Enfermedad Respiratoria Exacerbada Por Aspirina
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Presentación sobre enfermedad respiratoria exacerbada por Aspirina, también conocida como enfermedad respiratoria exacerbada por AINES. Fisiopatologia.
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- 1. Enfermedad respiratoria exacerbada por Aspirina • Edwin Daniel Maldonado Domínguez • R2 de Alergia e Inmunología Clínica
- 2. Current Opinion in Immunology 2020 Objetivo: destacar los avances recientes en la comprensión de la inmunopatogénesis de este trastorno único. UW Medical Center
- 3. Enfermedad de desregulación inmunitaria caracterizada por datos clínicos de inflamación nasosinusal caracterizada por: Poliposis nasal Asma Exacerbación de síntomas por AINES Otras características: intolerancia al alcohol, deterioro del olfato, gusto y audición Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 4. Descrita por Widal en 1992, también se conoce como: Triada de Sampter Asma inducido por Aspirina Enfermedad respiratoria exacerbada por AINES Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 5. Prevalencia del 7% en asmáticos y 15% de asmáticos graves La prevalencia está infradiagnosticada Retardo en el diagnóstico de hasta 10 años Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 6. • Existe un equilibrio entre estado inflamatorio y antiinflamatorio • Cuando hay inflamación, se requiere una resolución rápida de la misma • Estos pacientes tienen una predilección hacia un estado proinflamatorio amplificado por los inhibidores de la COX1 Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 7. Metabolismo del ácido araquidónico
- 8. Mediador celular con efectos proinflamatorios y antiinflamatorios En vía respiratoria frena la inflamación mediante la inhibición de eosinófilos, mastocitos y linfocitos innatos tipo 2 Existe una desregulación del receptor prostanoide (EP2), receptor de PGE2 Expresión reducida de COX-2 en mucosa nasal, por lo que dependen de COX-1 para crear PGE2 Prostaglandina E2 Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 9. Tiene efectos dominantes en la EREA Envía señales a través de receptores DP1 y DP2, es un potente broncoconstrictor Mediador predominantemente de mastocitos, aunque también eosinófilos Quimioatrayente de células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) a través del receptor CRTH2 Prostaglandina D2 Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 10. Estos pacientes tienen niveles basales elevados de CysLT Cuando los niveles de PGE2 bajan por el uso de inhibidores de COX-1, el 5-LO se desenfrena, culminando en producción de CysLT Estos incluyen LTC4, LTD4 y LTE4 Provocan constricción de músculo liso bronquial, aumentan la IL-33 y activación de mastocitos, ILC2 y eosinófilos Cistenil leucotrienos Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 11. Existe sobrerregulación del receptor de CysLT tipo 1 (CysLT1R), que es regulado a la baja con la desensibilización con aspirina Debido al aumento de CysLT en EREA, es comprensible que los antagonistas del CysLT1R (Montelukast) y de la 5-LO (Zileutón) mejoren los síntomas Estos fármacos no tienen acción sobre el CysLT3R que se une a LTE4 con alta afinidad, lo que da como resultado proliferación de células y generación de IL-25 lo que genera una inflamación tipo 2 Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 12. • Dieta rica en ácidos grasos omega 3 mejora síntomas • Al disminuir los omega 6 y aumentar los omega 3, el resultado sería una reducción de los precursores del ácido araquidónico y sustitución por ácido eicosapentaenoico y docesahexaenoico formados a través de omera 3 Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 13. También participan citocinas innatas como IL-33, IL-25 y linfopoyetina tímica estromal (TSLP) Estas “alarminas” se liberan en respuesta a agresiones epiteliales Propagan la inflamación tipo 2 La IL-33 es regulada positivamente por CysLT y activa los mastocitos e ILC2 Citocinas innatas Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 14. Células en la EREA: Existe infiltración eosinofílica en el tracto respiratorio y tejido nasosinusal en respuesta a la inhibición de COX-1 Los eosinófilos son potentes productores de CysLT, al ser degranulados por acción del INF-gamma El uso de Dupilumab, Mepolizumab o Reslizumab (terapia anti IL-4/13 e IL-5) reduce la inflamación eosinofílica, se ha observado beneficio en estos pacientes Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 15. Se activan en la EREA por los mecanismos previamente comentados Se ha demostrado por incremento de los niveles de triptasa sérica en estos pacientes Su activación da como resultado liberación de histamina, triptasa, PGD2 con síntomas como congestión nasal y broncocosntricción, además de producir CysLT Omalizumab estabiliza los mastocitos y reduce la producción de CysLT y PGD2, lo que explica su beneficio en estos pacientes Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 16. Son linfocitos de linaje negativo del sistema inmunitario innato Las ILC2 se activan por CysLT o por agresiones epiteliales y alarminas Activadas, producen cantidades excesivas de IL-4, IL-5, IL-9 e IL- 13 Contribuyen a la cascada inflamatoria tipo 2 Durante la inhibición de la COX-1, las ILC2 se dirigen al tracto respiratorio Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 17. Las plaquetas trabajan con leucocitos que expresan 5-LO (neutrófilos, monocitos y eosinófilos) para generar CysLT Mayor prevalencia de leucocitos adherentes a plaquetas en EREA Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 18. Historia médica completa Desafío con Aspirina Medición de leucotrieno E4 en orina Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 19. Inducción de tolerancia Mantener con dosis altas de Aspirina (650 a 1300 mg al día) Beneficios: mejora en olfato, reducción de pólipos, menores reacciones respiratorias adversas a inhibidores de COX1 Riesgos: gastrointestinales y riesgo de hemorragia Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 20. Tratamiento de asma Tratamiento de polipos, considerar citorreducción quirúrgica Además: Biológicos Wangberg H & White A. Aspirin-exacerbated respiratory disease. Curr Opin Immunol. 2020 Oct; 66: 9-13.
