Benzodiacepinas
Dra. Valeria Nader
1960 se comercializa el CLORDIACEPÓXIDO
1963: DIAZEPAM
1977 se descubre que las BZD actuaban en
un sitio de unión específ ...
BZD mas
conocidas
Clonazepam (RIVOTRIL, DIOCAM)
Diazepam (VALIUM)
Alprazolam (ALPLAX, TRANQUINAL)
Bromazepam (LEXOTANIL)
L...
Mec de acción:
farmacodinámica
Potenciación de las acciones del GABA sobre el
receptor GABA-A - modulador alostérico posit...
Acciones
farmacológicas
ACCION ANSIOLITICA ( disminuyen la ansiedad y la repercusión
somática de la misma) acción inhibito...
ACCION ANTICONVULSIVANTE: sobre la
corteza y el tallo cerebral (clonazepam,
diazepam)
ACCION MIORRELAJANTE (el más usado
e...
Mecanismo de Acción:
farmacocinética
Son los perfiles farmacocinéticos los que
diferencian las BZD entre sí y los que
guia...
absorción
muy liposolubles, atraviesan muy bien las memb. Biológicas
absorción por vía oral, especialmente con el estómago...
Por vía intramuscular: absorción lenta y
errática, excepto: lorazepam, midazolam.
para las crisis de excitación psicomotri...
Biodisponibilidad casi completa
La concent pl máx se alcanza dependiendo de
la rapidez con que se absorba (DZP: 1 h)
Las B...
distribución
Volumen de distrib alto, > en mujeres y > de 65 años
Alta unión a proteínas
Por ser altamente liposolubles, l...
Tiempo de vida
media
Compuestos de t ½ larga: posología de < fcia, <
variación en la concentrac pl, síntomas de retirada
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Metabolismo hepático
FASE 1: (se afecta por la edad, hepatopatías,
fcos, alcohol) oxidación y reducción por la
citocromo P...
excreción
Excreción renal de metab hidroxilados y
conjugados glucurónidos)
10 % se excreta por heces
Comienzo y duración del efecto
La rapidez en la acción depende de la liposolubilidad
(DZP)
Cuando el fco alcanza el equili...
La duración del efecto a nivel del SNC
dependerá de vida media de distribuc o α (ej.
LZP, < vol de distrib > duración efec...
Efectos adversos
Tolerancia (aparece con el uso > a 6
semanas)
dependencia (física y psíquica)
Sme de abstinencia: mas fre...
Sme de abstinencia
Resolución gradual en 3 -6 semanas
Síntomas: ansiedad, disforia
cefalea, dolor gralizado, calambres
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la duración del tto debiera ser
< de 6 meses
Pautas de suspensión: ↓ 25% dosis c/sem
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Otros Ef. Adv
Sedación excesiva y alteración del rendimiento
(esp. durante la 1ª sem de tto, disminuyendo a la
2ª sem) esp...
Reacciones paradójicas: desinhibic de conductas
agresivas,  paradójico de ansiedad, insomnio,
alucinaciones (mas frec. en...
Ef. Cardiovasc: cuando se la administra EV
rápida: taquicardia y palpitaciones por ef
inotrópico negativo
Ef. Digestivos: ...
otros
aumento de peso, cefaleas, reacciones
alerg
T. func sexual, irreg menstruales
incontinencia o retención urin
disartr...
Contraindicaciones
ABSOLUTAS: miastenia gravis, apnea del
sueño, hipersensibilidad
RELATIVAS: EPOC, anteced de adicción a
...
Precauciones especiales
GLAUCOMA:  aumento p. intraocular por ef anticolinérg
ENF. HEPATICA: ajuste de dosis y de interva...
ANCIANOS
hipofunción hepát por envejecim, se alarga t ½ de
BZD q se metab por fase 1
Por aumento en tej graso: mayor ries...
NIÑOS
Metabolismo > ráp q adultos
Usar dosis peq y mantenidas p conseguir
niv pl estables
> fcia de reacciones paradójicas
EMB y Lactancia
Su uso se ha asociado a paladar hendido y labio leporino
Evitarlas por lo menos hasta la 10ª en que se cie...
