Sesión Académica del CRAIC "Enfermedad de Kawasaki y Síndrome Inflamatorio Multisistémico en Niños (MIS-C/PIMS)"

Ponente: Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
Profesor asesor: Dra. Hilda Hernández Sánchez
Enfermedad de Kawasaki y Síndrome
Inflamatorio Multisistémico en Niños
(MIS-C/PIMS)
25.01.23

SARS-COV2
-Noviembre, 2019
- Wuhan, China
Wessels, P. A., & Bingler, M. A. (2022). A comparison of Kawasaki Disease and multisystem inflammatory syndrome in children. Progress in Pediatric
Cardiology, 65, 101516.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Síndrome
inflamatorio
multisistémico
pediátrico
(MIS-C/PIMS)
Enfermedad
de Kawasaki
Similitudes: algunos síntomas
de presentación y curso clínico
Diferencias: difieren en los
grados de hiperinflamación y
respuestas inmunitarias
desreguladas
Sharma, Chetan, et al. "Multisystem inflammatory syndrome in children and Kawasaki disease: a critical comparison." Nature Reviews Rheumatology 17.12 (2021): 731-748.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Generalidades de la enfermedad de Kawasaki
• Vasculitis sistémica que afecta vasos de mediano calibre
• Principal causa de cardiopatía adquirida en niños
• Afecta niños de 0-5 años 60% (< 4 meses raro)
• Mayor prevalencia en niños japoneses o de ascendencia asiática
• Predominio por el género masculino 1.5:1
• Incidencia
• E.E.U.U: 25 por cada 100.000 (0-5 años)
• Japón: 243.1 por cada 100.000 (0-5 años)
Dr. Tomisaku Kawasaki
1967
Wessels, P. A., & Bingler, M. A. (2022). A comparison of Kawasaki Disease and multisystem inflammatory syndrome in children. Progress in Pediatric Cardiology, 65, 101516.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Enfermedad de Kawasaki- etiología
Incierta
Enfermedad inmunomediada desencadenada por una
infección en pacientes con predisposición genética
Variación estacional
E.E.U.U y UK: invierno y primavera
China y Corea: verano
Apunta hacia un agente infeccioso transmisible que se
presenta en diferentes regiones geográficas con variación
estacional
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Involucro de
superantígenos
Trastornos
nutricionales
Disbiosis
Predisposición
genética
• Deficiencia de Vitamina D
• Deficiencia de hierro
Streptococcus,
Staphylococcus,
Eubacterium y
Peptostreptococcus
Bacterias gram (-)
• Hsp60 (proteína de
choque térmico)
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Predisposición
genética
Asociados con la activación de
células T (ORAI1 y STIM1)
Transmisión de señales de células B
(CD40, BLK y FCGR2A)
Apoptosis (CASP3)
Transmisión de señales (TGFB2,
TGFBR2, MMP y SMAD)
ITPKC
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Enfermedad de Kawasaki- respuesta inmune y fisiopatología
¿Toxinas bacterianas
superantígenos
hongos, virus?
Estímulo desconocido
desencadena una cascada
inflamatoria con activación del
sistema inmune innato y
adaptativo
PAMPs: patrones moleculares asociados a patógenos
DAMPs: patrones moleculares asociados a daños
IL-1
IL-18
IL-6
TNF-a
IFN-gamma
IL-8
La IL-1 tiene efectos inflamatorios
directos sobre las células
endoteliales de las arterias
coronarias
Rife, E., & Gedalia, A. (2020). Kawasaki disease: an update. Current Rheumatology Reports, 22(10), 1-10.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Enfermedad de Kawasaki- respuesta inmune y fisiopatología
Activación significativa de la respuesta inmunitaria adaptativa
➢ Aumento en el número de células plasmáticas productoras
de IgA en los tejidos y las paredes vasculares de las arterias
coronarias
➢ Se han descrito autoanticuerpos dirigidos contra proteínas
de la matriz miocárdica, endotelial y extracelular
➢ Después de la administración de IGIV, hay una expansión de
las poblaciones de células T reg y la normalización del factor
activador de células B
Rife, E., & Gedalia, A. (2020). Kawasaki disease: an update. Current Rheumatology Reports, 22(10), 1-10. IGIV inmunoglobulina intravenosa
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Síndrome inflamatorio multisistémico en niños– Generalidades
• Síndrome hiperinflamatorio
• Se describió por primera vez en Abril 2020 en Reino Unido
• Ocurre después de la infección por coronavirus SARS-CoV-
2 (2-6 semanas después)
• Edad media promedio 6-11 años
• Sin diferencias significativas entre el género
Godfred-Cato, Shana, et al. "Distinguishing Multisystem Inflammatory Syndrome in Children From COVID-19, Kawasaki Disease and
Toxic Shock Syndrome." The Pediatric infectious disease journal 41.4 (2022): 315.