- 21. • No es una alergia a la Aspirina o AINES • Debemos conocer los datos clínicos característicos • Variedad compleja de mediadores celulares y células contribuyen a la EREA • Las terapias biológicas pudieran ser opción terapéutica
- 23. ¿Cuál es el mecanismo de acción del Montelukast? A) Antagonista del receptor CysLT1 B) Antagonista del receptor CysLT2 C) Antagonista del receptor CysLT3 D) Antagonista de la 5-LO Respuesta: A
- 24. ¿Cuál es el principal mecanismo fisiopatológico de EREA? A) Reacción de hipersensibilidad tipo I a Aspirina lo que favorece degranulación de mastocitos y eosinófilos B) La Aspirina inhibe la vía COX-1 con incremento de la vía COX-2 lo que culmina en mayor liberación de PGE2 y broncoconstricción C) Disminución de la PGE2 por el uso de inhibidores de COX-1, lo que desenfrena la 5-LO con mayor producción de CysLT D) Degranulación directa de mastocitos y basófilos por Aspirina con liberación de CysLT Respuesta: C
- 25. ¿Fármaco inhibidor selectivo de la 5-LO que puede ser empleado como parte del tratamiento de la EREA? A) Zafirlukast B) Dupilumab C) Zileutón D)Reslizumab Respuesta: C
Notas del editor
- Dr. Hannah C. Wangberg is an allergist-immunologist in San Diego, California. Subespecialidad en Asthma & Allergic Conditions and Pediatric Asthma & Allergic Conditions. No trabaja en algún hospital. Andrew: médico internista. UW Medical Center
- La enfermedad respiratoria agravada por aspirina (EREA) es una enfermedad de desregulación inmunitaria caracterizada por características clínicas de inflamación nasosinusal con poliposis nasal, asma y empeoramiento de los síntomas respiratorios en respuesta a la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) -1. Además de estas características cardinales, otros hallazgos que se observan a menudo incluyen intolerancia al alcohol y deterioro del sentido del olfato, el gusto y la audición [1, 2].
- La enfermedad fue descrita por primera vez por Widal et al. en 1922 [3]. Desde entonces, se han propuesto varios nombres para describir este trastorno único, que incluyen: tríada de Samter, asma inducida por aspirina, EREA y enfermedad respiratoria agravada por AINE (N-ERD). Actualmente, la designación más aceptada en los Estados Unidos es AERD.
- Los datos de prevalencia sugieren que la EREA está presente en el 7% de los asmáticos y en el 15% de los asmáticos graves [4]. Dicho esto, la verdadera prevalencia de EREA sigue siendo difícil de alcanzar, ya que la enfermedad parece estar muy mal entendida y probablemente infradiagnosticada dentro de la comunidad médica en general [5]. Incluso cuando la EREA se reconoce adecuadamente, suele haber un intervalo de 10 años entre el inicio de la enfermedad y el diagnóstico [6].
