Intoxicacion por Paracetamol, Salicilatos y Benzodiacepinas.
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Epidemiología, toxicocinética, abordaje diagnóstico y tratamiento general y dirigido contra el envenenamiento por estos 3 medicamentos.
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- 1. INTOXICACION POR PARACETAMOL SALICILATOS BENZODIACEPINAS Carlos Adrián Pérez Martínez R3M.I
- 2. PARACETAMOL
- 3. GENERALIDADES Lee WM. Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity-Isn't it time for APAP to go away? J Hepatol. 2017 Medicamento más usado mundialmente para fiebre y dolor. “Over the counter”
- 4. Lee WM. Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity-Isn't it time for APAP to go away? J Hepatol. 2017 Dec;67(6):1324-1331. 500 muertes anuales en E.U.A 50,000 consultas en urgencias 10,000 hospitalizaciones al año
- 5. Dosis Terapéutica: 10-15 mg/kg/dosis cada 6 horas 40 – 60 mg/kg/día 4,000 mg /día (dosis Máxima) Dosis Tóxica: >7.5 gr en Adulto 150 mg/kg Dosis Letal: 20 – 25 gr en una sola dosis. Andrade Padilla MA. Intoxicación por Acetaminofen. En: Escalante Galindo P, ed. by. Cuidados Intensivos en el Paciente Intoxicado. 1.ª ed. Ciudad de Mpexico: Prado; 2011. pp. 69–73.
- 6. FARMACOCINÉTICA Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation [Internet]. UptoDate. 2020. Andrade Padilla MA. Intoxicación por Acetaminofen. En: Escalante Galindo P, ed. by. Cuidados Intensivos en el Vt 0.95 L/kg Concentración pico: 4 Horas Vida Media: 2 horas
- 8. INTOXICACIÓN Lee WM. Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity-Isn't it time for APAP to go away? J Hepatol. 2017 Dec;67(6):1324-1331. INTENCIONAL NO INTENCIONAL/ACCIDENTAL
- 9. Etapas CLÍNICAS ETAPA 1 0.5 – 24 Horas Náusea Vómito Diaforesis Letargia O ASINTOMÁTICO Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. UptoDate. 2020.
- 10. ETAPA 2 Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. UptoDate. 2020. 24 – 72 horas Evidencia bioquímica de lesión hepática Los síntomas de la etapa 1 desaparecen Dolor en hipocondrio derecho Hepatomegalia Rigidez abdominal Lesión renal/Oliguria
- 11. ETAPA 3 Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. UptoDate. 2020. 72 - 96 horas Transaminasas alcanzan su pico Los síntomas de etapa 1 Reaparecen + Ictericia Confusión (encefalopatía) Hiperamonemia Diátesis hemorrágica Edema cerebral Acidosis Láctica Necrosis centrolobulillar
- 12. Hepatotoxicidad Severa ALT y AST > 1000 IU/L Prolongación de INR >4 y PT Hipoglicemia Bilirrubina total > 4mg/dl (a expensas de B. indirecta) Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. UptoDate. 2020.
- 13. ETAPA 4 Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. UptoDate. 2020. 72 hrs - 2 semanas Fase de “Recuperación” Normalización bioquímica ocurre en semanas Recuperación histológica = 3 meses
- 14. FACTORES QUE EXACERBAN LA INTOXICACIÓN EDAD > 40 AÑOS AYUNO/ DESNUTRICIÓN ALCOHOLISMO HEPATOPATÍA SUBYACENTE INDUCTORES DE CYP450 (Rifampicina, isoniacida, fenobarbital) GENÉTICOS Lee WM. Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity-Isn't it time for APAP to go away? J Hepatol. 2017 Dec;67(6):1324-1331.
- 15. Nomograma de Rummack-Matthews Modificado Solo aplicable a px con intoxicación en “dosis única” Niveles terapéuticos: 10 – 20 mcg/ml Delimitar tiempo de ingesta. Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. UpToDate. 2020.