Este síndrome tiene manifestaciones clínicas
similares a la enfermedad de Kawasaki (EK), el
síndrome de choque de la enfermedad de Kawasaki, o
EK con síndrome de activación de macrófagos (MAS)
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Relación temporal entre la infección por COVID 19 y el
desarrollo de MIS-C
Sharma, C., Ganigara, M., Galeotti, C., Burns, J., Berganza, F. M., Hayes, D. A., ... & Bayry, J. (2021). Multisystem inflammatory syndrome in children and Kawasaki disease: a critical comparison. Nature Reviews
Rheumatology, 17(12), 731-748.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Posibles
mecanismos
implicados
en
la
activación
aberrante
de
células
inmunes
en
MIS-C
¿Qué lo puede desencadenar?
• Infección por SARS-CoV-2
• Predisposición genética: genes que
codifican los PAMPs, los receptores
Fcγ y los componentes de las cascadas
de transmisión de señales
• Activación desregulada de los linfocitos
• Producción de autoanticuerpos
• Activación del complemento y daño
endotelial
• La proteína pico (S) del SARS-CoV-2
como superantígeno, contribuyendo a
la activación de las células T
PAMPs: patrones moleculares asociados a patógenos
Sharma, C., Ganigara, M., Galeotti, C., Burns, J., Berganza, F. M., Hayes, D. A., ... &
Bayry, J. (2021). Multisystem inflammatory syndrome in children and Kawasaki disease: a
critical comparison. Nature Reviews Rheumatology, 17(12), 731-748.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Criterios diagnósticos MIS-C
• Individuos menores de 21 años
• Fiebre y evidencia de laboratorio de inflamación con
evidencia de enfermedad grave que requiera hospitalización
con involucro sistémico de ≥2 órganos
• Infección reciente por SARS CoV2 por RT-PCR, serología o
antígeno o exposición a COVID 19 reciente (4 semanas
previas al inicio de los síntomas)
https://espanol.cdc.gov/mis/mis-c/hcp/index.html, acceso 09.01.23
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Criterios diagnósticos- Enfermedad de Kawasaki
Kawasaki clásico
• Fiebre ≥5 días (o fiebre hasta la fecha de administración de
inmunoglobulina intravenosa si se administra antes del quinto día de
fiebre) +
Al menos 4 de los siguientes:
• Exantema
• Linfadenopatía cervical (al menos 1.5 cm)
• Inyección conjuntival bilateral
• Cambios en la mucosa bucal
• Cambios en las extremidades periféricas
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Criterios diagnósticos- Enfermedad de Kawasaki
Kawasaki atípico o
incompleto
Los pacientes cuya
enfermedad no cumple
con la definición de caso
de EK anterior pero que
tienen fiebre y anomalías
en las arterias coronarias
se clasifican como EK
atípica o incompleta
Niño con fiebre de ≥5 días y 2 o 3 criterios clínicos compatibles o
lactantes con fiebre ≥7 días sin otra explicación
Solicitar estudios de laboratorio
PCR <3 mg/dl o VSG <40 mm/h PCR >3 mg/dl o VSG >40 mm/h
Reevaluación clínica y de
laboratorios seriados si persiste
la fiebre.
Ecocardiograma si desarrolla
descamación típica
3 o más hallazgos de laboratorio:
1. Anemia
2. Plaquetas ≥450 000 después del
7° día de fiebre.