- Mediadores celulares en EREA En todos los seres humanos existe un tenue equilibrio entre la inflamación y un estado sano y no inflamado. Los seres humanos son atacados constantemente por infecciones, toxinas y traumas que desencadenan una respuesta inflamatoria, pero la salud a largo plazo requiere una resolución rápida y sostenida de la inflamación. Por lo general, se favorece una condición no inflamatoria, sin embargo, en la EREA existe un sesgo hacia la inflamación al inicio del estudio. Los fármacos inhibidores de la COX-1, como la aspirina, simplemente amplifican esta preferencia inmunológica ya perjudicada. Los mediadores celulares juegan un papel fundamental en la orquestación de esta respuesta inflamatoria.
- a. Como se muestra en la figura 1, los LT son sintetizados a partir del ácido araquidónico de las membranas celulares, el cual es translocado por la proteína activadora de 5-lipooxigenasa (5-LO) o FLAP y es la 5-LO quien hace la conversión a LTA4. El LTA4 es convertido a LTB4 por células que expresan LTA4 hidrolasa, o a LTC4 por aquellas células que expresan LTC4 sintetasa. Después de estos pasos, unas peptidasas ubicuas hacen la conversión a LTD4 y LTE4. En contraparte si el ácido araquidónico es metabolizado por COX-1 (fracción constitutiva) o por COX-2 (fracción inducible) el resultado es la síntesis de prostaglandinas (PG) G2 y H2, las cuales son sustrato de sintetasas para PGD2, PGF2a y PGE2.11 El papel preponderante de los cisteinil-leucotrienos en la EREA se sustenta en diversos estudios que midieron los metabolitos en un fluido como las secreciones nasales o la orina, se detectó el mRNA específico en tejido nasal y/o bronquial, y se comparó su concentración antes y después de un reto específico en sus diversas modalidades Se conoce que la prostanglandina (PG) E2, producto de la acción enzimática de la COX-1, actúa como un inhibidor de los eosinófilos y estabiliza los mastocitos mediante su receptor (receptor 2 de la PGE2).3,6 Aunque los inhibidores de la COX lleven a depleción de esta, el factor responsable de la alteración en la activación de los mastocitos y la producción de los cisteinil leucotrienos (cysLT) en la EREA continúa siendo desconocido. El metabolismo del AA lleva a la producción de cysLT (LTC4, LTD4, LTE4) mediante la lipooxigenasa-5 (5-LOX) en presencia de la proteína activadora de la 5-LOX (FLAP) junto con la LTC4 sintetasa (LTC4S). Su acción es contrarrestada por el efecto de las lipoxinas, en especial lipoxina A4 (LXA4) y lipoxina B4 (LXB4), mediado por 12-LOX al antagonizar el receptor de leucotrienos16 (Figura 1). La alteración en esta homeostasis, con cambio en el balance hacia los mediadores proinflamatorios, lleva a disminución de la PGE2, con incremento en la producción de leucotrienos, cysLT y PGD2, con aumento de la broncoconstricción.
- Prostaglandina E2 La prostaglandina E2 (PGE2) es un mediador celular con efectos proinflamatorios y antiinflamatorios variables, pero en las vías respiratorias frena predominantemente la inflamación. Lo hace en parte mediante la inhibición de eosinófilos, mastocitos y linfocitos innatos de tipo 2. Una función crucial en AERD es su efecto inhibidor sobre la enzima 5-lipoxigenasa (5-LO). Hay cuatro receptores PGE2 (receptores EP 1-4), que conducen a efectos biológicos muy diferentes, pero en la EREA, es la desregulación a través del receptor prostanoide 2 E (EP2) la que tiene un papel crítico [10, 11]. Los pacientes con EREA tienen una expresión reducida de EP2 en los mastocitos respiratorios y eosinófilos, lo que los hace menos sensibles a los efectos inhibidores de la PGE2 al inicio del estudio [12].No sólo hay una expresión reducida de EP2 en AERD, también hay una producción disminuida de PGE2 [13]. Los precursores de PGE2 normalmente son producidos por las enzimas COX-1 y COX-2. Estos precursores luego se convierten en PGE2 por varias enzimas sintasa de PGE2. En AERD, la vía para la producción de COX-2 de PGE2 está deprimida, lo que hace que estos individuos dependan de la vía COX-1 para crear este mediador crítico del punto de control inflamatorio [14, 15]. De acuerdo con esta observación, hay una expresión reducida de COX-2 en la mucosa nasal de los pacientes con EREA [16]. Cuando se administra aspirina a sujetos sanos, se inhibe la COX-1, pero la producción de precursores de PGE2 continúa a través de las enzimas COX-2 resistentes a la aspirina. Por tanto, no se observa una respuesta inflamatoria robusta. Por el contrario, en pacientes con EREA, la misma inhibición de COX-1 inducida por aspirina da como resultado una disminución significativa de los niveles de PGE2, con la consiguiente activación generalizada de mastocitos, eosinófilos y 5-LO [13].