- 16. TRATAMIENTO 1. FASE DE EMERGENCIA 2. FASE DE APOYO VITAL AVANZADO 3. FASE DE DESCONTAMINACIÓN Y DETOXIFICACIÓN - Lavado Gástrico( <60 minutos y <8-12 hrs cuando se trate de fármacos que retrasen vaciamiento gástrico) - Carbón activado dosis única (<4 horas) - Diálisis con múltiples dosis de Carbón activado (Fármacos con circulación enterohepática) - Catárticos - Irrigación intestinal total Andrade Padilla MA. Intoxicación por Acetaminofen. En: Escalante Galindo P, ed. by. Cuidados Intensivos en el Paciente Intoxicado. 1.ª ed. Ciudad de Mpexico: Prado; 2011. pp. 69–73. Apoyo vital básico en el sitio del accidente.
- 17. Dosis inicial: 1 gramo/kg Dosis Máxima: 50 gramos 1,000 – 3,000 m2 de superficie (cancha de tenis) Andrade Padilla MA. Intoxicación por Acetaminofen. En: Escalante Galindo P, ed. by. Cuidados Intensivos en el Paciente Intoxicado. 1.ª ed. Ciudad de Mpexico: Prado; 2011. pp. 69–73.
- 18. Zellner T, Prasa D, Färber E, Hoffmann-Walbeck P, Genser D, Eyer F. The use of activated charcoal to treat intoxications. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(18):311–7.
- 19. Zellner T, Prasa D, Färber E, Hoffmann-Walbeck P, Genser D, Eyer F. The use of activated charcoal to treat intoxications. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(18):311–7.
- 20. CONTRAINDICACIONES: - Estado mental alterado - Ileo intestinal - Perforación intestinal - Obstrucción intestinal - Sangrado de tubo digestivo Andrade Padilla MA. Intoxicación por Acetaminofen. En: Escalante Galindo P, ed. by. Cuidados Intensivos en el Paciente Intoxicado. 1.ª ed. Ciudad de Mpexico: Prado; 2011. pp. 69–73. > 4 hrs????
- 22. Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. UptoDate. 2020.
- 23. INDICACIONES: Concentraciones mayores al umbral en el Nomograma de Rumack-Matthews Paciente en quien se conoce el tiempo de ingestión: Paciente en quien NO se conoce el tiempo de ingestión: Px con ingesta de paracetamol y paracetamol >10 mcg/ml Evidencia de daño hepático. Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Treatment. UptoDate. 2020.
- 24. PROTOCOLO ORAL 72 HRS a) Dosis de carga 140mg/Kg V.O Seguido por b) 70 mg/kg V.O cada 4 horas por 17 dosis Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Treatment. UptoDate. 2020. Se puede diluir con bebidas dulces (jugo) 33% les provoca vómito SI hay vómito 60 min Repetir dosis.
- 25. Administración IV •Vomito incoercible •Pancreatitis, íleo intestinal, obstrucción. •Falla hepática Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Treatment. UptoDate. 2020.
- 26. PROTOCOLO I.V 20 HRS • Dosis Inicial 150mg/kg IV p/ 15-60 min 50mg/kg IV p/ 4 horas 100mg/kg IV p/ 16 horas Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Treatment. UptoDate. 2020.
- 27. ¿CUANDO PARAR LA NAC? Niveles séricos de paracetamol indetectables ALT menos del 50% del valor máximo o normalizada INR < 2 Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Treatment. UptoDate. 2020.
- 28. Burns MJ, Et al. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. UpToDate. 2020.
- 30. GENERALIDADES 1.Boyer EW, Weibrecht KW, Traub SJ, Grayzel J. Salicylate ( aspirin ) poisoning in adults Salicylate ( aspirin ) poisoning in adults. UpToDate. 2020 2.Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55. Ácido Ortohidroxibenzoico Uso > 3500 años (corteza sauce) 1838 sintetizo acido salicílico 1899 – Friedrich Bayer 25,000 consultas en urgencias / año Exposición NO intencional > Intencional
- 31. Shannon. MW. Acetaminophen. En: Shannon MW, ed. by. Haddad and Winchester's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 4.ª ed. USA.: Saunders. ELsevier.; 2007. pp. 825–833
- 32. PRODUCTOS CON SALICILATOS Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55. Aceite de Gaulteria (Metil Salicilato) 1 ml = 1400 mg de salicilato Pepto-Bismol ( Subsalicilato de bismuto) 1 ml = 8.7mg de salicilato
- 33. Aguda Vs Crónica Aguda Una sola dosis Intento suicida Co-ingesta de otros fármacos Crónico Pacientes geriátricos Diagnóstico difícil Desconocimiento de ingesta Alteraciones en estado de alerta Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55.
