La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es un espectro de condiciones que van desde la simple esteatosis hepática hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). La EHGNA se debe a factores metabólicos como la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo en lugar del consumo de alcohol. Los síntomas son variables pero a menudo no hay síntomas en las etapas iniciales. El diagnóstico requiere la exclusión del consumo importante de alcohol y la biopsia hepática es el está
1. ENFERMEDAD HEPÁTICA
GRASA NO ALCOHÓLICA
MICHAEL R. FONSECA M.D.
ESPECIALISTA MEDICINA INTERNA ‑ NEFROLOGIA
INTENSIVISTA UCI CARDIOVASCULAR
2. Enfermedad de Hígado Graso
• Es un término que se aplica a un espectro
amplio de condiciones clínicos que resulta
en acumulación hepatocelular de
trigliceridos (esteatosis) y hasta una
enfermedad hepático necroinflamatorio
progresivo (esteatohepatitis).
• Se debe dividir en dos categorías etio-
patológicas:
Enfermedad Hepática Alcohólica y
Enfermedad Hepática Grasa No
Alcohólica.
Neuschwander - Tetri, Brent A., and Stephen H. Caldwell. "Nonalcohlic Steatohepatitis: Summary of an AASLD
Single Topic Conference." Hepatology 37 (2003): 1202-219.
4. • EHGNA (NAFLD) presenta alteraciones
histológicas idénticas a la hepatopatía
alcohólica:
• 1. Degeneración por abalonamiento
hepatocitario,
• 2. Fibrosis perisinusoidal,
• 3. Esteatosis de macrovacuola y
• 4. Cuerpos hialinos de Mallory en la zona
III del acino hepático.
Neuschwander - Tetri, Brent A., and Stephen H. Caldwell. "Nonalcohlic Steatohepatitis: Summary of an AASLD
Single Topic Conference." Hepatology 37 (2003): 1202-219.
6. Es indispensable descartar el consumo
clínicamente importante de alcohol para el
diagnóstico de NAFLD :
– menos de 20 gr/día para mujeres y
– menos de 40 gr/día para hombres,
– o menos de 14 a 28 unidades de alcohol por
semana.
Brunt, Elizabeth M., and Dina G. Tiniakos. "Pathology of Steatohepatitis." Best Practice and Research Clinical
Gastroenterology 16 (2002): 691-707.
7. Definición EHGNA (NAFLD)
• EHGNA representa un espectro de enfermedad
que va desde la presencia de esteatosis hepática
únicamente o con inflamación inespecífica leve sin
fibrosis (hígado graso no alcohólico o NAFL - non
alcoholic fatty liver), que es en principio, de
evolución benigna y sin riesgo de enfermedad
hepática avanzada, hasta el desarrollo de
esteatohepatitis no alcohólica (NASH – non
alcoholic steatohepatitis), con riesgo de progresión
a cirrosis, insuficiencia hepática e incluso
hepatocarcinoma.
Neuschwander - Tetri, Brent A., and Stephen H. Caldwell. "Nonalcohlic Steatohepatitis: Summary of an AASLD
Single Topic Conference." Hepatology 37 (2003): 1202-219.
8.
9. Cuatro tipos de EHGNA
Idrovo Cubides, Victor. "Enfermedad Hepatica Grasa No Alcoholica:NAFLD (NAFLD: Nonalcoholic fatty liver
disease)." Asociacion Colombiana de Hepatologia. 3 Mar. 2009 <http://www.higadocolombia.org/>.
10. Epidemiologia USA
• Enfermedad hepática mas común en los
Estado Unidos.
• Aproximadamente 20% de la población
tiene EHGNA.
• Prevalencia en población obesa se estima
entre 75-92%.
• Población pediátrica entre 13-14%.
• Se cree que actualmente 6 millones de
Norteamericanos han progresado a
NASH.
• 600,000 han progresado a cirrosis.
Neuschwander - Tetri, Brent A., and Stephen H. Caldwell. "Nonalcohlic Steatohepatitis: Summary of an AASLD
Single Topic Conference." Hepatology 37 (2003): 1202-219.
11. Historia de NASH
• El termino NASH fue utilizado en 1980 por
Ludwig et al. cuando describieron 20
pacientes no alcohólicos con cambios
histopatologicos compatible con hepatitis
alcohólica.
• NASH hace parte del espectro de EHGNA.
