Introducción a la Farmacoterapia de los Hemoderivados

XVII Curso de Introducción a la Farmacoterapia de los
HemoderivadosHemoderivados
22 al 25 de Abril de 2013
Salón de Actos del Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona
EVIDENCIA Y HEMODERIVADOS
BÚSQUEDA Y EVALUACIÓNBÚSQUEDA Y EVALUACIÓN
Dr Juan Carlos Juárez
S i i d F i H it l U i it i V ll d’H bServicio de Farmacia Hospital Universitario Vall d’Hebron

EVIDENCIA Y HEMODERIVADOS
BÚSQUEDA Y EVALUACIÓNBÚSQUEDA Y EVALUACIÓN
• Introducción a la evidencia• Introducción a la evidencia
• Evidencia actualizada de los hemoderivados:
Albú i– Albúmina
– Inmunoglobulinas IV
F d l l ió– Factores de la coagulación:
• rFVIIa
• Complejo de protrombina• Complejo de protrombina
• Fibrinógeno
• Búsqueda de la Evidencia: recursos• Búsqueda de la Evidencia: recursos

Evaluación de la Eficacia
• Diseño ideal: Ensayo Clínico Controlado
Aleatorizado
• Factores limitantes
– ¿Número de pacientes adecuado?
– ¿Aleatorización?
– Variabilidad de los preparados de origen
biológico
Evidencia

Niveles de evidencia
• Ia Evidencia obtenida de metanálisis de EC controlados y aleatorizados
• Ib Evidencia obtenida de al menos un EC controlado y aleatorizado
• IIa Evidencia obtenida de al menos un EC controlado bien diseñado sin
aleatorización
• IIb Evidencia obtenida de al menos un estudio casi experimental bien
diseñado de otro tipodiseñado de otro tipo
• III Evidencia obtenida de estudios descriptivos no experimentales
bien diseñados como estudios comparativos estudios debien diseñados, como estudios comparativos, estudios de
correalción y estudios de casos.
• IV Evidencia obtenida de informes de comités u opiniones de expertosp p
y/o experiencias clínicas de autoridades reconocidas
Center for Evidenced Based Medicine disponible en: http://www.cebm.net
US Departament of Health and Human Services Agnecy for Healthcare Policy and Research

Aplicabilidad en la práctica clínica
• Evidencia Grado de recomendación
Calidad metodológicaCa dad etodo óg ca
Importancia clínica de la variable
Magnitud del efecto
PrecisiónPrecisión
Riesgos asociados al tratamiento
Efectos adversos
Coste
Método GRADE
Coste
Variabilidad

Grado de recomendación
A Requiere al menos un EC controlado aleatorizado como parte
de un corpus bibliográfico congruente y de buena calidadp g g y
general que aborde la recomendación específica (Niveles de
evidencia Ia y Ib)
BB Requiere la disponibilidad de estudios clínicos bien
ejecutados, aunque no de ensayos clínicos aleatorizados
(Niveles de evidencia IIa y IIb)(Niveles de evidencia IIa y IIb).
C Requiere evidencia obtenida de informes de comités u
opiniones de expertos y/o experiencias clínicas deopiniones de expertos y/o experiencias clínicas de
autoridades reconocidas. Indica la ausencia de estudios
clínicas de buena calidad directamente aplicables.
(Ni l d id i III IV)(Niveles de evidencia III, IV)
A: Hazlo/ No lo hagas
B: Probablemente hazlo /Probablemente no lo hagas
C: Puede ser apropiado no establecer una recomendación.
Se necesitan más investigaciones específicas para establecer una recomendación

Albúmina
Coloidosmótico, transportador,
inhibición de la función plaquetaria,p q ,
mantenimiento de la permeabilidad capilar

Albúmina: Indicaciones FT
• Restablecimiento y mantenimiento del volumen
circulatorio cuando se haya demostrado un
déficit de volumen y el uso de un coloide se
considere apropiado. La elección de albúmina
en vez de un coloide artificial dependerá de la
situación clínica del paciente y estará basada
en recomendaciones oficiales.

Albúmina: Indicaciones (I)
1. Hipoalbuminemia severa (<1.5-2 g/dL) en quemaduras
severas, peritonitis, pancreatitis, grandes traumas y
complicaciones quirúrgicas (2B)
2 Líquido de reposición en plasmaféresis (2B)2. Líquido de reposición en plasmaféresis (2B)
3. Mantenimiento de volemia y gasto cardíaco tras paracentesis
evacuadora de ≥3-4 L de ascitis en hipertensión portal (2B)evacuadora de ≥3 4 L de ascitis en hipertensión portal (2B)
4. Prevención de recurrencias de ascitis en cirróticos (+
diuréticos) y peritonitis bacteriana espontánea (+ antibióticos)
(2B)
5. Tratamiento a corto plazo (y asociada a diurético) en
síndrome nefrótico con edema pulmonar o periférico (2B)síndrome nefrótico con edema pulmonar o periférico.(2B)

Albúmina: Hipovolemia (I)
• Pacientes hipovolémicos como resultado de• Pacientes hipovolémicos como resultado de
(2B):
Q d- Quemaduras
- Hemorragias severas
- Sepsis
C l i di ió d h k hi lb i i- Cualquier condición de shock con hipoalbuminemia
(<2 g/dL)
- Pacientes hemodializados con hipotensión que tienenPacientes hemodializados con hipotensión que tienen
sobrecarga de líquidos y no pueden tolerar soluciones
salinas o grandes volúmenes
- Síndrome NefróticoSíndrome Nefrótico
- Ascitis con hipoalbuminemia por lesión hepática
- Recambio de plasma (plasmaféresis)
Pancreatitis necrotizante- Pancreatitis necrotizante

VS
CristaloidesCristaloides
VS
Coloides

Albúmina: Hipovolemia
Human albumin solution for resuscitation and volume expansion
in critically ill patients.
Roberts I et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 9;(11):CD001208.
– Incluyó 38 ECA que compararon albúmina/FPP con ninguna
albúmina/FPP, o con una solución cristaloide, en pacientes en
estado crítico con hipovolemia, quemaduras o hipoalbuminemia.p q p
– RESULTADOS:
• Hipovolemia, RR = 1,02 (IC 95%: 0,92 -1,13). Cálculo influido en
gran medida por los resultados del ensayo SAFE, que recibió un
91% d l d ió91% de la ponderación.
• Quemaduras, RR = 2,93 (1,28- 6,79)
• Hipoalbuminemia, RR = 1,26 (0,84 – 1,88).
• RR combinado de muerte con adm de albúmina fue de 1 05 (0 95;• RR combinado de muerte con adm de albúmina fue de 1,05 (0,95;
1,13)
– CONCLUSIONES:
• No existen pruebas de que la albúmina reduzca la mortalidadNo existen pruebas de que la albúmina reduzca la mortalidad
comparada con opciones más baratas como la solución salina.
• Todavía es cuestionable la posibilidad de que existan poblaciones
de pacientes altamente seleccionados en estado crítico, a los
l d i di á l l lbú icuales pueda indicárseles la albúmina.