- Prostaglandina D2 A diferencia de la prostaglandina E2, la prostaglandina D2 (PGD2) tiene efectos potentes y, en algunos casos, dominantes en la EREA. PGD2 envía señales a través de los receptores DP1 y DP2 (CRTH2), y en las vías respiratorias es un potente broncoconstrictor. La PGD2 es un mediador predominante de los mastocitos, sin embargo, la producción por eosinófilos se ha descrito en AERD [17]. Las células ILC2 expresan el receptor CRTH2 y transitan a lo largo de un gradiente de PGD2 [18]. Se ha descrito un papel importante de PGD2 en la señalización específica a través de su receptor CRTH2 en asmáticos graves [19]. En pacientes con EREA con síntomas gastrointestinales graves durante la desensibilización a la aspirina, la aspirina suprimió mal la PGD2 en comparación con sujetos con síntomas respiratorios más leves y típicos [20]. Más recientemente, se demostró que el efecto de la terapia con aspirina a largo plazo aumenta sorprendentemente muchos mediadores alérgicos típicos, aunque se asoció con una disminución del metabolito PGD2 urinario [21]. Aunque esta es una consecuencia farmacológica esperada de la terapia con aspirina, es posible que sea un mecanismo de beneficio de la terapia con aspirina a largo plazo.
- Cisteinil leucotrienos Cuando los niveles de PGE2 caen en pacientes con EREA expuestos a fármacos inhibidores de la COX-1, el 5-LO se desenfrena, culminando con la creación de cisteinil leucotrienos (CysLT) [10]. Los CysLT juegan un papel vital en la patogenia de la EREA [22]. Estos mediadores de células lipídicas incluyen LTC4, LTD4 y LTE4; todos los cuales son productos posteriores del metabolismo del ácido araquidónico. No sólo hay un aumento de la producción basal de CysLT en la EREA, sino que hay un aumento aún mayor con fármacos inhibidores de la COX-1 como la aspirina [23,24]. Aunque se sigue investigando el espectro completo de su mecanismo de acción, se sabe que las CysLT desempeñan un papel en la constricción del músculo liso de las vías respiratorias, el aumento de la expresión de IL-33 y la activación de mastocitos, células linfoides innatas 2 (ILC2) y eosinófilos [22 , 25,26]. Se ha demostrado que los CysLT son broncoconstrictores incluso más potentes que la metacolina [25].
- De los tres receptores de CysLT, el receptor de cisteinil leucotrienos tipo 1 (CysLT1R) está sobreregulado en las vías aéreas de AER [25]. Se ha demostrado que la desensibilización a la aspirina regula a la baja el receptor CysLT1R, lo que puede contribuir a la mejoría clínica observada con la terapia con aspirina después de la desensibilización (ATAD) [29]. Dado el aumento marcado en las CysLT en la AERD, es comprensible que el antagonista de CysLT1R montelukast y el 5-LO zileuton inhibidor da como resultado una mejora de los síntomas respiratorios [30]. Sin embargo, estos medicamentos no tienen una acción clínicamente significativa en el receptor de cisteinil leucotrienos tipo 3 (CysLT3R) que se une a LTE4 con alta afinidad, lo que da como resultado la proliferación de células en cepillo de las vías respiratorias y la generación de IL-25 [28]. Esta cascada contribuye a la inflamación tipo 2 en la EREA.