Interacciones
farmacocinéticas
↓ los niv pl de BZD: antiác (↓abs.)
y tabaq, CBZ ( aumentan
biotransf)
 Aumentan niv pl: ...
Las BZD aumentan conc pl de VA por
desplazamiento de unión a prot
Pueden aumentar  efecto hipotensor de bloq β
Interacciones
farmacodinámicas
Potencian depresores del SNC: antihistamínicos H1,
opioides, BT, ATC, IMAOS, etanol, AP, Cl...
Laboratorio
No hay protocolos, pero por posibilidad de
ef adv hematológ o hepát:
Hemograma y hepatograma cada 6 meses
indicaciones
Ansiedad generalizada: deben usarse por períodos
breves, en caso de requerir medicación a largo plazo,
se usa...
indicaciones
Insomnio
Episodios maníacos del t. bipolar
Síndrome de privación alcohólica
Excitación psicomotriz
Inducción ...
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  1. 1. Benzodiacepinas Dra. Valeria Nader
  2. 2. 1960 se comercializa el CLORDIACEPÓXIDO 1963: DIAZEPAM 1977 se descubre que las BZD actuaban en un sitio de unión específ en el SNC: parte integral del complejo receptor GABA-A
  3. 3. BZD mas conocidas Clonazepam (RIVOTRIL, DIOCAM) Diazepam (VALIUM) Alprazolam (ALPLAX, TRANQUINAL) Bromazepam (LEXOTANIL) Lorazepam (TRAPAX) Flunitrazepam (ROHYPNOL) Midazolam (DORMICUM)
  4. 4. Mec de acción: farmacodinámica Potenciación de las acciones del GABA sobre el receptor GABA-A - modulador alostérico positivo - Aumentan la frecuencia de apertura del canal de cloro, solo en presencia del GABA (≠ barbitúricos, etanol) El etanol aumenta la afinidad por BZD y BT, modificando el entorno de la membrana del receptor. Potenciación y tolerancia cruzada entre BZD, BT y etanol
  5. 5. Acciones farmacológicas ACCION ANSIOLITICA ( disminuyen la ansiedad y la repercusión somática de la misma) acción inhibitoria sobre neuronas del sist. Límbico y n. 5HT y NA del tallo cerebral (el CLZ tiene acción 5HT) ACCION SEDANTE (alteración de la coordinación motora con disminución de la capacidad de atención y concentración de tipo DOSIS DEPENDIENTE) ACCION HIPNOTICA (disminuyen la latencia del sueño y el número de despertares, aumentando el tiempo total del sueño) acción sobre la formación reticulada
  6. 6. ACCION ANTICONVULSIVANTE: sobre la corteza y el tallo cerebral (clonazepam, diazepam) ACCION MIORRELAJANTE (el más usado en la clínica: diazepam) acción sobre la médula espinal ACCION AMNÉSICA: sobre el hipocampo
  7. 7. Mecanismo de Acción: farmacocinética Son los perfiles farmacocinéticos los que diferencian las BZD entre sí y los que guiarán la elección adecuada para su uso Los parámetros farmacocinéticos varían con la edad, la función hepática, el tabaquismo, el uso concomitante de otros fármacos
  8. 8. absorción muy liposolubles, atraviesan muy bien las memb. Biológicas absorción por vía oral, especialmente con el estómago vacío (los preparados Sublinguales – CLZ, ALZ, LZP- se absorben en igual tiempo, siendo útiles cuando hay dificultades en la deglución y en la ansiedad aguda por el efecto placebo) Se retrasa por presencia de alimentos en estómago, con los preparados de lib prolongada, con la ingesta continua y con otras sustancias (antiácidos, ATD, IMAOS, anticolinérgicos)
  9. 9. Por vía intramuscular: absorción lenta y errática, excepto: lorazepam, midazolam. para las crisis de excitación psicomotriz Por vía EV lenta (1’-2’): sedación prequirúrgica, convulsiones, abstinencia alcohólica
  10. 10. Biodisponibilidad casi completa La concent pl máx se alcanza dependiendo de la rapidez con que se absorba (DZP: 1 h) Las BDZ q tienen recirculación enterohepática tienen 2º pico de concent pl entre las 6-12 hs
