman sábanas en
lugar de fibrillas están constituyendo a las
membranas basales.
COMPONENTES DE LA MEC

72. • Los tejidos como los vasos, la piel, el útero y el pulmón necesitan elasticidad para funcionar.
• La capacidad de estos tejidos de expandirse y retraerse (distensibilidad) dependen de las
FIBRAS ELÁSTICAS.
• Estas fibras elásticas están constituidos por un nucleo central que corresponde a ELASTINA
• Pueden estirarse y recuperar su tamaño original tras la liberación de la tensión.
• ELASTINA constituido pór red periférica de miofibrillas se encuentran en grandes vasos
• La red microfibrilar periférica que rodea al núcleo central esta constituido por FIBRILINA estas
determinan la formación de fibras elásticas
ELASTINA, FIBRILINA Y FIBRAS ELÁSTICAS

73. • 4 familias:
• MAC (moleculas de adhesión celular)
Inmunoglobulinas.
Cadherinas.
Integrinas.
Selectinas.
• Actúan como receptores transmembrana.
• Se pueden unir a moléculas similares o
distintas en otras células, permitiendo la:
interacción entre las mismas células
(interacción homotípica)
Interaccion entre distintos tipos celulares
(interacción heterótipica)
PROTEÍNAS DE ADHERENCIA CELULAR

74. LAS INTEGRINAS se ligan a las proteínas de la MEC, como fibronectina, laminina y
osteopontina, aportan una conexión entre las células y la MEC y también se unen a proteínas
de adherencia de otras células, lo que permite los contactos entre las células.
LA FIBRONECTINA es una proteína grande que se liga a muchas moléculas, como fibrina,
colágeno, proteoglucanos, y receptores en la superficie celular
• Constituido por dos cadenas de glicoproteínas unidos con enlaces de disulfuro
• La laminina es la glucoproteina mas abundante en M. Basal
LAS CADHERINAS Y LAS INTEGRINAS unen la superficie celular con el citoesqueleto
mediante la unión con la actina y los filamentos intermedios.
• Las integrinas se liga con receptores de membrana formando complejos de adherencia focal

75. • Cadherina Esta familia contiene casi 90 miembros, que participan en las interacciones entre
las células del mismo tipo.
• Crean dos tipos de uniones celulares:
• 1) ZONULA ADHERENS: uniones pequeñas puntiformes localizadas cerca de la superficie
apical de las células epiteliales.
• 2) DESMOSOMAS: uniones más potentes y extensas, que se encuentran en las células
epiteliales y musculares.

76. • 1) SPARC (proteína secretada ácida y rica en cisteína) = osteonectina
Contribuye:
• Remodelación tisular.
• Inhibidor de la angiogenia.
• 2) Las trombospondinas: familia de grandes proteínas multifuncionales, algunas de las cuales
inhiben la angiogenia.
MOLÉCULAS DE ADHERENCIA/POSIBLE IMPLICACIÓN EN
PROCESOS PATOLÓGICOS

77. • 3) La osteopontina (OPN):
 regula la calcificación.
 mediador de la migración de los leucocitos.
 participa en la remodelación vascular.
 causa fibrosis en diversos órganos.
• 4) La familia de la tenascina: grandes proteínas multiméricas implicadas en la morfogenia y
la adherencia celular.

79. • Los GAG son el tercer tipo de componente de la MEC, corresponden a polímeros
largos y repetidos de disacáridos específicos.
• Están ligados a una proteína central para formar moléculas llamadas proteoglucanos.
GLUCOSAMINOGLUCANOS (GAG) Y PROTEOGLUCANOS

80. • Existen cuatro familias de GAG
distintas a nivel estructural:
Heparán sulfato
Condroitín/dermatán sulfato
Queratán sulfato
 Hialuronano (HA)
Aparato de Golgi y retículo
endoplásmico rugoso.
Se produce en la
membrana plasmática/
no se une a un
esqueleto de proteínas.

81. Si las lesiones tisulares son graves o crónicas y determina daños en células parenquimatosas y
en el soporte estructural del tejido, no habrá curación mediante regeneración.
En estas condiciones el principal proceso de curación es la reparación por deposito de
colágeno y otros componentes de la MEC que determina la formación de una cicatriz.
CURACIÓN MEDIANTE REPARACIÓN, FORMACIÓN DE
CICATRICES Y FIBROSIS

82. La reparación mediante depósito de tejido conjuntivo muestra las siguientes características
básicas:
Inflamación
Angiogenia
Migración y proliferación de fibroblastos
Formación de cicatriz
Remodelación del tejido conjuntivo.