- Estudios recientes también han demostrado que una dieta rica en ácidos grasos omega3 puede mejorar los síntomas de la EREA. Al disminuir simultáneamente los omega-6 y aumentar los omega-3, el resultado neto sería una reducción de los precursores del ácido arachadónico y la sustitución por ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docesahexaenoico (DHA) formados a través de omega-3. Los mamíferos carecen de omega-3 desaturasa, por lo tanto, no pueden convertir omega-3 en omega 6. Esto conduce a una membrana celular deficiente en omega-6, que se sustituye por EPA y DHA con un efecto neto de producción de la serie 5 menos inflamatoria LTB5 y PGE3 de la Serie 4 más potente (LTC4, LTD4, LTE4) [31]
- Citocinas innatas Otros mediadores celulares involucrados en la EREA incluyen las citocinas innatas IL-33, IL-25 y la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP). También denominadas "alarminas", estas citocinas innatas se liberan en respuesta a diversas agresiones epiteliales y pueden propagar la inflamación tipo 2. Se ha encontrado que la IL-25 está elevada en el plasma de los pacientes con EREA en relación con los controles [32]. Otra alarmina, IL-33, es regulada positivamente por CysLT, que luego pueden activar los mastocitos, ILC2, y aumenta la producción de otras citocinas de tipo 2 innatas [22]. Apoyando el papel de la IL-33 en la AERD, hay un aumento de los niveles de IL-33 en los pólipos nasales de la AERD en relación con los pólipos nasales tolerantes a la aspirina. La aspirina y otros inhibidores de la COX-1 pueden reducir la capacidad de la IL-330 para activar los mastocitos, según lo observado por Boyce et al. [33], quienes propusieron que este proceso puede contribuir a los beneficios terapéuticos de la desensibilización a la aspirina. Actualmente hay productos biológicos en desarrollo que podrían apuntar a la IL-33 y potencialmente servir como una nueva modalidad terapéutica para tratar la EREA.
- Eosinófilos Los eosinófilos se han asociado durante mucho tiempo con la EREA. La infiltración eosinofílica del tracto respiratorio es predominante en la EREA al inicio del estudio e inunda aún más el tejido nasosinusal en respuesta a la inhibición de la COX-1 [34,35]. Los eosinófilos son potentes productores de CysLT en parte debido a la CysLT sintasa regulada al alza que contribuye a la inflamación observada en esta enfermedad [36-38]. El interferón gamma (IFN-g) contribuye al "cebado" de los eosinófilos que los induce a secretar CysLT [39]. La terapia anti IL-4 / IL-13 con el anticuerpo monoclonal Dupi lumab puede reducir la inflamación eosinofílica y ha demostrado un beneficio clínico en la EREA [40]. También se han mostrado mejores resultados en los análisis de subgrupos de asmáticos con EREA, mepolizumab y reslizumab, otros agentes biológicos inhibidores de IL-5, probablemente debido al menos en parte a la reducción de la activación de eosinófilos [41-43]. Sin embargo, en un estudio de una terapia de depleción de eosinófilos en la poliposis nasal (no necesariamente pacientes con EREA), no hubo beneficio clínico argumentando que el eosinófilo juega un papel no dominante [44]. Se desconoce si este hallazgo sería similar en AERD. Vale la pena estudiar más a fondo el papel del eosinófilo en la EREA.
- Mastocitos Se ha demostrado que los mastocitos se activan en la EREA a través de un mecanismo que implica la desregulación de los mediadores celulares antes mencionados [10]. Hay una activación elevada de los mastocitos o "fugas" al inicio del estudio en la EREA, que se amplifica en el contexto de la inhibición de la COX-1 [10]. Los niveles de triptasa sérica aumentan en la mayoría de los sujetos con EREA que se someten a pruebas de provocación con aspirina oral, al igual que los metabolitos urinarios de prostaglandina D2 (PGD2), lo que refleja la influencia de los mastocitos en esta enfermedad [45,46]. La activación de los mastocitos da como resultado una liberación sustancial de histamina, triptasa y PGD2, lo que da como resultado secuelas clínicas de rubor, congestión nasal y broncoconstricción [47]. También contribuyen a la producción de CysLT junto con eosinófilos [36]. Se sabe que el omalizumab estabiliza los mastocitos y se ha demostrado que reduce la producción de CysLT y PGD2 [48]. Este mecanismo probablemente explica por qué existe un beneficio clínico en los pacientes con EREA con este anticuerpo monoclonal tanto al inicio como durante la desensibilización a la aspirina [48,49
- Las ILC son linfocitos de linaje negativo del sistema inmunitario innato [50]. Las ILC del grupo 2 (ILC2) contribuyen significativamente a la inmunopatogénesis de la EREA [51]. Pueden activarse mediante la señalización interna de la generación de CysLT o como respuesta a una agresión epitelial externa que da como resultado la liberación de citocinas de TSLP, IL-25 e IL-33. Cuando se activan, las ILC2 producen cantidades excesivas de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 y, por lo tanto, contribuyen significativamente a la cascada inflamatoria de tipo 2 sólida que se observa en la EREA. Durante la inhibición de la COX-1, las ILC2 se dirigen al tracto respiratorio superior en la EREA, un hallazgo que no se observó en los controles sanos [51,52]. ¡Un trabajo reciente identifica a la célula ILC2 como un jugador central en un ciclo inflamatorio de retroalimentación que involucra a CysLT! IL-33 / TSLP! ILC2! IL-5/13 [53].