• Se caracteriza por cambios de hígado
graso con inflamación lobular, injuria
hepatocelular, cuerpos hialinos de Mallory
con o sin fibrosis.
Neuschwander - Tetri, Brent A., and Stephen H. Caldwell. "Nonalcohlic Steatohepatitis: Summary of an AASLD
Single Topic Conference." Hepatology 37 (2003): 1202-219.
12. Hígado Graso
• Hígado graso, por lo contrario, se
caracteriza histológicamente por steatosis
hepática sin inflamación ni degeneración
por abalonamiento, ni necrosis, ni fibrosis
ni cirrosis.
Neuschwander - Tetri, Brent A., and Stephen H. Caldwell. "Nonalcohlic Steatohepatitis: Summary of an AASLD
Single Topic Conference." Hepatology 37 (2003): 1202-219.
13. Etiología
• La etiología de EGHNA y su progresión es
complejo y no es comprendido
completamente.
• Claramente multifactorial.
• Se relaciona a estilo de vida “occidental.”
• Más probable el resultado de múltiples
anormalidades metabólicas que ocurren
en un entorno genético favorable (o
desfavorable).
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
14. Teoría de los dos golpes: “Two Hits”
– Primer golpe:
Resistencia insulínica (genética + ambiental) à
↑ lipólisisà ↑ AG al hígadoàesteatosis
– Segundo golpe:
¿ ↑ del estres oxidativo?à por endotoxinemia,
↑ hierro almacenado, ↑actividad Cyt P-450, ↓
actividad antioxidante à activación de células
estrelladas hepáticas à citokinas
proinflamatorias
Idrovo, Victor, and Gonzalo Guevara. "Enfermedad Hepatica No Alcoholica: NAFLD." Revista colombiano de
Gastroenterologia 19 (2004): 44-49.
15. Neuschwander - Tetri, Brent A., and Stephen H. Caldwell. "Nonalcohlic Steatohepatitis: Summary of an AASLD
Single Topic Conference." Hepatology 37 (2003): 1202-219.
16. Mecanismos Fisiopatológicos
• No hepáticas
– Estilo de Vida
– Masa adiposo
– Distribución adiposo
– Resistencia a insulina
• Hepáticas
– Estrés oxidativa
– Insulina
– Hierro
– Perioxidación lipidica
– Antioxidantes
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
17. Estilo de Vida
• Estudios recientes señala que disminución
de actividad física y patrones actuales de
alimentación están involucrados en el
epidémia de obesidad y diabetes tipo 2.
• Hay evidencia en estudios
epidemiológicos y de migración que dietas
“occidentales” están ligados a obesidad,
diabetes y ahora EHGNA.
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
18. Masa adiposo
• Se considera que el adipocito es un
órgano endocrino.
• Produce leptin, resistin, angiotensinogeno,
TNF- α y acido grasas libres.
• Disminuye adiponectin.
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
19. McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
20. Distribución adiposo
• Todos los animales son iguales, pero
algunos son más iguales que otros!
-George Orwell
• Tejido adiposo no es igual.
• Existe diferencias muy importantes en relación a
los clases de tejido adiposo.
• Visceral vs. Periférico.
• Tejido adiposo visceral es predictor de esteatosis
hepática.
• Resección quirúrgica de tejido adiposo visceral
mejora esteatosis hepática.
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
21. Resistencia a insulina
• Ha sido íntimamente ligado a EHGNA
tanto en estudios clínicos y en ensayos en
laboratorios.
• Mecanismos precisos permanecen
incompletamente definidos.
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
22. McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
23. Mecanismos Fisiopatológicos
• No hepáticas
– Estilo de Vida
– Masa adiposo
– Distribución adiposo
– Resistencia a insulina
• Hepáticas
– Estrés oxidativa
– Insulina
– Hierro
– Perioxidación lipidica
– Antioxidantes
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
24. Estrés oxidativa
• Tres potenciales mecanismos etiológicos
para estrés oxidativo:
– Hiperinsulinemia.
– Hierro hepático.
– Peroxidación lipidico.
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
25. Insulina
• Hiperinsulinemia común hallazgo en
EHGNA pero se paso por alto el papel que
juega en su fisiopatología.
• Puede provocar dano hepatico en forma
directa o indirecta.
– i.e. dialisis peritoneal – insulina + dializado.
• Puede ser porque puede generar estres
oxidativa.
• Tambien efectos profibrogenico,
especialmente en presencia de
hiperglicemia.