3. Albúmina ≤3 g/dl
4. ALT elevada
5. Leucocitos ≥15 000/mm3
6. Leucocitos en orina ≥10 por
campo
O ecocardiograma positivo
Tratamiento
No
Si
EK: enfermedad de Kawasaki
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Encontrando las diferencias
Kawasaki MIS-C
0-5 años Menor de 21 años
Fiebre >5 días Fiebre >24 hrs
Eritema conjuntival no purulento Evidencia laboratorial de inflamación con evidencia de
enfermedad grave que requiere hospitalización
Edema manos y pies Involucro multisistémico
Exantema Prueba (+) SARS CoV2
Ectasia coronaria https://espanol.cdc.gov/mis/mis-c/hcp/index.html, acceso 09.01.23
Kawasaki
MIS-C
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Incidencia comparativa de signos clínicos en MIS-C y enfermedad
de Kawasaki
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Compromiso de órganos y sistemas y presentación clínica
Sistema
cardiovascular
Enfermedad de Kawasaki
Principal complicación de
la EK: aneurismas de las
arterias coronarias
La inflamación persistente
puede provocar miocarditis
y pericarditis
MIS-C
Complicación más común:
• Disfunción ventricular
• Dilatación/aneurisma de
coronarias
• Derrame pericárdico
• Elevación de BNP y troponina
• Choque cardiogénico y/o
distributivo
EK: enfermedad de Kawasak
BNP: péptido natriurético cerebral
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Sistema
pulmonar
• Síntomas pulmonares
generalmente ausentes
• Puede haber tos o
congestión post viral
MIS-C
• Insuficiencia respiratoria
derrames pleurales
• infiltrados pulmonares
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Sistema
gastrointestinal
(GI)
vómitos,
dolor
abdominal
y
diarrea.
EK MIS-C
Síntomas
GI
más
frecuentes
Segundo
sistema
más
afectado
Ocurren
antes
de
los
síntomas
distintivos
→
dx
tardíos
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Estados
de
hipercoagulabilidad
EK MIS-C
Pueden conducir a complicaciones que incluyen
trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
Sistema
hematológico
Este
estado
se
presenta
con
mayor
frecuencia
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Sistema mucocutáneo/dermatológico/linfático
• Erupción máculopapular
• Ulceración mucocutánea
(labios rojos agrietados
y lengua en fresa)
• Eritema y edema de
manos y pies
• Linfadenopatía cervical
• Conjuntivitis bilateral no
exudativa
MIS-C
También se ha informado
afectación mucocutánea,
con erupción
maculopapular y
linfadenopatía cervical
Wessels, P. A., & Bingler, M. A. (2022). A comparison of
Kawasaki Disease and multisystem inflammatory syndrome
in children. Progress in Pediatric Cardiology, 65, 101516.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Sistema
Musculoesquelético/
neurológico/renal
• Artritis y serositis (raro)
• Pérdida auditiva
neurosensorial, parálisis
del nervio facial,
irritabilidad grave y
meningitis aséptica
MIS-C
• Artritis y serositis
(raro)
• Lesión renal aguda
(minoría de pacientes)
• Encefalopatía (raro)
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Fases clínicas EK
Agudo
1-2 semanas
Subagudo
4 semanas
Convalecencia
4-8 semanas
Son,
M.
B.,
&
Sundel,
R.
P.
(2016).
Kawasaki
Disease.
Textbook
of
Pedia
tric
Rheuma
tology,
467–
483.e6.
https://doi.org/10.1016/B978-0-323-24145-8.00035-1
Kawasaki disease: guidelines of the Italian Society of Pediatrics, part I - definition, epidemiology, etiopathogenesis, clinical expression and management of the acute phase; Italian Journal of Pediatrics (2018) 44:102
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Evolución clínica MIS-C
2-6 semanas
**Inespecífico: pacientes asintomáticos o
paucisintomáticos
Kundu, A., Maji, S., Kumar, S., Bhattacharya, S., Chakraborty, P., & Sarkar, J. (2022). Clinical aspects and presumed
etiology of multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C): A review. Clinical Epidemiology and Global Health,
100966.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Hallazgos de laboratorio en EK
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Diferencias laboratoriales entre MIS-C y EK
MIS-C EK
Linfopenia 37-81% Raro
Plaquetas Disminuidas Incrementadas
Nivel de marcadores de inflamación
(PCR, procalcitonina, IL-6)
Notablemente incrementados Elevación moderada
Troponina T Incrementada Raro
BNP (péptido natriurético cerebral) Notablemente incrementado Incremento leve
Ferritina Muy elevada Normal
Dímero D Incrementado Normal
Serología SARS CoV2 (IgG) 80-100% ----
Zhang,
Q.
Y.,
Xu,
B.
W.,
&
Du,
J.
B.
(2021).
Similarities
and
differences
between
multiple
inflammatory
syndrome
in
children
associated
with
COVID-19
and
Kawasaki
disease:
clinical
presentations,
diagnosis,
and
treatment.