83. Las contribuciones de reparación y regeneración están condicionadas por:
1. La capacidad proliferativa de la células del tejido.
2. La integridad de la matriz extracelular.
3. La resolución de la cronicidad de la lesión e inflamación.
En la mayor parte de los procesos de cicatrización se produce una combinación de
regeneración y reparación.

84. La angiogenia es un proceso fundamental que afecta a las reacciones
FISIOLÓGICAS (p. ej., cicatrización de las heridas, regeneración, vascularización de los tejidos
isquémicos y menstruación)
PATOLÓGICAS como el proceso de desarrollo de tumores y de metástasis, la retinopatía
diabética e inflamación crónica
La formación de vasos en adultos, que se denomina angiogenia o neovascularización, consiste
en la ramificación y extensión de vasos previos adyacentes, pero también se puede producir
mediante reclutamiento de células endoteliales progenitoras a partir de la medula ósea.
MECANISMOS DE LA ANGIOGENIA

85. ANGIOGENIA

86. En este tipo de angiogenia se observa:
 VASODILATACIÓN en respuesta al óxido nítrico y
aumento de la permeabilidad mediado por VEGF de
los vasos preexistentes.
 DEGRADACIÓN DE LA MEMBRANA BASAL del vaso
original por proteólisis mediada por los
metaloproteinasas de la matriz y alteración del
contacto intercelular entre las células endoteliales
por el activador plasminógeno.
 MIGRACIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES hacia
el estimulo angiogenico.
 PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES,
justo por detrás del frente de avance de las células
de migración.
 MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES,
que incluyen inhibición del crecimiento y
remodelado a tubos capilares.
 RECLUTAMIENTO DE LAS CÉLULAS
PERIENDOTELIALES (pericitos y células musculares)
para dar lugar a un vaso maduro.
ANGIOGENIA A PARTIR DE VASOS
PREEXISTENTES

87. Las células precursoras endoteliales se pueden reclutar desde la médula ósea hacia los
tejidos para iniciar la angiogenia.
Estas células expresan algunos marcadores de las células madre hematopoyéticas, además
de VEGFR-2 y cadherina endotelial vascular (VE-cadherina).
Las células precursoras endoteliales pueden contribuir a la reendotelilización de los
implantes vasculares y la neovascularización de los órganos isquémicos, las heridas
cutáneas y los tumores.
ANGIOGENIA A PARTIR DE LAS CÉLULAS PRECURSORAS
ENDOTELIALES

88. A pesar de la diversidad de factores implicados en la angiogenia, el VEGF es el factor de
crecimiento más importante en los tejidos adultos que sufren una angiogenia fisiológica y
una angiogenia asociada a procesos inflamatorios crónicos, heridas en cicatrización,
tumores y retinopatía diabética.
El VEGF se secreta por muchas células estromales y mesenquimatosas.
De los diversos receptores para VEGF, VEGFR-2, un receptor de tirosina cinasa, es el más
importante para la angiogenia.
Las isoformas circulantes de VEGF (VEGF 121 y VEGF 165) trasmiten sus señales a través de
VEGFR-2 llamado también KDR.
La proliferación, diferenciación y migración de las células endoteliales se puede estimular
también por FGF-2.
FACTORES Y RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO
IMPLICADOS EN LA ANGIOGENIA

90. Durante la angiogenia, la CÉLULA DIRECTORA =
CÉLULA DE PUNTA, sufre proliferación y emigración,
pero las células del tallo conservan la conexión con
el vaso existente.
VEGF induce el ligando parecido a delta 4 en las
células de punta, mientras que Notch 1 y Notch 4 se
expresan en la células de tallo.

91. Independientemente del proceso que causa la formación capilar, los vasos recién
formados son frágiles y se deben de estabilizar.
La estabilización pasa por el reclutamiento de los pericitos y las células musculares
y el deposito de proteínas en la matriz extracelular.
Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2), PDGF Y TGF-B participan en el proceso de
estabilización.

93. • La interacción Ang1 (angiopoyetina) – Tie2 (receptor tirosinkinasas) influye en la maduración de los
vasos desde tubos epiteliales simples a estructuras vasculares mas elaboradas y que
contribuyen a mantener la quiescencia endotelial.
• Por lo contrario, Ang2, que también interacciona con Tie2, realiza los efectos opuestos,
haciendo las células endoteliales mas sensibles a la estimulación por factores de crecimiento
como VEGF o, en ausencia de VEGF, más sensible a los inhibidores de la angiogenia.
• Los agentes o trastornos que estimulan la expresión de VEGF, como determinadas citosinas y
factores de crecimiento y de forma notable la hipoxia tisular, pueden influir sobre la
angiogenia fisiológica y patológica.