- 34. Absorción Estómago = NO ionizada (HSal) LIposoluble Yeyuno = Ionizada (H+ + Sal) Hidrosoluble H+ + Sal HSal IONIZADA NO IONIZADA HIDROSOLUBLE LIPOSOLUBLE pH pH Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55.
- 35. Absorción Dosis terapéuticas Niveles pico: 1 – 2 hrs Niveles Terapéuticos: 15 – 30 mg/dl Sobredosis Niveles pico: 4 – 24 hrs Retrasan la absorción: - Bezoares - Capa entérica/liberación prolongada - Piloroespásmo - Co-ingesta de fármacos(anticolinérgicos/opiáceos) Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55.
- 36. METABOLISMO Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55. Vt 0.35 L/kg
- 37. Toxicocinética Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55.
- 38. Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55.
- 39. Diagnóstico Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55. - Historia clínica - Antecedentes de ingestión previa - Hallazgos bioquímicos - Niveles de acido salicílico Terapéutico = 15 – 30 mg/dl
- 40. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Sepúlveda RA, Ortega M, Donoso N, Jara A. Intoxicación por ácido acetilsalicílico, fisiopatología y manejo. Rev Med Chil. 2018;146(11):1309–16.
- 41. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Shannon. 2007. Salicylates. Chapter 48.
- 42. Diagnóstico Diferencial Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55.
- 43. TRATAMIENTO 1. FASE DE EMERGENCIA 2. FASE DE APOYO VITAL AVANZADO Andrade Padilla MA. Intoxicación por Acetaminofen. En: Escalante Galindo P, ed. by. Cuidados Intensivos en el Paciente Intoxicado. 1.ª ed. Ciudad de Mpexico: Prado; 2011. pp. 69–73. Apoyo vital básico en el sitio del accidente. Líquidos 20-30 ml/kg en las primeras 2 horas (individualizar) Hipokalemia = 40 mEq por litro de liquido
- 44. 3. FASE DE DESCONTAMINACIÓN Y DETOXIFICACIÓN - Carbón activado dosis única (<4 horas) - Diálisis con múltiples dosis de Carbón activado - Irrigación intestinal total
- 45. Zellner T, Prasa D, Färber E, Hoffmann-Walbeck P, Genser D, Eyer F. The use of activated charcoal to treat intoxications. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(18):311–7.
- 46. Zellner T, Prasa D, Färber E, Hoffmann-Walbeck P, Genser D, Eyer F. The use of activated charcoal to treat intoxications. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(18):311–7.
- 47. Alcalinización de la Orina 1 Amp 8.9 mEq/10 ml 1-2 mEq/kg de peso Bolo IV 100-150 mEq en 1000 Dextrosa 5% Infusión Velocidad = Titular con pH urinario de 7.5 a 8 Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55.
- 49. Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55.