World
Journal
of
Pediatrics,
17(4),
335-340.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Diagnóstico/imagen EK
Complicación más importante:
anomalías de las arterias coronarias
Se produce en el 20-25% de los niños no
tratados
Edad Diámetro anormal
<5 años >3 mm
>5 años >4 mm
Diámetro Clasificación
<5 mm Pequeño
5–8 mm Mediano
>8 mm Grande
Ministerio
de
Salud
de
Japón
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Diagnóstico/imagen EK
¿Cuándo solicitar el ecocardiograma?
Al momento del
diagnóstico
1-2 semanas
después
6-8 semanas
después (si no
hay
complicaciones)
Factores de riesgo para desarrollar
lesión de la arteria coronaria
1. Género masculino
2. Edad <12 meses o >8 años
3. Duración de la fiebre >10 días
4. Leucocitosis >15.000 cél/mm3
5. Hb <10 g/dl
6. Trombocitopenia, hipoalbuminemia,
hiponatremia
7. Fiebre persistente o recurrencia
después de 36 hrs de administrar
IGIV
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Tratamiento EK FASE AGUDA
IGIV 2 g/kg (durante 10-12 hr)
+
AAS
Dosis media (30-50 mg/kg/d)
Dosis alta (80-100 mg/kg/d)
Primera línea
Reduce riesgo de LAC
20-25% a 3-5%
20% desarrollará
fiebre persistente
“Resistentes a
IGIV”
Factores de riesgo
Administración tardía de IVIG, aumento de la VSG,
disminución de los niveles de hemoglobina y
plaquetas, alteraciones de la mucosa oral,
linfadenopatía cervical, hinchazón de las
extremidades y erupción polimorfa
Se recomienda
administrar segunda dosis
de IGIV en estos
pacientes
Primeros 10 días de la
aparición de la fiebre
Rife,
E.,
&
Gedalia,
A.
(2020).
Kawasaki
disease:
an
update.
Current
Rheumatology
Reports,
22(10),
1-10.
LAC: lesión de arteria coronaria
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Tratamiento EK – Consideraciones especiales IGIV
¿Aplicación de vacunas con virus vivos?
✓ Sarampión, parotiditis
✓ Varicela
Contraindicadas
durante 11 meses
después de
administración de la
IGIV
¿¿Paciente con diagnóstico tardío >10
días??
Administrar IGIV si:
• Evidencia de inflamación sistémica
con elevación de PCR >3 mg/dl o
VSG con fiebre persistente o
aneurismas coronarios
• Pacientes con EK recurrente
McCrindle, Brian W., et al. "Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association." Circulation 135.17 (2017):
e927-e999.
IGIV: inmunoglobulina intravenosa
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Tratamiento EK AAS
¿Dosis ideal?
No parece haber una diferencia significativa entre el AAS en dosis medias o
altas respecto a la incidencia de LAC, la duración de la fiebre o la duración
de la hospitalización
Posología
• Se administra cada 6 horas durante la fase aguda
• Se mantienen dosis medias-altas hasta el día 14 de la enfermedad
o hasta que la fiebre desaparezca por 48-72 hrs
• Fase de convalecencia dar dosis baja 3-5 mg/kg/d (antiplaquetaria)
• Evaluar suspensión en semana 6-8 de no encontrar alteraciones en
ECO
• Niños con LAC, se continúa de forma indefinida
AAS: ácido acetilsalicílico
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Vacunación en pacientes con terapia a largo plazo con AAS
La vacuna inactivada contra la influenza
debe administrarse a todos los pacientes
con antecedente de EK que reciben terapia
con aspirina por el riesgo de Síndrome de
de Reye
Soni, Priya R., Magali Noval Rivas, and Moshe Arditi. "A comprehensive update on Kawasaki disease vasculitis and myocarditis." Current Rheumatology Reports 22.2 (2020): 6.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Terapia adyuvante y opciones de tratamiento para casos refractarios a IGIV y AAS
Corticoesteroides
• Uso controversial en EK
• Recomendados en pacientes con riesgo alto de LAC como terapia adyuvante
y resistentes al tratamiento con IGIV
• No existe un régimen de dosificación estandarizado
Prednisolona 2
mg/kg/d
Metilprednisolona
30 mg/kg
IGIV + AAS
• Menor incidencia de
anomalías de las arterias
coronarias
• Menor duración de fiebre
• Disminución rápida de PCR
• Disminución de las
dimensiones de aneurismas
e927-e999.