94. Un componente clave de la angiogenia es la motilidad y la migración dirigida de las células
endoteliales, necesaria para la formación de neovasos.
Estos procesos se controlan por diversas clases de proteínas:
1) Integrinas sobre todo αv β3 , que resultan fundamentales para la formación y mantenimiento de
los vasos neoformados.
2) Proteínas de la matriz celular, que desestabilizan las interacciones entre las células y la matriz y
de este modo potencian la angiogenia.
3) Proteinasas, que son importantes para el remodelado tisular durante la invasión endotelial.
ENDOSTATINA
PROTEINAS DE LA MEC COMO REGULADORAS DE LA
ANIGOGENIA

95. • ES una respuesta fibroprolifeativa que esta mediada por factores de crecimiento y
citosinas implicados en la curación de heridas cutáneas
• Ocurre principalmente en 3 fases
• La curación de heridas básicamente se divide en
•IMFLAMACION
•Precoz y tardía1
proliferacion de
tejido de
granulación y
reepitelizacion
2
•Maduracion
•Contracción de
heridas
•Deposito de
MEC y
remodelado
3
Curación de heridas por
primera intención
( bordes superpuestos )
Curación de heridas por
segunda intención heridas
(con bordes separados)
CURACION DE HERIDAS

98. La aparición de heridas condiciona la activación rápida de las vías de coagulación, con
formación de un coágulo de sangre en la superficie de la herida.
El coágulo permite detener la hemorragia y también sirve de andamiaje para las células que
migran y que son atraídas por factores de crecimiento y citosinas.
En las heridas que provocan grandes defectos de tejido, el coágulo de fibrina es mas
grande, se produce mas exudado y restos necróticos en la zona dañada.
FORMACIÓN DEL COÁGULO DE SANGRE

99. Los fibroblastos y las células endoteliales vasculares proliferan durante las 24-72h del
proceso de reparación para crear un tipo especializado de tejido, llamado tejido de
granulación.
El termino se debe a su aspecto es blando, rosado y granular de la superficie de la herida.
Se caracteriza por la presencia de neovasos pequeños y la proliferación de fibroblastos.
La cantidad de tejido de granulación formada depende del tamaño del defecto tisular
creado por la herida y de la intensidad de la inflamación.
FORMACIÓN DEL COÁGULO DE SANGRE

100. Los neutrófilos se sustituyen en gran parte por los macrófagos en 48-96h. Los macrófagos
son elementos claves en la reparación tisular responsables de eliminar restos extracelulares
y otros cuerpos extraños.
La emigración de los fibroblastos viene mediada por quimiocinas: TNF, PDGF, TGF-b y FGF.
La proliferación se activa por múltiples factores, incluyendo quimiocinas y citocinas: IL-1 Y
TNF.
LOS MACRÓFAGOS SON LA FUENTE PRINCIPAL DE ESTOS FACTORES.
PROLIFERACION CELULAR Y DEPOSITO DE
COLAGENO

101. A las 24-48h, brotes de células epiteliales se desplazan desde el margen de la herida,
siguiendo los márgenes cortados de la dermis, y depositan componentes de la membrana
basal conforme avanza.
 Al tiempo que se produce la epitelización, aumenta la cantidad de fibrillas de colágeno, que
empiezan a puentear la incisión.
Los macrófagos estimulan la producción de FGF-7(factor de crecimiento de los
queratinocitos) e IL-6 en los fibroblastos, que se encargan de la migración y proliferación de
los queratinocitos.
TGF-B ES EL AGENTE FIBROGÉNICO MAS IMPORTANTE.

102. El infiltrado leucocitario, el edema y el aumento de la vascularización desaparecen en gran
parte durante la segunda semana.
Empieza el blanquecimiento, que se debe al aumento de colágeno dentro de la zona de la
herida.
En ultimo termino, el esqueleto de tejido de granulación queda convertido en una cicatriz
pálida avascular, constituida por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de
tejido elástico y otros elementos del MEC.
FORMACION DE CICATRIZ

104. La contracción de la herida se suele producir en las heridas extensas.
La contracción ayuda a cerrar heridas, porque disminuye el espacio entre los extremos
dérmicos y la superficie de la lesión.
Los pasos iniciales de la contracción implican la formación de miofibroblastos que expresan
la α- actina de musculo liso y la vimentina.
Contraen el tejido de la herida y producen varios componentes de la MEC como colágeno de
tipo I, tenascina C , SPARCK y fibronectina extradominio.
CONTRACCION DE LA HERIDA