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
26. Hierro
• Aproximadamente 30% de pacientes con
EHGNA tiene ferritina elevado.
• Flebotomía mejora histología hepática en
pacientes con EHGNA.
• Es un conocido pro-oxidante.
• Afecta mitocondria.
Sumida, Yoshio, Toshikazu Yoshikawa, and Takeshi Okanoue. "Role of hepatic iron in non-alcoholic
steatohepatitis." Hepatology research 39 (2009): 213-22.
27. Perioxidación lipidica
• Peroxidacion lipidica ha sido demostrado
en modelos animal de hígado graso y en
pacientes con EHGNA.
• Pacientes con NASH tiene niveles
incrementados de estrés oxidativo.
• Ácidos grasos libres parecen ser el fuente
de estrés oxidativa en los hígados de
estos pacientes.
• Aumento de lipolisis y entrega de ácidos
grasos libres a el higado.
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
28. Perioxidación lipidica
• Niveles elevados de ácidos grasos libres
en el hígado actúa como ligandos al factor
de transcripción PPAR- α que aumenta
oxidación de los ácidos grasos libres en el
mitocondria, peroxisomas y microsomas.
• Los productos de oxidación de ácidos
grasos libres (H2O2, Superoxido,
peroxidos lipidicos) son capaces de
generar estres oxidativa y subsecuente
perioxidación lipidica.
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
29. Antioxidantes
• En respuesta a estres oxidativo, hay un
aumento en antioxidantes.
• Pacientes con NASH tiene niveles
disminuidos de glutathione
• Tiene capacidad disminuido de producir
antioxidantes.
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.
30. Nomenclatura
• Idealmente abordaje diagnostica debería
incorporar lo siguiente:
– Histología
– Grado de compromiso (severidad)
– Estadio (contenido de fibrosis)
– Asociaciones clínicas
• Desafortunadamente hay limitantes.
EHGNA incluya Hígado Graso (No
alcohólica) y NASH.
• EHGNA es inherentemente heterogeneo
no obstante en etiología, sino también en
historia natural, tratamiento etc.
Salt II, William B. "Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A Comprehensive Review." Journal of Insurance
Medicine 36 (2004): 27-41.
31. Clasificación
• Dos Sistemas de Clasificación:
– Sistema de Matteoni
– Sistema de Clasificación según
Estadio y Grado de Brunt et al.
Salt II, William B. "Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A Comprehensive Review." Journal of Insurance
Medicine 36 (2004): 27-41.
32. Salt II, William B. "Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A Comprehensive Review." Journal of Insurance
Medicine 36 (2004): 27-41.
33. Idrovo, Victor, and Gonzalo Guevara. "Enfermedad Hepatica No Alcoholica: NAFLD." Revista colombiano de
Gastroenterologia 19 (2004): 44-49.
34. Salt II, William B. "Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A Comprehensive Review." Journal of Insurance
Medicine 36 (2004): 27-41.
35. Diagnostico
• Pensar en el!
• Cuando sospechar EHGNA / SHNA ?
– Demográficas
– Factores de riesgo
– Antecedentes familiares
– Condiciones asociados
– Síntomas
– Signos Físicos
– Laboratorios
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
37. Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
38. Factores de riesgo
• Síndrome Metabólico
• Obesidad
• Diabetes
• Síndrome Metabólico presencia de 3 o
más de los siguientes criterios:
• Aumento de diámetro de cintura
• Glicemia en ayunas elevado
• Hipertrigliceridemia
• Disminución de HDL
• Hipertensión
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
39. Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
40. Antecedentes familiares
• Se ha descrito asociaciones familiares.
• Recuerde tal como en diabetes y obesidad
hay asociaciónes familiares.
• Sin embargo un patrón de herencia
mendeliano no se ha establecido.
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
41. Condiciones asociados
• EHGNA Primaria
– Síndrome metabólico
– Obesidad
– Diabetes
• EHGNA Secundario
– Farmacos
• Amiodarona
• Tamoxifen
• Análogos de nucleósidos
• Metotrexate
– Alteraciones Peroxisomales
– Enfermedad de Wilson etc.
– Mitocondriopatias
– Nutricionales (TPN, Perdida rapida de peso)
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
42. Síntomas
• Mayoría asintomático! (48-100%)
• Se descubre accidentalmente durante
investigación rutinaria en pacientes con
trastornos crónicos como:
– hipertensión
– diabetes
– dislipidemia
• Algunos se quejan de malestar, fatiga
disconfort en cuadrante superior derecho
del abdomen.