  11. 11. distribución Volumen de distrib alto, > en mujeres y > de 65 años Alta unión a proteínas Por ser altamente liposolubles, llegan rápidamente al SNC, alcanzando concentraciones superiores en LCR que en el plasma Se acumulan en tejido adiposo Pasan a la leche materna y atraviesan la placenta
  12. 12. Tiempo de vida media Compuestos de t ½ larga: posología de < fcia, < variación en la concentrac pl, síntomas de retirada menos intensos - CLZ, DZP - pero: > riesgo de acumulación, de afectac psicomotriz y sedación diurna Compuestos de t ½ corta: no se acumulan, < sedac diurna, pero requieren posología repetida, insomnio de rebote, síntomas de retirada mas frec, >amnesia anterógrada - MDZ, ALZ, LZP-
  13. 13. Metabolismo hepático FASE 1: (se afecta por la edad, hepatopatías, fcos, alcohol) oxidación y reducción por la citocromo P450 (CYP3A4 y CYP2C19): metab ACTIVOS FASE 2: conjugación y formación de metab inactivos que puedan eliminarse por orina (LZP, OXACEPAM, TEMACEPAM)
  14. 14. excreción Excreción renal de metab hidroxilados y conjugados glucurónidos) 10 % se excreta por heces
  15. 15. Comienzo y duración del efecto La rapidez en la acción depende de la liposolubilidad (DZP) Cuando el fco alcanza el equilibrio en distribución, comienza a salir de los tejidos hacia el plasma para mantener dicho eq., a la vez q la concent pl va ↓lentamente, dependiendo de metab y excrec (vida media de eliminación o β). Vm β es factor determinante de la acumulación cuando se administran fcos en dosis repetidas (ej. DZP dosis única vs dosis repetidas)
  16. 16. La duración del efecto a nivel del SNC dependerá de vida media de distribuc o α (ej. LZP, < vol de distrib > duración efecto en SNC) POTENCIA de las BZD: dosis de BZD necesaria para lograr un efecto determinado (ALZ 0,5 mg, CLZ 0,25 mg, LZP 1 mg, DZP 10 mg)
  17. 17. Efectos adversos Tolerancia (aparece con el uso > a 6 semanas) dependencia (física y psíquica) Sme de abstinencia: mas frec. con el uso de altas dosis, mayor duración del tto (>6 meses), BZD de vida media corta, interrupción brusca, > nivel de ansiedad o depresión previos, abuso de sustancias previo
  18. 18. Sme de abstinencia Resolución gradual en 3 -6 semanas Síntomas: ansiedad, disforia cefalea, dolor gralizado, calambres anorexia, náuseas, vómitos, insomnio, alt memoria, ataxia, rigidez, temblor fino alucinaciones,ideacion paranoide, despersonalización depresión, convulsiones
  19. 19. la duración del tto debiera ser < de 6 meses Pautas de suspensión: ↓ 25% dosis c/sem o cambiar a CLZ o DZP con ↓ gradual de ALZ
  20. 20. Otros Ef. Adv Sedación excesiva y alteración del rendimiento (esp. durante la 1ª sem de tto, disminuyendo a la 2ª sem) esp con BZD de t ½ larga Alteración de la memoria, a nivel de la consolidación (sobretodo las de vida media ultracorta y >potencia como el midazolam)
  21. 21. Reacciones paradójicas: desinhibic de conductas agresivas,  paradójico de ansiedad, insomnio, alucinaciones (mas frec. en niños, ancianos, personas con lesión orgánica cerebral, trast límite de la personalidad, con ALZ) Relajación muscular: aumenta el riesgo de caídas y fracturas, esp. en ancianos Depresión respiratoria: poco frec si se administran solas. Mayor riesgo cuando se asocia a otros fármacos depresores del SNC o con alcohol, ancianos, ptes con alt de la memoria, alt respiratoria y adm EV ráp.