- 50. Hemodiálisis Palmer BF, Clegg DJ. Salicylate Toxicity. N Engl J Med. 2020;382(26):2544–55. Indicaciones de HD: Edo Mental alterado Edema agudo de pulmón Edema cerebral AKI o ERC - Creatinina >2 - TFG< 45 ml/min/1.73m2 Sobrecarga de fluidos Salicilatos > 90 mg/dL Acidosis severa pH<7.20
- 51. BENZODIACEPINAS
- 52. GENERALIDADES • Clordiazepoxido 1955 Roche lab • Prescritos en ámbito extrahopitalario • Mujeres > Hombres Howard Greller, MD, Amit Gupta, MD. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. In UpToDate. UpToDate. 2013; Viejos > jóvenes 65 – 69 años = 20% >85 años = 30%
- 53. Toxicodinámia Efectos: Hipnóticos Sedantes Ansiolíticos Anticonvulsivos Howard Greller, MD, Amit Gupta, MD. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. In UpToDate. UpToDate. 2013;
- 54. Toxicocinética Absorción: Duodeno Vt 0.30 – 5.5 L/kg Unión a proteínas 60 – 99% Metabolismo Hepático (CYP2C19 y CYP 3 A4) Excreción renal Howard Greller, MD, Amit Gupta, MD. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. In UpToDate. UpToDate. 2013;
- 55. Interacciones Inhibidores Fuertes I. Moderados Atazanavir Amiodarona Claritromicina Cimetidina Itraconazol Ciclosporina Ketoconazol Fluconazol Lopinavir Verapamil Voriconazol Inhibidores de CYP450 Howard Greller, MD, Amit Gupta, MD. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. In UpToDate. UpToDate. 2013;
- 56. Clasificación Howard Greller, MD, Amit Gupta, MD. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. In UpToDate. UpToDate. 2013;
- 57. Manifestaciones Clínicas Howard Greller, MD, Amit Gupta, MD. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. In UpToDate. UpToDate. 2013; Raramente causa Toxicidad “Coma con signos vitales”
- 58. Diagnóstico Historia Clínica Screening de tóxicos en orina ( cualitativo) Interrogar ingesta de otros fármacos/etanol TAC de cráneo Electrolitos Medición de acetaminofen/salicilatos en sangre Howard Greller, MD, Amit Gupta, MD. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. In UpToDate. UpToDate. 2013;
- 59. TRATAMIENTO 1. FASE DE EMERGENCIA 2. FASE DE APOYO VITAL AVANZADO 3. FASE DE DESCONTAMINACIÓN Y DETOXIFICACIÓN - Carbón activado dosis única ( Px despierto o con vía áérea protegida <1 hora) - Diálisis con múltiples dosis de Carbón activado Andrade Padilla MA. Intoxicación porBenzodiacepinas. En: Escalante Galindo P, ed. by. Cuidados Intensivos en el Paciente Intoxicado. 1.ª ed. Ciudad de Mpexico: Prado; 2011. pp. 69–73. Apoyo vital básico en el sitio del accidente.
- 60. Antagonista Competitivo (mayor afinidad) Inicio acción: 1 – 2 minutos Pico de acción: 6-10 minutos Semivida 5 minutos. Dosis: 0.2 – 0.3 mg a pasar en 1 – 2 minutos. Valorar Nivel de conciencia al minuto Repetir dosis hasta 3 – 3.5 mg Infusión continua ( 0.25 mg – 0.1 mg/ hr) En solución glucosada 5% Howard Greller, MD, Amit Gupta, MD. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. In UpToDate. UpToDate. 2013;
Notas del editor
- Es el medicamento más usado alrededor del mundo para la fiebre y el dolor ya que es un médicamento que se expide sin receta. Utilizado en Europa desde 1970, virtualmente era inexistente en los EUA hasta inicios de 1980 cuando la aspirina se empezó a asociar a Sx de reye en niños. Aunque ya desde finales de 1970 se había reconocido su potencial toicidad en Inglaterra. (Lobo con piel de oveja) La FDA ha realizado varias acciones reguladoras sobre este medicamente, entre las cuales destaca la limitación a 325mg de paracetamol por tableta cuando este se combina con otros fármacos. Se ha incluso considerado la posibilidad de mexclar el antídoto junto con el paracetamol en cada tableta.
- La intoxicación por paracetamol representa la causa más frecuente de intoxicación farmacológica en estados unidos y es la principal causa de falla hepática.
- Vida media en un hígado sano y a dosis terapéuticas. Vida media: 2.5 – 4 horas y se puede prolongar en px con hepatopatía subyacente. El metabolismo del paracetamol ocurre dentro de los microsomas hepáticos. 90% se metaboliza en el hígado a conjugados sulfatos y glucoronidos mediante las sulfotransferasas. Estos metabolitos conjugados se excretan en orina y carecen de toxicidad. 2% se excretan en orina sin cambios. 5-8% restante se metaboliza mediante la oxidación por el CYP450 produciendo un metabolito intermedio altamente reactivo llamado NAPQI (N-Acetyl-p-benzoquinonaimina). En condiciones normales, este se conjuga rápidamente con el glutatión hepático formando cisteina y acido mercapturico los cuales son NO tóxicos y se excretan por orina.