Colloid solutions for fluid resuscitation (Review)
The Cochrane Library 2013, Issue 2
• 78 EC
• Coloides vs cristaloidesColoides vs cristaloides
– 24 EC Albúmina RR=1,02 (0,93-1,10)
– 25 EC HES RR= 1,10 (1,02-1,19)
– 11 EC Gelatinas RR= 0,91 (0,49- 1,72)
– 9 EC Dextranos RR= 1,24 (0,94-1,65)
• Coloides en cristaloide hipertónico
(CH)
– 9 EC dextrano en CH RR= 0,91 (0,71-
1,06)Coloides en cristaloide hipertónico
• Conclusiones: No hubo pruebas de los
ensayos controlados aleatorios que sugirieranensayos controlados aleatorios que sugirieran
que la reanimación con coloides redujo el
riesgo de muerte, comparada con la
reanimación con cristaloides, en pacientes
con traumatismos quemaduras o después decon traumatismos, quemaduras o después de
una ci-rugía. cristaloides

International Guidelines for Management of
Severe Sepsis and Septic Shock
Critical Care 2013; 41 (2): 580-637
1º Cristaloides como terapia inicial para el restablecimiento de la volemia
en la sepsis severa y shock séptico (Grado IB)en la sepsis severa y shock séptico (Grado IB)
2º En contra de la utilización de Hidroxietilalmidones como terapia para el2 En contra de la utilización de Hidroxietilalmidones como terapia para el
restablecimiento de la volemia en la sepsis severa y shock séptico (Grado
IB) (basado en 5 EC)
3º Albúmina como terapia para el restablecimiento de la volemia en la
sepsis severa y shock séptico cuando se requieren cantidadessepsis severa y shock séptico cuando se requieren cantidades
importantes de soluciones cristaloides (Grado 2C)

Albúmina: Indicaciones
No emplear como fuente proteica en
desnutrición shock cirugía mayor edesnutrición, shock, cirugía mayor e
isquemia cerebral u otras indicaciones no
probadas en ensayos clínicos de suficientep y
calidad.
Efectos adversosEfectos adversos

Albumina: Evidencias más recientes (I)
• Revisión Sistemática en• Revisión Sistemática en
prevención del SHEO
• HES vs albúmina
• Mejores resultados para el
HES (tres ECA; OR 0,12; IC
d l 95% 0 04 0 40)del 95%: 0,04 a 0,40).
• Revisión Sistemática en
Hipotensión por Hemodialisis:Hipotensión por Hemodialisis:
No aporta ventajas respecto
a soluciones cristaloides

Albumina: Evidencias más recientes (II)
• Perel P, Roberts Are colloids more effective than crystalloids in reducing mortality
in people who are critically ill or injured? Cochrane Database of Systematic
Reviews 2011, Issue 3. Art. No.: CD000567. DOI:
10.1002/14651858.CD000567.pub4.
There is no evidence from RCTs that resuscitation with colloids reduces the risk of
death compared to resuscitation with crystalloids in patients with trauma burns ordeath, compared to resuscitation with crystalloids, in patients with trauma, burns or
following surgery. As colloids are not associated with an improvement in survival,
and as they are more expensive than crystalloids, it is hard to see how their
continued use in these patients can be justified outside the context of RCTscontinued use in these patients can be justified outside the context of RCTs.
• Saw MM, Chandler B, Ho KM. Benefits and risks of using gelatin solution as a
plasma expander for perioperative and critically ill patients: a metanalysis.p p p p y p y
Anaesth Intensive Care. 2012 Jan;40 (1):17-32.
Using gelatin as a plasma expander appears to have no significant advantages
t ll id i t i lb i t lit d h li htlover crystalloids or isotonic albumin on mortality and may have a slightly
higher risk of requiring allogeneic blood transfusion in perioperative and critically ill
patients.

Albumina: Evidencias más recientes (II)
• Albumin for end-stage liver disease. Korean J Intern Med. 2012 Mar; 27(1):13-9.
Revisión.
• Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe
sepsis and septic shock: 2012. Critical Care Med2013 Feb;41(2):580-637. doi:
10.1097/CCM.0b013e31827e83af
Guias Clínicas.
• Hypoalbuminemia. Gatta A, Verardo A, Bolognesi M. Intern Emerg Med. 2012 ;7
Suppl 3:S193 9Suppl 3:S193-9
Based on the available data and considering the costs, albumin supplementation
should be limited to well-defined clinical scenarios and to include patients with
i h i d t b t i l it iti ti t ith i h icirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis, patients with cirrhosis
undergoing large volume paracentesis, the treatment of type 1 hepatorenal
syndrome, fluid resuscitation of patients with sepsis, and therapeutic
plasmapheresis ith e change of large ol mes of plasma While alb minplasmapheresis with exchange of large volumes of plasma. While albumin
supplementation is accepted also in other clinical situations such as burns,
nephrotic syndrome, hemorrhagic shock and prevention of hepatorenal
syndrome within these contexts it does not represent a first choice treatment norsyndrome, within these contexts it does not represent a first-choice treatment nor
is its use supported by widely accepted guidelines.