  22. 22. Ef. Cardiovasc: cuando se la administra EV rápida: taquicardia y palpitaciones por ef inotrópico negativo Ef. Digestivos: estreñimiento, sequedad bucal, náuseas, vómitos, sabor metálico. Exc. aumento transaminasas, colestasis Depresión del estado de ánimo: discutido si son los causantes o no
  23. 23. otros aumento de peso, cefaleas, reacciones alerg T. func sexual, irreg menstruales incontinencia o retención urin disartria, diplopía, hipotensión exantema cutáneo, temblor leucopenia, a.hemolít, aplasia medular púrpura, eosinofilia
  24. 24. Contraindicaciones ABSOLUTAS: miastenia gravis, apnea del sueño, hipersensibilidad RELATIVAS: EPOC, anteced de adicción a drogas, hepatopatías
  25. 25. Precauciones especiales GLAUCOMA:  aumento p. intraocular por ef anticolinérg ENF. HEPATICA: ajuste de dosis y de intervalos de adm (elegir: LZP, OXA, TEMA) en cirrosis ↓absorc y las reacciones de fase1(tb en hepatitis alcohólica), por ↓albúmina: aumenta la fracc libre de fco riesgo de encefalop ENF. RENAL: clordiacepóx y clobazam no necesitan ajuste. Tb son preferibles LZP, OXA y CLZ q no tienen metab activos Exacerbac de PORFIRIA y empeoram en T. orgánicos cereb
  26. 26. ANCIANOS hipofunción hepát por envejecim, se alarga t ½ de BZD q se metab por fase 1 Por aumento en tej graso: mayor riesgo de acumulacion > sensib a ef. Adv, esp a alt cognit, memoria, marcha, conductuales, equilibrio con riesgo de caídas Elegir las de t ½ corta y las q se glucuronizan o usar ½ de dosis q en adultos jóvenes (se prefieren ALZ o LZP)
  27. 27. NIÑOS Metabolismo > ráp q adultos Usar dosis peq y mantenidas p conseguir niv pl estables > fcia de reacciones paradójicas
  28. 28. EMB y Lactancia Su uso se ha asociado a paladar hendido y labio leporino Evitarlas por lo menos hasta la 10ª en que se cierra el paladar Se retiran paulatinamente antes de fecha del parto, p evitar smas de abstinenia en neonato Se prefiere LZP en bajas dosis
  29. 29. Interacciones farmacocinéticas ↓ los niv pl de BZD: antiác (↓abs.) y tabaq, CBZ ( aumentan biotransf)  Aumentan niv pl: alcohol, bloq β, ciproflox, claritro, eritro, ketoconaz, VA (↓metab) FXT, FVX, SERT:  Aumentan concent ALZ Heparina: desplazam BZD de las prot pl ACO:  Aumentan niv pl de BZD q sufren oxidación, y  aumentan metab de las q se glucuronizan
  30. 30. Las BZD aumentan conc pl de VA por desplazamiento de unión a prot Pueden aumentar  efecto hipotensor de bloq β
  31. 31. Interacciones farmacodinámicas Potencian depresores del SNC: antihistamínicos H1, opioides, BT, ATC, IMAOS, etanol, AP, Clozapina La cafeína ↓ ef BZD por antagonismo con receptor Con anticolinérgicos:  alt cognit ↓ ef terap de levodopa
  32. 32. Laboratorio No hay protocolos, pero por posibilidad de ef adv hematológ o hepát: Hemograma y hepatograma cada 6 meses
  33. 33. indicaciones Ansiedad generalizada: deben usarse por períodos breves, en caso de requerir medicación a largo plazo, se usa un antidepresivo. La tolerancia para la sobresedación aparece entre la 1ª y 2ª semana, y hasta los seis meses para la ansiedad T. de angustia con o sin agorafobia y fobia social: las mas usadas son CLZ y ALZ durante las primeras semanas de tto, hasta que los ATD comiencen a actuar (3-4 sem) TOC: como coadyuvantes de los ATD
  34. 34. indicaciones Insomnio Episodios maníacos del t. bipolar Síndrome de privación alcohólica Excitación psicomotriz Inducción anestésica Contractura muscular convulsiones

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