- SI no hay glutatión en niveles adecuados, el NAPQI se une covalentemente a los grupos cisteina de las proteínas celulares, especialmente de las proteínas mitocondriales. Y esto es un proceso irreversible. La formación de estos “aductos” produce la lesión hepática, disminuye la síntesis de ATP mitocondrial y resulta en necrosis centrolobulillar por peroxidación de lípidos celulares. Esto genera radicales libres dañan el ADN y se inicia una cascada de apoptosis, liberación de citocinas pro-inflamatorias. La liberación de DAMPS de las celulas, activa y perpetua la respuesta inmune innata. Esto utimo se podría considerar como una lesión secundaria, y marca el inicio de la etapa clínica II.
- La intoxicación no intencional se llegó a conocer como el síndrome de “Alcohol/Tylenol”
- Si la sobredosis se identifica de manera temprana la mortalidad es extremadamente baja. Sin embargo, una vez desarrollada la falla hepática aguda, la mortalidad es de aproximadamente 28%. Etapa 1: Cuando se agrega acidosis metabólica, letargia, se debe sospechar la co-ingesta de salicilatos, benzodiacepinas u opiaceos. Las aminotransferasas están normales en la mayoría de los casos, pero no es raro ver que su elevación inicia 8 – 12 hrs posterior a la ingesta.
- A las 36 horas ya todos tendrán elevación de transaminasas. Incluso se ha reportado la presencia de pancreatitis en esta etapa, sobre todo cuando el sujeto tiene el antecedente de alcoholismo.
- La región centrolobulillar (zona III) es especialmente afectada debido a 2 factores: a) Es el área con mayor concentración de CYP2E1 y por lo tanto el sitio de mayor producción de NAPQI.
- La intoxicación por paracetamol no suele dejar disfunción hepática crónica como secuela.
- EL ayuno y el alcoholismo disminuyen las reservan de glutatión. Hay px con antecedente de ingesta < 4gr y desarrollo de intoxicación, lo que sugiere que ciertos podrían tener susceptibiidad a los efectos tóxicos del paracetamol.
- EL tratamiento se basa en el riesgo o NO de hepatotoxicidad. Para eso se realizo el Nomograma de Rumak-mathews. Se dasarrollo en 1975 en un estudio retrospectivo de 64 px que habían ingerido dosis toxicas de acetaminofen en un solo episodio. Se observo que los px que mostraban niveles séricos mayores a 200 mcg/ml a las 4 horas y 25mcg/ ml a las 16 horas tenían un 60% de mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad severa. Es por esto que el nomograma solo es aplicable a px que ingirieron paractetamol en un solo episodio y en un rango de 4 – 24 hrs posterior a la ingesta. EL nomograma de rumack-Matthew “Modificado” bajo el umbral terapéutico a 150 mcg/ml a las 4 hrs y 18.8 mcg/ml a las 12 hrs
- Fase 1: Hora cero o minuto de oro. Fase 2: Ya en urgencias, renimacion avanzada abcd 3. Fase de descontaminación y detoxificación: Con el paciente ya estabilizado, se procede a evitar la absorción del toxico dependiendo de la vía de exposición. Inducción del vomito: está proscrito. Anteriormente se utilizaba el jarabe de ipecacuana. Ya no. Lavado gástrico: En px consientes o con vía aérea asegurada. Se puede realizar dentro de la primera hora de la ingesta de fármacos, y se debe considerar realizar más allá de 1 horas cuando se trate de medicamentos de liberación prolongada o que retrasen el vaciamiento gástrico. Irrigacion intetinal: Se realiza con polietilenglicol a través de la sonda orogástrica de manera continua se utiliza mucho en ingesta de paquetes de cocaína, heroína, capa entérica. Es solo en situaciones específicas. Contraindicaciones: íleo intestinal, perforación intestinal o STDA. (las mismas para el carbon activado)
- Estudios
- Si se administra <8 hrs después de la sobredosis la eficacia es muy alta y es raro que se desarrolle lesión hepática (5 – 10%). De igual manera, si se inicia antes de que comience el daño hepático la efectividad es alta. Restaura as reservas hepáticas de glutatión. Si se inicia ya con datos de falla hepática (encefalopatía hepática/coagulopatía) disminuye la mortalidad 20-30% y mejora la
- La duración del tx con NAC va a depender del tipo de ingestión y la presencia o ausencia de elevación en las transaminasas.