Ig Características (1)
Origen: donantes
C t í ti dif i l d l dif t dCaracterísticas diferenciales de los diferentes preparados:
Técnicas de inactivación vírica
Proporción de IgG por g de proteína
Trazas de otras Ig: IgA IgMTrazas de otras Ig: IgA, IgM
Presencia de otras céulas y partículas: CD4, CD8, moléculas del HLA,
citokinas y anticuerpos irregularescitokinas y anticuerpos irregulares
Títulos de anticuerpos frente a patologías infecciosas: varicela,
citomegalovirus, pneumocococitomegalovirus, pneumococo
Composición de excipientes
Vías de administración: IV, SC, IM

Ig:Actividad y Mecanismos
• Incremento de concentraciones plasmáticas
• Eliminación de complejos inmunosupresores• Eliminación de complejos inmunosupresores
• Neutralización de autoanticuerpos y superantígenos
• Bloqueo de los procesos mediados por el receptor del Fc
• Modulacion de citoquinas
• Regulación de la producción de anticuerpos
Antiinfecciosa
Inmunododuladora
• Regulación
• Reducción de la actividad del complemento
A tii fl t i • Neutralización de toxinas microbianas
• Activación de los leucocitos
Antiinflamatoria
Drug Facts and comparisons 2012

Especialidadesp
Farmacéuticas
20132013

Ig : Indicaciones aprobadas FTg
Síndromes de •Agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia congénitas
I d fi i i ú i blinmunodeficiencia primaria
FLEBOGAMMA, +
GAMMAGARD +
OCTAGAMOCTA +
PRIVIGEN +
•Inmunodeficiencia común variable
•Inmunodeficiencia combinada grave
•Síndrome de Wiskott-Aldrich
KIOVIG +
Síndromes de
inmunodeficiencia secundaria
•Mieloma o leucemia linfocítica crónica (LLC) con
hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones
inmunodeficiencia secundaria
recurrentes
•Niños con SIDA congénito e infecciones recurrentes
FLEBOGAMMA,+
GAMMAGARD +
OCTAGAMOCTA +
PRIVIGEN+
KIOVIG +
Efecto inmunomodulador
•Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), en niños o adultos
con riesgo elevado de hemorragia o antes de someterse a cirugía
para corregir el recuento de plaquetas
Sí d d G ill i B é•Síndrome de Guillain Barré – FLEBOGAMMA
•Enfermedad de Kawasaki – FLEBOGAMMA
•Trasplante alogénico de médula ósea – FLEBOGAMMA
•Neuropatía Multifocal (Solo KIOVIG)
FLEBOGAMMA, +
GAMMAGARD +
OCTAGAMOCTA +
PRIVIGEN+
KIOVIG +
eu opa a u oca ( )
•Neuropatía Multifocal (Solo PRIVIGEN+)

Ig : Evidencia
• Mútiples indicaciones fuera de FT
UHC 1994:– UHC 1994:
• 54 indicaciones no aprobadas:
– 3 aceptables
– 38 no recomendadas38 no recomendadas
– 12 solo en determinadas circunstancias
– 2006:
• 115 indicaciones no aprobadasp
– 28 aceptables
– 87 experimentales
– 2008
• 153 indicaciones no aprobadas
– 43 recomendadas por más de 3 organizaciones
– 19 uso aceptable
2012– 2012
• >160 indicaciones no aprobadas
– 2013 :
30 % i di i d d (D t HUVH)• 30 % en indicaciones no recomendadas (Datos HUVH)

Ig : Evidencia
• Indicaciones fuera de FT (unlabeled uses)Indicaciones fuera de FT (unlabeled uses)
– Evidencia favorable de utilización
E id i d f bl í i d– Evidencia desfavorable o mínima de
utilización.
• Indicaciones Incluidas en la FT no
recomendadas por la evidencia nuevarecomendadas por la evidencia nueva
• Indicaciones en la FT recomendadas por
l id ila evidencia nueva

Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815-24

Unlabeled uses of intravenous immune globulin.
Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815-24y
• 138 EC
10 EC: dos indicaciones aprobadas– 10 EC: dos indicaciones aprobadas
– 128 EC: 61 indicaciones no aprobadas
7 metanálisis identificados:– 7 metanálisis identificados:

Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815 24Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815-24
Indicación Score
(NG)
Inflamación crónica por polineuropatía desmielinizante 2 (4)
Sindrome de Churg-Strauss granulomatosis alérgica 2 (1)Sindrome de Churg Strauss, granulomatosis alérgica 2 (1)
Epidermiolisis bullosa 2 (1)
Síndrome de Guillain Barré 2 (5)
Síndrome de Hiperinmunoglobulinemia E 2 (2)
Deficiencia de subclases de IgG con infección severas 2 (1)
Inmunosupresión secundaria a cirugía mayor 2 (1)u osup es ó secu da a a c ug a ayo ( )
Oftalmopatia de Graves 2 (2)
Ataxia mioclónica paraneoplasica asociada a neuroblastoma 2 (1)
f ( )Pénfigo Bulloso 2 (1)
Pénfigo mucoso cicatricial 2(1)
Pénfigo 2 (4)g ( )
Pénfigo foliáceo 2 (1)
Pénfigo vulgar 2 (2)

Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815 24Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815-24
Indicación ScoreIndicación Score
(NG)
Trombocitopenia asociada a VIH 2 (1)
Prevención de infección severa en TMO con hipogammaglobulinemia 2 (1)
Trasplante renal con donanate vivo e incompatibilidad AB0 2 (1)
Trasplante de órgano sólido con infección por CMV 2 (1)p g p ( )
Púrpura trombocitopénica post transfusión 2 (2)
1919 indicaciones como uso aceptable
7 por más de una organización

http://www.nsd.scot.nhs.uk/publications/other/guidelines.html#story3
Ig
Guías Clínicas

INDICATIONS:
RedRed
Blue
Gray
Black

Ig: Guía Clinica para el uso de IG (I)
USO APROPIADO
Patología /situación clínica Corta D Larga D
Estados de déficit primario y secundario de anticuerposp y p
Inmunodeficiencias primarias
●
Timoma con inmunodeficiencia
●
TCMH en las inmunodeficiencias primarias
●TCMH en las inmunodeficiencias primarias
●
Déficit de anticuerpos específicos
●●
Déficit secundario de anticuerpos (por cualquier
causa) ●causa)

Ig: Guías Clínicas (II)
USO APROPIADO
Patología /situación clínica Corta D Larga Dg g
Hematología
Aplasia eritrocitaria adquirida ●
Trombocitopenia aloinmune (fetal-
materna/neonatal)
●
Anemia hemolítica autoinmune ●
Inhibidores de factores de la coagulación ●
(aloanticuerpos y autoanticuerpos)
Enfermedad hemolítica neonatal ●
Síndrome hemofagocítico ●
Púrpura trombocitopénica inmune (aguda y ●
persistente, excluye la crónicaa)
Púrpura postransfusional ●