AAS: ácido acetilsalicílico
EK: enfermedad de kas¿wasaki
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Terapia adyuvante y opciones de tratamiento para casos refractarios a IVIG y
AAS
Infliximab también se exploró como alternativa terapéutica primaria junto con
inmunoglobulina intravenosa (IGIV).
Anticuerpo monoclonal quimérico anti-TNF𝛂
Menos días de fiebre
Disminución rápida de la
PCR
Reducción más rapida
de la puntuación Z de
arterias coronarias
La adición de infliximab
a la IGIV como
tratamiento primario no
disminuyó la resistencia
a la IGIV.
✓ Es seguro
✓ Bien tolerado en niños menores de 1 año
Soni, Priya R., Magali Noval Rivas, and Moshe Arditi. "A comprehensive update on Kawasaki disease vasculitis and myocarditis." Current Rheumatology Reports 22.2 (2020): 6.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Tratamiento en pacientes resistentes a la IGIV
e927-e999.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Pronóstico pacientes con EK
Edad más temprana
(<1 año) mayor
gravedad de
dilatación de las
arterias coronarias
Bebés <6 meses;
hasta un 68% de
incidencia de
aneurismas
coronarios
Bebés <6 meses
mayor
prevalencia de
EK incompleta
Casi 20% tenía un
aneurisma o un
aneurisma gigante
en comparación
con 5% de los
casos que tenían
≥6 meses de edad
Un 25% de los lactantes <6 meses con un
ecocardiograma inicial normal acaban por
desarrollar arterias coronarias dilatadas o
aneurismáticas a las 2 semanas de
tratamiento.
Soni, Priya R., Magali Noval Rivas, and Moshe Arditi. "A comprehensive update on Kawasaki disease vasculitis and myocarditis." Current Rheumatology
Reports 22.2 (2020): 6.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Tratamiento MIS-C
Paciente hospitalizado con sospecha o MIS-C confirmado
Estabilización inicial y terapia de apoyo
Inmunomodulación
IGIV
2 g/kg
Terapia adjunta
• Glucocorticoides
1-2 mg/kg metilprednisolona
Indicaciones: choque, daño a
órgano blanco
• Pulso IV 10-30 mg/kg/d
Indicaciones: px refractario a
IGIV + esteroide a dosis baja
• Anakinra
• Infliximab
• Tocilizumab
Terapia antiplaquetaria
Aspirina
Dosis baja
3-5 mg/kg/d
Terapia anticoagulante
Dosis profiláctica
Dosis terapéutica
Mahmoud, Sanaa, et al. "Treatment of MIS-C in Children and Adolescents." Current pediatrics reports (2022): 1-10.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Tratamiento MIS-C EK
Inotrópicos/vasopresores 25-100% Raro
Ventilación mecánica 13-57% Raro
IGIV 54-100% 100%
Esteroides 20-83% En algunos casos
Biológicos 7-80% Ocasionalmente
reportado
Mortalidad 2.1-18% 0.17%
Diferencias en tratamiento
Zhang, Qing-You, Bo-Wen Xu, and Jun-Bao Du. "Similarities and differences between multiple inflammatory syndrome in children associated with COVID-19 and Kawasaki disease: clinical presentations, diagnosis, and
treatment." World Journal of Pediatrics 17.4 (2021): 335-340.
EK:
enfermedad
de
kawasaki
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Conclusiones
Zhang,
Q.
Y.,
Xu,
B.
W.,
&
Du,
J.
B.
(2021).
Similarities
and
differences
between
multiple
inflammatory
syndrome
in
children
associated
with
COVID-19
and
Kawasaki
disease:
clinical
presentations,
diagnosis,
and
treatment.
World
Journal
of
Pediatrics,
17(4),
335-340.
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Conclusiones personales
• Diferenciar estas dos enfermedades puede
resultar un desafío diagnóstico
• La enfermedad de Kawasaki y el MIS-C
guardan relación con enfermedades
infecciosas y comparten algunas
características fisiopatológicas
• Los pacientes con MIS-C por lo general
presentan mayor alteración sistémica y peor
pronóstico
Dra. Hernández
CRAIC Mty

Sesión Académica del CRAIC "Enfermedad de Kawasaki y Síndrome Inflamatorio Multisistémico en Niños (MIS-C/PIMS)"

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