- Objetivo: 300 mg/kg para 20-21 horas.
- La principal vía de administración es oral por lo que su absorción es intestinal. Sin embargo, el acido salicílico contenido en aceites, keratoliticos o rubifacientes tópicos tmb se puede absorber a través de la piel aunque esta es rara.
- La secreción biliar de salicilatos es mínima, por lo tanto la reabsorción secundaria a circulación enterohepática NO ocurre, sin embargo, esta tendencia de los salicilatos a retrasar el vaciamiento gástrico por el piloroespasmo o la formación de bezoares con los componentes de la capa entérica o de liberación porlongada, permite que múltiples dosis de carbon activado sean útiles.
- EL volumen de distribución tan bajo nos hace pensar que la mayor parte del acido salicílico ingerido se encontrara en liquido extracelular. Y a un ph de 7.4 los salicilatos de encuentran ionizados en un 99% que significa que la porción capaz de ingresar al SNC es mínima. Sin embargo, conforme se produce acidosis metabólica esta frección aumenta y se presentan manifestaciones neurológicas. La glucoronidación y la oxidación son procesos saturables, por lo que una vez saturados, la porción libre de acido salicílico aumentara aun con pequeñas cantidades extras de fármaco ingeridas. A concentraciones terapéuticas, el acido salicílico se une en un 80% a la albúmina por lo que una hipoalbuminemia predispone al paciente a un riesgo desproporcionado para salicilismo severo.
- Una vez que el acido salicílico satura las vías de metabolismo hepático, la fracción incrementada de acido salicilico libre Estimula directa e indirecta del centro respiratorio, desacoplamiento de la fosforilación oxidativa e inhibición del ciclo de Krebs, estimulación de la glucolisis y catabolismo de grasas. El centro respiratorio lo estimula de manera indirecta aumentando la producción de CO2 en los tejidos y de manera directa aumentando tanto la frecuencia como la profundidad de las respiraciones, lo que aumenta el pH mediante una ALCALOSIS RESPIRATORIA. Este aumento de pH estimula la lipasa sensible a hormona lo que incrementa la lipolisis lo que inicia la ketogénesis. Aunque de manera paradójica, la alcalosis respiratoria facilita la producción de cetonas, también disminuye la difusión del acido salicílico al mantenerlo en su forma ionizada e impidiendo así que sea liposoluble y pueda difundir sin resistencia la barrera hematoencefálica. El pH alto y la disminución del Atp estimulan a la enzima FOSFOFRUCTOKINASA la cual activa la glucolisis lo que da como resultado piruvato el cual en condiciones normales tendría que convertirse en ACETIL-CO-A, pero aquí la inhibición de la piruvato deshidrogenasa por el acido salicílico, hace que el piruvato se termine convirtiendo en lactato. Ya que el acido salicílico desacopla la fosforilación oxidativa e inhibe el ciclo de Krebs mediante la inhibición de estas 2 enzimas, ocasiona un cambio metabólico hacia la glucolisis para la producción de energía. Ya que esta vía es menos efectiva en la producción de ATP, se entra en un catabolismo corporal total para generar sustratos que permitan que este proceso se lleve a cabo. Esta respuesta se manifiesta como un consumo incrementado de oxigeno, incremento en la producción de calor (conduciendo a hiperpirexia, diaforesis y deshidratación), depleción de glucosa hepática, y un incremento metabólico del CO2.
- La perdida de sodio a través la excreción urinaria de sodio mediante la entrega a la nefrona distal de Na B- hidroxibutirato y Salicilato de sodio así como la perdida através de la emesis, provocan la síntesis de aldosterosa la que a su vez ocasiona hipokalemia. Otra cosa importante es que como una forma de compensar la alcalosis respiratoria, se empieza a excretar bicarbonato a través de la orina. Y debido al principio de electroneutralidad, se reabsorbe más cloro para compensar la perdida de cargas negativas del bicarbonato. Lo que sumado a la acumulación de lactato y cetonas, da como resultado una acidosis metabólica de anion gap normal, es en los estadios más avanzados que la acidosis se vuelve de anion gap elevado.