Ig: Guías Clínicas (III)
USO APROPIADO
Patología /situación clínica Corta D Larga D
Neurología
Polirradiculoneuropatía desmielinizante
inflamatoriab
● ●
inflamatoria
Síndrome de Guillain-Barré ●
Miopatías inflamatorias ●p
Miastenia gravis (incluye el síndrome miasténico
de Lambert-Eaton)
●
Neuropatía motora multifocal ●
Neuropatía desmielinizante asociada a
paraproteínas (IgG IgM o IgA)
● ●
paraproteínas (IgG, IgM o IgA)
Síndrome de Rasmussen ●
Síndrome de la persona rígida ●Síndrome de la persona rígida

Ig: Guías Clínicas (IV)
USO APROPIADO
Patología /situación clínica Corta LargaPatología /situación clínica Corta
duración
Larga
duración
Otras
Bl dí é i iBloqueo cardíaco congénito autoinmune ●
Uveítis autoinmune ●
Enfermedades inmunoampollosas ●Enfermedades inmunoampollosas
Enfermedad de Kawasaki ●
Sepsis estafilocócica necrosante (asociada a ●
leucocidina de Panton-Valentine [LPV])
Colitis grave o recurrente por Clostridium difficile ●
Síndrome de shock tóxico por estafilococos o ●Síndrome de shock tóxico por estafilococos o
estreptococos
●
Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-
Johnson
●
Johnson
Trasplante (de órgano sólido) ●

Ig: Guías Clínicas indicaciones grises (I)
Trastornos inmunomediados con escasa evidencia de eficacia del tratamiento con
inmunoglobulinas
Encefalomielitis diseminada aguda (si no hubo respuesta a corticosteroides en dosis altas)Encefalomielitis diseminada aguda (si no hubo respuesta a corticosteroides en dosis altas)
Encefalitis autoinmune (incluye anticuerpos antirreceptores NMDA y anti-CPDV, entre otros)
Síndrome antifosfolipídico catastrófico
I f t b l ti tif f lí idInfarto cerebral con anticuerpos antifosfolípido
PTI crónica
Síndrome de dolor crónico regional
Vasculitis del SNC
Epilepsia infantil refractaria al tratamiento
Neuromiotonía
Opsoclonía-mioclonía
Profilaxis postexposición en infecciones víricas o por agentes patógenos en las que las
inyecciones intramusculares están contraindicadas, o tratamiento cuando no se dispone deinyecciones intramusculares están contraindicadas, o tratamiento cuando no se dispone de
inmunoglobulinas específicas
Pioderma gangrenoso
Artritis idiopática juvenil sistémicaArtritis idiopática juvenil sistémica
Vasculitis sistémicas y trastornos por ANCA (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
Urticaria (grave, refractaria al tratamiento)

Ig: Guías Clínicas indicaciones grises (II)
Trastornos presuntamente inmunomediados con poca o ninguna
evidencia de eficacia
O 19Aplasia eritrocitaria adquirida NO causada por parvovirus B19
Disautonomía idiopática aguda
Anemia/pancitopenia aplásicaAnemia/pancitopenia aplásica
Dermatitis atópica/eccema
Neutropenia autoinmune
Dolor facial crónico
Neuropatía proximal diabética
Sí d h líti é iSíndrome hemolítico-urémico
Síndrome PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders
associated with streptococcus)
Trastornos paraneoplásicos no mediados por linfocitos B o T
Síndrome POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrine abnormality, M-
protein plasma cell dyscrasia and skin lesions)protein, plasma cell dyscrasia, and skin lesions)
Lupus eritematoso sistémico(LES) sin inmunocitopenias secundarias (incluye
el LES juvenil)

IgIV: Guías Clínicas: cambios
Indicaciones retiradas del código gris
• Déficit secundario de anticuerpos (ahora ●)
• Enfermedad de von Willebrand adquirida (ahora ●)q ( )
• Hiperhemólisis postransfusional (ahora con anemia
hemolítica)
• Enfermedad de injerto contra huésped (eliminada)• Enfermedad de injerto contra huésped (eliminada)
• LES con inmunocitopenias secundarias (incluida en las
citopenias pertinentes)
Infección tras trasplante de médula ósea (TMO) o• Infección tras trasplante de médula ósea (TMO) o
TCMH (incluida en indicaciones ●)
• Polimiositis (ahora ●)• Polimiositis (ahora ●)
• Indicaciones para trasplante (ahora ●)

IgIV: Guías Clínicas: indicaciones no recomendadas
• Inmunodeficiencia secundaria a infección por VIH en niños
•Trasplante de médula ósea autólogo
•Adrenoleucodistrofia
•Enfermedad de Alzheimer
•Esclerosis lateral amiotrófica
•Síndrome de fatiga crónica
•Neuropatía asociada a enfermedad crítica
E l i últi l•Esclerosis múltiple
•Artritis reumatoide
•Sepsis neonatal (prevención o tratamiento)
Sepsis en la unidad de cuidados intensivos no relacionada con toxinas•Sepsis en la unidad de cuidados intensivos no relacionada con toxinas
específicas o Clostridium difficile
•Asma
•Enfermedad de Graves oftálmica•Enfermedad de Graves oftálmica
•Fracaso de la fecundación in vitro
•Pérdida gestacional recurrente

IgIV: Conclusiones
• Inmunodeficiencias primariasp
• Timoma con inmunodeficiencia
• TCMH en las inmunodeficiencias primarias
• Déficit de anticuerpos específicos• Déficit de anticuerpos específicos
• Trombocitopenia aloinmune (fetal-materna/neonatal)
• Enfermedad hemolítica neonatal
• PTI aguda
• Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria
• Síndrome de Guillain-Barré• Síndrome de Guillain-Barré
• Neuropatía desmielinizante asociada a paraproteínas (IgG, IgM o
IgA)
E f d d d K ki• Enfermedad de Kawasaki
• Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson

IgIV: Evidencias más recientes (I)
• Intravenous immunoglobulin in the treatment of vancomycin-
induced toxic epidermal necrolysis. Sultan Qaboos Univ Med J.p y
2013 ;13(1):132-6. Un caso pediátrico con buenos resultados
• Intravenous immunoglobulins in difficult-to-treat ulcerated livedoid
vasculopathy: five cases and a literature review. Em J Dermatolp y
2013 14. doi: 10.1111. Cuatro casos con éxito
• Rasmussen syndrome: An Argentinean experience in 32 patients.
Seizure 2013 pii: S1059-1311(13)00037-X Retrospectivo serie dep ( ) p
casos con buenos resultados.
• Scleromyxedema: A multicenter study of characteristics,
comorbidities, course, and therapy in 30 patients. J Am Acad, , py p
Dermatol. 2013 26. pii: S0190-9622(13)00067-4. Restrospectivo,
series de casos, con resultados positivos
• Intravenous immunoglobulin as adjuvant therapy for Wegener's
l t i C h D t b S t R 2013 Jgranulomatosis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan
31;1:CD007057. RS que muestra baja evidencia.