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
43. Signos clínicos
• Sobrepeso o obesidad (39-95%)
• Hepatomegalia (50%)
• Estigmas de hepatopatía crónica
generalmente son ausente solamente en
pacientes con cuadros avanzados.
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
44. Laboratorios
• Transaminasas pueden estar elevados
(1-4 veces > del lsn)
• Razón AST/ALT <1 típico de EHGNA
• Razón AST/ALT >1 puede indicar fibrosis
y progresión de la enfermedad.
• GGT casi siempre elevado
• Perfil hepático generalmente normal
excepto en cuadros avanzados.
• Perfil lipidico se debe solicitar.
• Evaluación de resistencia de insulina?
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
45. Exclusión de otros enfermedades
– Hepatitis Viral
– Deficiencia Alfa 1 antitripsina
– Enfermedad de Wilson
– Enfermedad Hepatica Alcoholica
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(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
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46. Imágenes
• Ultrasonografia
• TAC
• Resonancia magnética nuclear
• Ojo operador dependiente !
• No se puede establecer diagnostico con
solo imágenes diagnósticos.
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(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
47. Biopsia
• No existe estudios imagenológicos no
invasivos que permite describir analizar la
presencia y grado de injuria del
hepatocito, inflamación y fibrosis!
• Es necesario la biopsia.
Pero...
• Es discutido...
• No existe un tratamiento especifico
demostrado ser útil... entonces porque
someter un paciente a ese riesgo?
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
48. Biopsia
Pero...
• Tiene utilidad pronosticó.
• No seria practico ni etico realizar biopsias
a todos.
• Es necesario definir pacientes que
beneficiaria de una biopsia.
Quienes?
• > 45 años
• diabéticos y/o obesos
• razón AST/ALT >1
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
49. Scores para determinar biopsias
• BAAT
BMI (IMC)
Age (Edad)
ALT
Triglicéridos
• HAIR
– Hipertensión
– ALT
– IR Índice de resistencia de insulina
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
50. Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.
51. Tratamiento
• Pérdida de peso
– Dieta
– Ejercicio
– Medicamentos anti obesidad
– Cirugía Bariatrica
• Drogas que mejora sensibilidad a insulina y
disminuye glicemia
– Metformina
– Tiazolidinediones
• Statinas
• Inhibidores del sistema Renina Angiotensina
• Antioxidantes?
Ahmed, Mohamed H., and Christopher D. Byrne. "Current treatment of non-alcoholic fatty liver disease." Diabetes,
Obesity and Metabolism 11 (2009): 188-95.
52. Tratamiento
Ahmed, Mohamed H., and Christopher D. Byrne. "Current treatment of non-alcoholic fatty liver disease." Diabetes,
Obesity and Metabolism 11 (2009): 188-95.
53. Bibliografía
1. Ahmed, Mohamed H., and Christopher D. Byrne. "Current treatment of non-alcoholic
fatty liver disease." Diabetes, Obesity and Metabolism 11 (2009): 188-95.
2. Brunt, Elizabeth M., and Dina G. Tiniakos. "Pathology of Steatohepatitis." Best
Practice and Research Clinical Gastroenterology 16 (2002): 691-707.
3. Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/
non-alcoholic steatohepatits (NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best
Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004): 1089-104.
4. Idrovo Cubides, Victor. "Enfermedad Hepatica Grasa No Alcoholica:NAFLD (NAFLD:
Nonalcoholic fatty liver disease)." Asociacion Colombiana de Hepatologia. 3 Mar.
2009 <http://www.higadocolombia.org/>.
5. Idrovo, Victor, and Gonzalo Guevara. "Enfermedad Hepatica No Alcoholica: NAFLD."
Revista colombiano de Gastroenterologia 19 (2004): 44-49.
6. McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of
Clinical Gastroenterology 40 (2006): S17-29.
7. Neuschwander - Tetri, Brent A., and Stephen H. Caldwell. "Nonalcohlic
Steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference." Hepatology 37
(2003): 1202-219.
8. Salt II, William B. "Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A Comprehensive
Review." Journal of Insurance Medicine 36 (2004): 27-41.
9. Sumida, Yoshio, Toshikazu Yoshikawa, and Takeshi Okanoue. "Role of hepatic iron
in non-alcoholic steatohepatitis." Hepatology research 39 (2009): 213-22.