- Leucocitos adherentes a plaquetas Las plaquetas contribuyen a la inmunopatogénesis de la EREA [54,55]. Cuando están en proximidad física, las plaquetas trabajan en conjunto con leucocitos que expresan 5-LO (5 LIPOOXIGENASA) (neutrófilos, eosinófilos y monocitos) para generar CysLT [55]. Ni las plaquetas ni los neutrófilos pueden producir cisteinil leucotrienos de forma aislada. Hay una mayor prevalencia de leucocitos adherentes a las plaquetas en la EREA, y los modelos de ratón muestran que la síntesis deprimida de PGE2 puede contribuir a este hallazgo [56]. Laidlaw y col. [54] propuso que los medicamentos antiplaquetarios podrían reducir la proporción de leucocitos adherentes a las plaquetas y, por lo tanto, reducir inadvertidamente la generación de CysLT, lo que resulta en un beneficio terapéutico para las personas con EREA. Esto se estudió con prasugrel, un antagonista del receptor purinérgico tipo 12 (P2Y12), que no alteró significativamente los síntomas inducidos por la aspirina en la EREA [57].
- Para establecer un diagnóstico de EREA, generalmente se requiere un historial médico completo junto con un desafío con aspirina observado. La medición del leucotrieno E4 en orina (LTE4) puede contribuir al diagnóstico, aunque la sensibilidad específica y los límites de especificidad no están claros [7]. El desafío diagnóstico con aspirina a menudo se convierte en desensibilización terapéutica con aspirina en la misma visita.
- Después de la inducción de tolerancia a la aspirina, un paciente puede ser dado de alta con una terapia de aspirina en dosis altas que varían de 650 a 1300 mg al día junto con un régimen médico apropiado tanto para la enfermedad crónica de los senos nasales como para el asma. La terapia diaria de aspirina en dosis altas en pacientes con EREA conlleva beneficios y riesgos únicos. Las ventajas incluyen la mejora de la enfermedad nasosinusal, la mejora del sentido del olfato, la reducción de la formación de pólipos nasales y la mejora de la calidad de vida general [2]. Además, los pacientes que reciben tratamiento diario con aspirina están protegidos de reacciones respiratorias adversas en respuesta a los medicamentos inhibidores de la COX-1. Los riesgos de la aspirina a altas dosis a largo plazo incluyen diversos grados de molestias gastrointestinales y secuelas hemorrágicas [2].
- Además, a menudo es necesaria la citorreducción quirúrgica de los pólipos nasales y se logra una respuesta óptima si la desensibilización a la aspirina se realiza poco después de la cirugía de los senos nasales [8]. En algunos pacientes, la reactividad de la COX-1 puede depender de la poliposis voluminosa, ya que se ha demostrado que la cirugía de los senos nasales reciente disminuye significativamente la sensibilidad de las pruebas de aspirina en la EREA [9]. Los biológicos están surgiendo como una opción de tratamiento alternativa para aquellos que no toleran o no responden a la terapia con aspirina. La desregulación inmunológica en la EREA comparte características con la sinusitis crónica con poliposis nasal y asma eosinofílica (ambos trastornos tipo 2 'altos'), pero es singularmente multifacética e involucra un conjunto complejo de células y mediadores celulares que provienen del sistema inmunológico innato (Tabla 1). . El propósito de esta revisión es destacar los avances recientes en nuestra comprensión de la inmunopatogénesis de este trastorno único.
- En conclusión, una variedad compleja de mediadores celulares y células linfoides contribuyen a la inmunopatogénesis de la EREA. Los fundamentos inmunológicos de la EREA iluminan nuestra comprensión de la inmunidad tipo 2 en general y destacan específicamente la importancia de los biomarcadores en la identificación de terapias candidatas. Está claro que hay múltiples aspectos de la desregulación inmune en la EREA que contribuyen a un patrón perpetuo de inflamación. A pesar de los avances en nuestra comprensión de esta enfermedad, persisten más incertidumbres. La aspirina ofrece un beneficio terapéutico, aunque a través de un mecanismo incierto. Las terapias biológicas actualmente aprobadas probablemente serán una opción terapéutica para muchos pacientes con EREA y brindarán nuevas opciones. A medida que crece nuestro conocimiento de la inmunología de la EREA, seguirán surgiendo nuevas opciones de tratamiento.
- CysLT1 5-LO