IgIV: Evidencias más recientes (II)
• Subcutaneous immunoglobulin in responders to intravenous
therapy with chronic inflammatory demyelinatingpy y y g
polyradiculoneuropathy. Eur J Neurol 2013 May;20(5):836-4.
Eficacia extrapolable entre IgIV e Ig Sc
• Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis Cochrane
Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD00227. Sin suficiente
evidencia para recomendar su utilización.p
• Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory
diseases N Engl J Med 2012 Nov 22;367(21):2015 25 doi:diseases. N Engl J Med. 2012 Nov 22;367(21):2015-25. doi:
10.1056. Revisión literal de calidad
• Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N
Engl J Med. 2011 Sep 29;365(13):1201-11. EC multicéntrico.
Therapy with intravenous immune globulin had no effect on the
outcomes of suspected or proven neonatal sepsisoutcomes of suspected or proven neonatal sepsis.

C l j d t biComplejo de protrombina

Complejo de protrombina : Indicaciones FT
(F t II VII IX X)(Factores: II,VII,IX,X)
• Tratamiento y profilaxis perioperatoria de sangrados en la
deficiencia adquirida de los factores de coagulación del complejo
de protrombina, como la deficiencia causada por el tratamiento
de antagonistas de la vitamina K o en caso de sobredosis conde antagonistas de la vitamina K, o en caso de sobredosis con
antagonistas de la vitamina K, cuando se requiere una rápida
corrección de esta deficiencia.
• Tratamiento y profilaxis perioperatoria de sangrados en la
deficiencia congénita de alguno de los factores de coagulacióndeficiencia congénita de alguno de los factores de coagulación
dependientes de la vitamina K, cuando no se dispone de un
producto purificado del factor de coagulación específico.p p g p

Complejo de protrombina : Indicaciones FT
(Factores: II,VII,IX,X)
Défi it bi d d l f t d•Déficits combinados de los factores de
coagulación.
•Déficits de factores II VII X•Déficits de factores II, VII, X.
•Hemofilia adquirida.
•Hemofilias con inhibidores•Hemofilias con inhibidores.
•Tratamiento con anticoagulantes orales
(AVK) y hemorragia severa(AVK) y hemorragia severa.
•Tratamiento con anticoagulantes orales
(AVK) y necesidad de IQ urgente.( ) y g

Complejo de protrombina : Otras Indicaciones off-label
•Transplante de órganos: hígado yp g g y
pulmón.
•Cirugía cardiaca-vascular.
•Cirugía mayor.
•Hemorragia cerebral.
•HDA Insuficiencia hepática.
•Hemorragia por Traumatismo grave
•Tratado por el sangrado por los
anticoagulantes orales y en la
ió d l d i ú iprevención del sangrado quirúrgico.

Complejo de protrombina: preparados comerciales
Características comparadas de les marcas comerciales de CP
Nombre Beriplex® Octaplex® Prothromplex®
Presentación 500 UI 500 UI 600 UI
Posologia 1 2 ml/ kg 1 2 ml/ kg No especificadaPosologia 1-2 ml/ kg 1-2 ml/ kg No especificada
FII (UI/ vial) 400-960 220-760 600
FVII (UI/ vial) 200-500 180-480 500
FIX (UI/ vial) 400-620 500 600
FX (UI/ vial) 440-1200 360-600 600
Composición
Prot C (UI/ vial) 300-900 260-620 mín 400
Prot S (UI/ vial) 260-760 240-640 ND
AT-III (UI/ vial) ND ND 15-30
Prot totals (mg/ vial) 120-280 260-820 300-750
Heparina albúmina Heparina citrato Heparina sódica
Excipientes
Heparina, albúmina
humana, ATIII, NaCl,
citrato sódico y HCl
o NaOH
Heparina, citrato
sódico
Heparina sódica,
citrato trisódico 2H2O
y NaCl
Conservación
< 25ºC protegrer de < 25ºC, proteger de la Entre +2 y +8ºC ,
Conservación
la luz luz proteger de la luz
Mezclado
Mix 2 vial Set de transferencia
estándar
Set de transferencia
estándar
Velocidad de aministración màxima
8 ml/ min (210 UI/
min)
Inici 1 ml/ min seguit
de 2-3 ml/ min.
S’ha de temperar el
vial.Velocidad de aministración màxima min) de 2 3 ml/ min. vial.
≤ 5 ml/ min
Desactivación vírica (inactivación +
eliminación)
Pasteuritzación +
nanofiltración
Solvente / detergente
+ nanofiltración +
precipitación con
etanol
Calor por vapor, 60ºC-
10h a 190mbar,
después 80ºC-1 h a
375mbar +
Informe a la CFT HUVH. 2013
)
etanol 375mbar +
nanofiltación