- > 50 – 75 mg/dl se asocia con intoxicación severa
- Como ya explicamos, un menor pH aumenta la generación de la forma no ionizada del acido salicílico, misma que es lipofílica y puede difundir sin problema a través de la barrera hematoencefálica y de todas barreras celulares. Esto disminuiría las concentraciones séricas y paradójicamente los síntomas empeoran, es por esto que no se puede hacer una correlación directa de los niveles de acido salicílico y las manifestaciones clínicas.
- Generalmente la duración es 1.5 a 2 veces el tiempo de los líquidos de mantenimiento.
- Bicarbonato vía oral contraindicado ya que aumenta el ph intrluminal lo que puede acelerar la disolución de los restos contenidos, causando un incremento de la absorción del bicarbonato. La acetazolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbonica que alkaliniza la orina reduciendo la reabsorción del bicarbonato, esto puede mejorar la excreción pero la perdida de bicarbonato disminuye el ph lasmatico lo cual promueve la entrada del acido salicílico al cerebro, empeorando la neurotixicidad.
- Alcaliniza la orina, separa la molécula de acido salicílico en una molécula de salicilato + H+ (ioniza la molécula), y en consecuencia la vuelvo hidrosoluble por lo que la Porción ionizada disminuye hasta estar en concentraciones menores en los túbulos proximales comparado con el plasma, lo que crea un gradiente de concentración a favor del tubulo proximal y así se “jala” las moléculas no ionizadas del plasma hacia el tubulo proximal.
- Desde su descubrimiento en 1955, su éxito médico se basa en su seguridad, eficacia, mínimos efectos adversos, relativamente bajo potencial de adicción. Una muestra de ello es que la prevalencia de dependencia y abuso en la población general es menor comparado con el alcohol, cocaína u opiáceos.
- Todas las benzodiacepinas tienen afinidad similar al receptor GABA por lo que sus diferencias van a estar dadas por aspectos farmacocinéticos. EL receptor gabba alfa está compuesto por 5 subunidades dada por la combinación de las subunidades alfa,beta y gamma. Sus efectos hipnóticos, sedantes, ansiolíticos y anticonvulsivos están dados por la capacidad de potenciar la actividad del acido gamma aminobutírico, por lo que su acción va a depender de la liberación pre sináptica de GABA.
- EN un ph fisiológico, todas las benzodiacepinas con moléculas de moderada a altamente liposolubles que se absorben rápida y completamente en el duodeno. Aunque la tasa de absorción oral también es influenciada portros factores como la coingestion de etanol lo cual mejora su absorción o la coingesta de comida o antiácidos los cuales disminuyen la absorción. Volumen de distribución de 0.30 hasta 5.5 l/kg, por esto la concentración en cerebro, hígado y bazo normalmente excede la concentración del plasma. es por estoque la mayoría de las benzodiacepinas NO son dializables. La unión a proteínas es mayor en aquellas benzodiacepinas que son más liposolubles (benzodiacepinas) y es menor en las hidrosolubles (alprazolam). Y solo la fracción no unida es la que va a travesar la barrera hematoencefálica.
- Las benzodiacepinas tienen un bajo riesgo de producir depresión fatal del SNC o coma profundo, son por eso, remarcablemente más seguras comparadas con otros sedantes más antiguos. Los pacientes con una sobredosis pura de benzodiacepinas muestran una sedacion leve a moderada, amenudo acompañada de disartria y ataxia, sin compromiso cardiovascular, neurológico o respiratorio SERIO. Aunque la frecuencia y severidad de los efectos adversos incrementan con la edad. Sin embargo, hay numerosos reportes clínicos que apoyan la naturaleza benigna de la sobredosis con benzodiacepinas. Las muertes atribuibles a la ingesta de benzodiacepinas solas son extremadamente raras.
- La medición cuantitativa de benzodiacepinas en sangre no es útil en el manejo de una sobredosis.
- El tratamiento de una sobredosis por benzodiacepinas es primariamente de soporte. Dosis única de carbón activado, las dosis múltiples no están recomendadas. Así como tampoco el lavado gástrico ya que el riesgo de muerte es extremadamente bajo. Ya en el hospital el Tiempo de Observación varía en función de la semivida de los fármacos.