105. El equilibrio entre la síntesis y degradación de MEC determina el remodelado del soporte del
tejido conjuntivo.
La degradación del colágeno y otras proteínas de la MEC se consigue por las
metaloproteinasas de la matriz (MMP).
Estas MMP incluyen colagenasas intersticiales, gelatinasas, estromelisinas y una familia de la
MMP ligadas a la membrana (ADAM).
Las MMP se producen en macrófagos, fibroblastos, neutrófilos, células sinoviales y algunas
células epiteliales y se secretan por la inducción de factores de crecimientos y citocinas.
REMODELACION DEL TEJIDO CONJUNTIVO

106. Una familia extensa e importante de enzimas relacionadas con las MMP se llaman ADAM
(metalopeptidasa)
La mayor parte de las ADAM se encuentran ancladas a través de un dominio transmembrana
único a la superficie celular.
ADAM-17 (llamada también TACE, que significa enzima convertidora de TNF) degrada las
formas precursoras de TNF y TGF-α ligadas a la membrana y libera las moléculas activas.

107. Los colágenos fibrilares forman parte importante del tejido conjuntivo en lugares de
reparación
Son fundamentales para la recuperación de la fuerza en la heridas en cicatrización.
La recuperación de la fuerza tensil se debe al execeso de síntesis de colágeno sobre la
degradación durante los primeros 2 meses de proceso de cicatrización.
Y en momentos posteriores, a modificaciones estructurales de las fibras de colágeno.
RECUPERACIÓN DE LA FUERZA

108. FACTORES SISTÉMICOS:
La nutrición afecta mucho a la cicatrización de las heridas.
El estado metabolico influye en la cicatrización.
El estado circulatorio puede modular la cicatrización.
Las hormonas, como los glucocorticoides, inhiben la síntesis de colágeno.
FACTORES LOCALES Y SISTEMICOS QUE CONDICIONAN LA
CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS

109. FACTORES LOCALES:
Las infecciones, es la causa mas importante de retraso en la cicatrización.
Los factores mecánicos.
Los cuerpos extraños
Tamaño, localización y tipo de herida.

110. Estas alteraciones se pueden agrupar en tres grupos:
1) Formación deficiente de la cicatriz.
2) Formación excesiva de componentes de la reparación.
3) Formación de contracturas.
ASPECTOS PATOLOGICOS DE LA REPARACION

111. La formación inadecuada de tejido de granulación o del ensamblaje de la cicatriz
puede causar dos tipos de complicaciones: DEHISCENCIA DE LA HERIDA y
ULCERACIÓN.
LA DEHISCENCIA o rotura de una herida es mas frecuente tras la cirugía abdominal y
se debe al aumento de la presión abdominal.
Los vómitos, la tos o el íleo pueden generar estrés mecánico sobre la herida
abdominal.
LAS HERIDAS SE PUEDEN ULCERAR porque tienen una vascularización inadecuada
durante la cicatrización.
FORMACIÓN DEFICIENTE DE LA CICATRIZ

112. Una formación excesiva de los componentes del proceso de reparación puede dar lugar a
cicatrices hipertróficas o queloides.
La acumulación excesiva de colágeno genera una cicatriz elevada, que se llama cicatriz
hipertrófica.
Si el tejido cicatricial se extiende mas allá de los márgenes de la herida original y no
regresa, se denomina queloide.
FORMACIÓN EXCESIVA DE COMPONENTES DE LA
REPARACIÓN

113. La contracción del tamaño de la herida es una parte importante del proceso de
cicatrización normal.
Una exageración de este proceso da lugar a la contractura y provoca deformidades en las
heridas y los tejidos circundantes.
Las contracturas se desarrollan con mayor frecuencia en las palmas y en las plantas y la
superficie anterior del tórax.
FORMACIÓN DE CONTRACTURAS

114. El termino fibrosis se aplica de forma mas amplia para aludir al deposito excesivo de
colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido en enfermedades crónicas.
TGF- β participa como un importante agente fibrogénico, induce la emigración y
proliferación de los fibroblastos, aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina y reduce la
degradación de la MEC, porque inhibe las metaloproteinasas.
Los mecanismos responsables de su activación no se conocen exactamente, pero la
apoptosis, la necrosis y la ERO parecen importantes activadores.
FIBROSIS