Referencia Diseño del estudio Nº
pacientes y ramas
% eficacia variable
principal de resultado
Efectos adversos
Complejo de protrombina: Hemorragia severa por AO (AVK)
Pabinger I, J Thromb haemost
2008; 6(4):622-31
Beriplex 43 pacientes; 26 IQ, 17 hemorragia
aguda Beriplex ,25,35 y 50 UI/Kg según INR2-3;4-
6 y >6 respectivamente 26, 7 y 10 p
Disminución INR<= 1,3 en 30 min partiendo
de INR>2. eficacia 93%; eficacia clínica
considerada 98%
1 posible TVP en paciente con cáncer
metastático. ( 8 RA graves en 6 pacientes; 5
murieron 4 muertes no relacionadas.)
Lorenz R.
Blood Coagul Fibrinolysis
2007;18(6):565 70
8 pacientes, Beriplex
phencoumarona
Efectividad clínica muy Buena en 7 pacientes
Buena en uno
Incremento medio T Quick 57% IC: 45 69%]2007;18(6):565-70 Incremento medio T Quick 57% IC: 45-69%]
Riess HB. Thromb Res
2007;121(1):9-16
Serie 60 casos, (Octaplex) D: 41,1 (15,3-83,3)
UI/kg paciente con AO y intervención urgente
pocos sangrando.
52 (93%) reducción del INR por debajo de 1,4
The median INR declined from 2.8 (1.5-9.5) to
1.1 (1.0-1.9) within 10 min.
1 seroconversión a PV B19.
3 muertes no relacionadas.
1 posible EP en paciente 93ª con fibrilación
auricular intermitente e insuficiencia valvular
aórtica y mitral.
Vigué. Intensive Care Med
2007; 33(4):721-5
18 pacientes hemorragia intracraneal después de
tratamiento con AO.
20 UI/kg de PCC perfusión de 3 min y 5 mg
de vitamina K . Todos los pacientes pasaron
a INR<= 1,5 en. Incluso los sobre coagulados
Lavenne_Pardonage E. Acta
Anaesthesiol
Belg.2006;57(2):121-5
14 pacientes(octaplex?)
NR (9.2 a 22.8) volvió a valores normales (0.9 to
1.1) en15 minutes
En 15 minutos 11 pacientes de 12 alcanzan
su INR objetivo
I
(faltan datos de 2 pacientes) su INR inicial y
objetivo (< 2.0) hemorragia moderada y cirugía
abdominal, o < 1.5 hemorragia severa ee g 006;5 ( ) 5 ) e 5 utes abdo a , o 5 e o ag a se e a e
intervenciones cardio-vasculares ).
Lankiewicz MW J Thromb
Haemost 2006; 4(5):967-70
58 pacientes (proplex) 25-50 UI/kg; INR inicial medio 3.8 (1.4-52.8). después de
la administración de PCC INR 1.3 (0.9-5.7),
solo 2 pacientes INR> 2.0
16 muertos, 5 demenciados.
4 pacientes con posible tvp EA por PCC (no
directamente relacionado
Lubetsky A. Thromb Res 10 pacientes con exceso de AO y hemorragia Disminución del INR de 10 min (de 6.1+/-2. to (edad media 72.5 (43-83) años, 9 mujeres)
2004;113(6):371-8 grave y 10 pacientes anticoagulados y cirugia
urgente
1.5+/-0.3). Respuesta clínica Buena (85%) y
moderada en el resto
Dosis media 26.1 IU/kg (Octaplex® )
Preston FE Br J Haematol
2002;116(3):619-24
42 pacientes (Beriplex®) previamente tratados
con AO e indicaciones clinicas de reversión. D:
20p 25UI/Kg;12p 35 UI/kg, 10p 50 UI/kg : 1500-
3500Ui
INRi: 3.98(2-27,6) 33p INRf: <1,3; 12p:1,3-1,9 8 pacientes mueren en 7 dias post tratamiento
no relacionada con eventos tromboticos. 1
muerto por infarto trombotico otros factores de
riesgo.
Evans G Br J Haematol 2001;
115(4):998-1001
10 pacientes INR>8,9 y sangrado. Reciben 5 mg
de vit k + 30 UI/kg (beriplex)
Buena respuesta clínica con cese de
hemorragia a las 6 horas: INRi>20
=>INRf<1.1
Total estudios
pivotales
Beriplex 85 pacientes
Prothomplex 58 pacientes
73 (85,8%)
56 (96%)pivotales.
Total
Prothomplex 58 pacientes
Octaplex 60 pacientes
203
56 (96%)
52 (86.6%)
181(89%)

Complejo de protrombina: Evidencia más reciente
• The acute management of haemorrhage, surgery and overdose
in patients receiving dabigatran. Emerg Med J 2013 Feb 22
There is currently no evidence to support the choice of oney pp
haemostatic agent (FEIBA, recombinant factor VIIa, prothrombin
complex concentrates) over another. Choice will depend on
access to and experience with available haemostatic agent(s).
P th bi l t t ff ti th i• Prothrombin complex concentrate: an effective therapy in
reversing the coagulopathy of traumatic brain injury. J Trauma
Acute Care Surg. 2013 Jan;74(1):248-53. Compara rFVIIa vs
CCP Mejores resultados para CCPCCP. Mejores resultados para CCP.
• Rapid Warfarin Reversal in the Setting of Intracranial
Hemorrhage: A Comparison of Plasma, Recombinant Activated
F t VII d P th bi C l C t t W ldFactor VII, and Prothrombin Complex Concentrate. World
Neurosurg. 2012 Dec 5. pii: S1878-8750(12). Compara rFVIIa vs
CCP. Eficacia parecida.
• Reversal of Vitamin K Antagonist (VKA) effect in patients with
severe bleeding: a French multicenter observational study
(Optiplex) assessing the use of Prothrombin Complex(Optiplex) assessing the use of Prothrombin Complex
Concentrate (PCC) in current clinical practice. Crit Care. 2012
Oct 4;16(5):R185.

Complejo de protrombina: nuevos anticoagulantes orales
• Tratamiento del sangrado inducido por sobredosis de rivaroxaban y apixaban;
reversión del efecto de ambos fármacos en la hemorragia grave y en la prevención
del sangrado quirúrgico: dosis de 25-50 UI / kg de FIX (Nivel de evidencia y grado
de recomendación más bajo 4C)de recomendación más bajo 4C)
GG Turpie A, Kreutz R, Llau J, Norrving B,
Hass S. Management consensus guidanceg g
for the use of rivaroxaban- an oral direct
farctor Xa inhibitor.
Thromb Haemost 2012; 108. Doi:
10.1160/TH12-03-0209.
SETH 2012
http://www.seth.es/images/files
/g ia n e os anticoag lantes orales pdf/guia-nuevos-anticoagulantes-orales.pdf

Complejo de protrombina: Evidencia de Seguridad

Complejo de protrombina: Evidencia más reciente (IV)

Complejo de protrombina: Guías Clínicas
2013: Documento Guías sobre alternativas en la
Transfusión de Sangre Alogénica (Documento Sevilla)Transfusión de Sangre Alogénica (Documento Sevilla)
Evidencia y grado de Recomendación:Evidencia y grado de Recomendación:
• 1C: CCP en pacientes tratados previamente con AVK y presentaron
Hemorragia intracraneal
CC• 2A: CCP en pacientes previamente tratados con AVK sangrantes o
que van a ser sometidos a procedimientos invasivos
• 2C: CCP pacientes no tratados previamente con AVK queC CC p p q
presentan traumatismo sangrante, hemorragia periquirúrgica ó IH
aguda. Siempre que se demuestre déficit de factores de la
coagulacióncoagulación
• 2C: CCP en lugar de PFC ó FVIIa en pacientes previamente
tratados con AVK y que precisan revertir urgentemente la
l iócoagulación

Factor rVIIa: Indicaciones FT
1. Tratamiento de episodios hemorrágicos y prevención de hemorragias
en casos de cirugía o procedimientos invasivos en los siguientes
d i tgrupos de pacientes:
– pacientes con hemofilia congénita con > 5 UB (Unidades Bethesda) de inhibidores de
los factores de coagulación VIII o IX.
– pacientes con hemofilia congénita que se espera que tengan una respuestapacientes con hemofilia congénita que se espera que tengan una respuesta
anamnésica alta a la administración de factor VIII o factor IX.
– pacientes con hemofilia adquirida.
– pacientes con deficiencia congénita de factor VII.
pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb IIIa y/o HLA y– pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb-IIIa y/o HLA y
con rechazo previo o presente a transfusiones de plaquetas.
2. Uso off label: Tratamiento de la hemorragia masiva no controlada cong
medidas quirúrgicas apropiadas y/o sin opción quirúrgica; hemorragia
intracraneal no traumática, politraumatizados graves que requieren
transfusiones masivas, hemorragia posparto incontrolable,
posoperatorio de cirugía hepática o de prostatectomía etcposoperatorio de cirugía hepática o de prostatectomía, etc...

Factor rVIIa: uso off-label
• Acontecimientos tromboembólicos
Cuando se administra NovoSeven a pacientes para indicaciones
no autorizadas, son frecuentes los acontecimientos
tromboembólicos arteriales (≥1/100 a <1/10). Se ha realizado un
meta-análisis con datos de ensayos controlados con placebo
ll d b f d l i di i t l t t i dllevados a cabo fuera de las indicaciones actualmente autorizadas,
en distintos ámbitos clínicos, cada uno con pacientes de distintas
características y por lo tanto con distintos perfiles de riesgo
b t E t áli i h t d i t isubyacentes. Este análisis ha mostrado que existe un riesgo mayor
de sufrir eventos tromboembólicos arteriales (5,6% en pacientes
tratados con NovoSeven versus 3,0% en pacientes que
recibieron placebo)recibieron placebo).
No se ha establecido la seguridad y eficacia de NovoSeven fuera
para indicaciones no autorizadas y por tanto, NovoSeven no debe
tili arse de este modoutilizarse de este modo.
Los acontecimientos tromboembólicos pueden dar lugar a parada
cardiaca.
Safety of Recombinant Activated Factor VII in Randomized Clinical Trials
Marcel Levi, M.D., Jerrold H. Levy, M.D., Henning Friis Andersen, M.Sc., and David Truloff, D.V.M.
N Engl J Med 2010; 363:1791-1800 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1006221

Factor rVIIa uso off-label: evidencia más reciente (I)
26 EC: 14 en uso profiláctico (N= 1.137 sujetos)
12 en tratamiento de la hemorragia
establecida (N= 2.538 sujetos)establecida (N 2.538 sujetos)
En profilaxis: Ligeros beneficios en la pérdida de
volumen sanguíneo, la necesidad de transfusión yg , y
el porcentaje de pacientes transfundidos entre los
tratados con el fármaco y el grupo placebo, pero
no se ponen de manifiesto diferencias en la
mortalidad.
En tratamiento: sin diferencias significativas en
ninguno de los resultados entre los pacientes que
fueron tratados con el fármaco y los que no lo
recibieron.
Conclusión: No se puede recomendar su uso
rutinario en estas situaciones y, como consiguiente,
que su empleo debería restringirse al contexto deque su empleo debería restringirse al contexto de
la investigación clínica.

Factor rVIIa uso off-label: evidencia más reciente (II)
Systematic Review: Benefits and Harms of In-Hospital Use of
Recombinant Factor VIIa for Off-Label Indications
Ann Intern Med. 2011;154:529-540.
• RS: en 5 indicaciones:
hemorragia intracraneal,g ,
cirugía cardíaca, trauma,
trasplante hepático y
prostectomía.
• No diferencias en la
t lid dmortalidad
• Aumento del riesgo de
tromboembolismotromboembolismo,
excepto en trauma.

Factor rVIIa off-label: Agencias de Evaluación
Pregunta
Respuesta
http://www.cadth.ca/index.php/en/hta/reports-publications/search/publication/960

Factor rVIIa off-label: Agencias de Evaluación
• No hay evidencia cientifica que justifique la administracion
de rFVIIa como tratamiento de prevencion del sangradode rFVIIa como tratamiento de prevencion del sangrado
quirurgico.
• No hay evidencia cientifica de calidad suficiente que avale
la eficacia de la administracion de rFVIIa como tratamiento
d l d i t tid i idel sangrado en pacientes sometidos a cirugia mayor en
los que en ocasiones consigue reducir la intensidad del
sangrado y las necesidades transfusionales.
• No hay evidencia cientifica de calidad suficiente sobre la
eficacia de la administracion de rFVIIa en las situaciones
clinicas denominadas “last ditch” o desesperadas.
• Se plantea la necesidad de disenar ECC con una
adecuada calidad metodologica que respondan a
situaciones clinicas muy concretas, en los que las
variables de estudio esten perfectamente definidas y
tengan un poder estadistico adecuado y que realicen una
atencion continuada y estrecha en la medición de los
eventos adversos particularmente lo tromboembolicos.
http://www.juntadeandalucia.es/salud/servicios/contenidos/nuevaaetsa/up/AETSA_2007-04_FactorVII.pdf

Factor rVIIa : Evidencias más recientes (I)

Factor rVIIa : Evidencias más recientes (II)

Factor rVIIa : Guías Clínicas
Evidencia y grado de Recomendación:
• 2C: Administración de rFVIIa en pacientes con hemorragia crítica o
refractaria incluyendo la HIC, hemorragia postparto, hemorragia en
el periodo periquirúrgico de la cirugía cardiaca ó hepáticael periodo periquirúrgico de la cirugía cardiaca ó hepática.
(…) Excepcionalmente, puede plantearse en pacientes con riesgo vital
extremo que persiste tras las medidas convencionales para el
t l d l h i C id d l f lt d id icontrol de la hemorragia. Considerando la falta de evidencia y que
los riesgos pueden exceder los beneficios, debería reservarse la
administración de rFVIIa como terapia en hemorragias intratables
de etiología médica o quirúrgica (…)

Fibrinógeno: Indicaciones FT
• Tratamiento de hemorragias en pacientes
con hipo o afibrinogenemia congénita concon hipo o afibrinogenemia congénita con
“tenencia” al sangrado.
• Otras:
•Defectos de síntesis: insuficiencia hepáticaDefectos de síntesis: insuficiencia hepática
•Coagulopatías de consumo
S ® 1
El nivel normal de fibrinógeno en plasma se sitúa dentro del rango de 1,5 - 4,5 g/l. El nivel
crítico de fibrinógeno en plasma por debajo del cual existe la posibilidad de hemorragia es
RIASTAP® 1g
crítico de fibrinógeno en plasma por debajo del cual existe la posibilidad de hemorragia es
aproximadamente de 0,5 – 1,0 g/l. En caso de cirugía mayor, es indispensable el control de
la terapia de sustitución mediante ensayos de coagulación.

Fibrinógeno: Entidades clínicas
• Complicaciones obstétricas• Complicaciones obstétricas
• Hemólisis post-transfusional
por error
• Hemólisis por intoxicaciones
• Shock
• Intervenciones quirúrgicas• Intervenciones quirúrgicas.
• Tumores de pulmón, páncreas,
útero y próstata
• Cirrosis hepática
• Leucemia aguda
Hi l bilid d• Hipercoagulabilidad por
tratamiento con asparaginasa

Fibrinógeno: Evidencia más reciente
• Bleeding management with fibrinogen concentrate
targeting a high-normal plasma fibrinogen level: a pilot
study. Br J Anaesth 2009; 102: 785–92. Estudio
observacionalobservacional.
• Fibrinogen concentrate--a potential universal hemostatic
agent Expert Opin Biol Ther 2009; 9(10):1325-33agent. Expert Opin Biol Ther. 2009; 9(10):1325-33.
Revisión.
• Efficacy and tolerability of human fibrinogen concentrateEfficacy and tolerability of human fibrinogen concentrate
administration to patients with acquired fibrinogen
deficiency and active or in high-risk severe bleeding. Vox
Sang. 2008 ;94(3):221-6. Estudio observacional.

Fibrinógeno: Evidencia más reciente (II)
Efficacy and tolerability of human fibrinogen concentrateEfficacy and tolerability of human fibrinogen concentrate
administration to patients with acquired fibrinogen deficiency
andactive or in high-risk severe bleeding. Vox Sang. 2008 ;94(3):221-
6.

Fibrinógeno: Evidencia más reciente (III)

Fibrinógeno: Evidencia más reciente (IV)
.
Abbreviations: DVT=deep venous thrombosis; PCC=prothrombin complex concentrate;
CABG=coronary artery bypass graft; AV-AA=aortic valve-ascending aorta; CPB=cardiopulmonary bypass;
PK=pharmacokinetics

Fibrinógeno: Guías Clínicas
Evidencia y grado de Recomendación:Evidencia y grado de Recomendación:
• 1C: Administración de fibrinógeno en pacientes traumatizados con
hemorragia grave siempre que el estudio de coagulación
documente déficit de fibrinógeno* (niveles inferiores 2 g/L)documente déficit de fibrinógeno* (niveles inferiores 2 g/L)
• 2B: Administración de fibrinógeno en el periodo perioperatorio deg p p p
pacientes sometidos a cirugía cardíaca de reparación de aneurisma
abdominal, cistectomía radical y hemorragia obstétrica**. Siempre
que el estudio de coagulación documente déficit de fibrinógenoque el estudio de coagulación documente déficit de fibrinógeno
*Coincide con la Guía Europea
** Diversos EC que muestran un descenso de la tasa transfusional y sangradoDiversos EC que muestran un descenso de la tasa transfusional y sangrado

Conclusiones
• Evidencia del mayor grado cuando el hemoderivado se
utiliza en terapia sustitutiva
• Albúmina: la evidencia no muestra diferencias
significativas en la reposición volémica, si se compara
con cristaloides, ni tampoco con el resto de coloides.
• Inmunoglobulinas intravenosas: Nueva actualización de
la Guía Británica/Adaptación española
• rFVIIa, Complejo y Fibrinógeno: Indicaciones basadas en
el documento Sevilla

¿Dónde Buscar la Evidencia?¿

Página Web SETH
htt // th /http://www.seth.es/

Página Web SETH (II)
htt // th /i d h / i li i / i li ihttp://www.seth.es/index.php/guias-clinicas/guias-clinicas-
nacionales.html

Sociedad Española de Hematología y
HemoterapiaHemoterapia
http://www.sehh.es/documentos_utilidad_profesional.php

SETS
htt // t /i d h ? ti t t& i t &idhttp://www.sets.es/index.php?option=com_content&view=category&id=
43&Itemid=41

Fedhemo
htt // h fili /http://www.hemofilia.com/

Grupo CATH
http://www grupocaht com/http://www.grupocaht.com/

British Society for Haematology
http://www b s h org uk/http://www.b-s-h.org.uk/

British Society for Haematology (II)
http://www bcshguidelines com/4 HAEMATOLOGY GUIDELINES htmlhttp://www.bcshguidelines.com/4_HAEMATOLOGY_GUIDELINES.html

International Society on Thrombosis and
HaemostasisHaemostasis
http://www.isth.org/?page=JTH

Haematologicag
http://www.haematologica.it/

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vox.2013.
104 issue 3/issuetoc104.issue-3/issuetoc
http://onlinelibrary.wiley.c
om/doi/10 1111/vox 2013om/doi/10.1111/vox.2013.
104.issue-3/issuetoc

http://www.bloodtransfusion.it/

SEFH
http://gruposdetrabajo sefh es/gemeh/index phphttp://gruposdetrabajo.sefh.es/gemeh/index.php

http://www.nsd.scot.nhs.uk/publications/other/guidelines.html#story3

http://cimsfhuvh.wordpress.com/

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