Este documento resume información sobre la hipogamaglobulinemia secundaria (SHG) en varias condiciones médicas. La SHG puede ocurrir en la leucemia linfocítica crónica, el linfoma, el mieloma múltiple y con el uso crónico de corticoesteroides. Estas condiciones pueden causar defectos en la maduración de células B, función defectuosa de células B no clonales, y supresión de la producción de inmunoglobulinas. La SHG asociada con estas condiciones
Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Deficiencia secundaria de anticuerpos"
1. Dra. Ana Karen Chávez Ruiz
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
Profesor Asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández
Sesión Clínica de Inmunología
3. Introducción
• Las inmunodeficiencias secundarias (SID) se
definen como un deterioro transitorio o
persistente de la función de las células o tejidos
del sistema inmunológico, causado por factores
que no son intrínsecos al sistema inmune.
• Estos grupos de factores incluyen agentes
ambientales, medicamentos y una variedad de
condiciones heterogéneas.
Tuano, Karen S., et al. “Secondary Immunodeficiencies.” Annals of Allergy, Asthma & Immunology, vol. 127, no. 6, Elsevier BV, Dec. 2021, pp. 617–626. doi:10.1016/j.anai.2021.08.413.
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4. Introducción
Deficiencia primaria de
anticuerpos (PAD)
• Resulta de defectos
genéticos intrínsecos
Deficiencia secundaria de
anticuerpos (SAD)
• Surge consecuencia de
condiciones médicas
subyacentes o el uso de
medicamentos.
Errores
innatos de la
inmunidad
Se estima que es 30 veces más común
que la PAD, pero a diferencia de esta
última, puede ser reversible si se
resuelve la causa subyacente.
Deficiencia de anticuerpos
Patel, Smita Y., et al. “The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency: Causes, Diagnosis, and Management.” Frontiers in Immunology, vol. 10, Frontiers Media SA, 8 Feb. 2019. doi:10.3389/fimmu.2019.00033.
Prevalencia de 1 de cada 2,000 niños y
1 de cada 1,200 personas de cualquier
edad en E.U.A.
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5. Causas comunes de deficiencia
secundaria de anticuerpos
Principales causas
Patel, Smita Y., et al. “The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency: Causes, Diagnosis, and Management.” Frontiers in Immunology, vol. 10, Frontiers Media SA, 8 Feb. 2019. doi:10.3389/fimmu.2019.00033.
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6. Espectro de impacto clínico y aumento en la prevalencia
• Existe un crecimiento rápido de nuevas terapias
para enfermedades autoinmunes, inflamatorias
y malignas, muchas de ellas dirigidas a las
células B.
• Cada vez hay más evidencia que el uso de
dichas terapias (p.ej. rituximab) junto con dosis
altas de esteroides a largo plazo, ya sea en
combinación con otros tratamientos pueden
contribuir al aumento del desarollo de SAD.
Infección limitada
Infecciones
sinopulmonares
recurrentes, crónicas,
sistémicas o
complicadas o
incluso infecciones
oportunistas (CMV
en trasplantados)
Patel, Smita Y., et al. “The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency: Causes, Diagnosis, and Management.” Frontiers in Immunology, vol. 10, Frontiers Media SA, 8 Feb. 2019. doi:10.3389/fimmu.2019.00033.
SAD: deficiencia secundaria de anticuerpos
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7. Definición de hipogamaglobulinemia
• Los puntos de corte del nivel de IgG utilizados para definir HG varían en la literatura.
Estratificación adicional:
• 699 mg/dL
• 200 a 399 mg/dL
• 0 a 199 mg/dL
HG: hipogamaglobulinemia
Niveles de IgG <700 mg/dL
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency
and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
Los intervalos de referencia apropiados para la edad de los pacientes pediátricos y la variabilidad entre
laboratorios en los rangos de referencia deben considerarse.
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9. Leucemia linfocítica crónica
• La SHG se puede ver con frecuencia debido al proceso de enfermedad
subyacente que afecta la producción de inmunoglobulina, la BCTT y los
agentes inmunosupresores.
LLC: leucemia linfocítica crónica
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
MO: médula ósea
BCTT: terapias dirigidas a las células B
La incidencia de SHG ↑ con una duración más prolongada de
la enfermedad y el tratamiento inmunosupresor
Hallek, Michael, and Othman Al‐Sawaf. “Chronic Lymphocytic Leukemia: 2022 Update on Diagnostic and Therapeutic Procedures.” American Journal of Hematology, vol. 96, no.
12, Wiley, 24 Nov. 2021, pp. 1679–1705. doi:10.1002/ajh.26367.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary
Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560.
doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
• La LLC es uno de los tipos de leucemia más frecuentes.
• La transformación leucémica se inicia por alteraciones genómicas específicas
que interfieren con la regulación de la proliferación y de la apoptosis en las
células B clonales.
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10. Leucemia linfocítica crónica
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
MO: médula ósea
BCTT: terapia dirgida a células B
LCC: leucemia linfocíitica crónica
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary
Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560.
doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
Los cambios inmunitarios que conducen a SHG incluyen:
Defectos en la maduración de células B debido a la disminución de células TH o aumento de la
actividad supresora de las células T.
Función defectuosa de las células B negativas para CD5 no clonales.
Supresión directa de CD95L/CD95 del las células plasmáticas CD95+ de la MO.
Reemplazo de las células LCC-B por células B normales con supresión directa de la producción de IgG
por las células plasmáticas en la MO.
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11. Leucemia linfocítica crónica
Espectro clínico:
• Curso asintomático con anormalidades en laboratorio.
• Infecciones frecuentes/crónicas o graves sinopulmonares y/o por
oportunistas.
Evaluación:
• Complicada debida a la cantidad de agentes inmunosupresores utilizados.
• Recomiendan toma de niveles séricos de inmunoglobulinas al momento del
diagnóstico y monitorización cada 6 meses.
Vacunación:
• Influenza, S. pneumoniae y H.influenzae • Los pacientes en tratamiento con epratuzumab (anti-CD22)
tienen un aumento del riesgo de infección por el VVZ y
pueden beneficiarse profilaxis antiviral.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work
Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025. VVZ: virus varicela zóster
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12. Linfoma
• La SHG ocurre en el linfoma de células B con menor frecuencia que en
MM y CLL.
• Tasas reportadas entre 7% y 15% antes del tratamiento.
• La incidencia de SHG aumenta en el linfoma después de tratamiento
con RTX
• SHG de novo en hasta 38.5%
• Reportándose SHG sintomática en 14.5%
MM: mieloma mútiple
CCL: leucemia linfocítica crónica
RTX: rituximab
TCPH: trasplante de células progénitoras hematopoyéticas
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
SHG síntomática: >2 infecciones no
neutropénicas en un período de 6 meses
post-RTX y tratamiento con IVIG
Evaluación:
• Niveles séricos de inmunoglobulinas al momento del
diagnóstico para establecer niveles basales.
Vacunación:
• La recomendada para pacientes inmunosuprimidos.
✓ Ocurre después del TCPH
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI
Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022,
pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
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13. Mieloma mútiple
• Se cree que la HG en MM se debe a la expansión clonal de
células plasmáticas productoras de paraproteína que
conducen a la supresión de células B CD19+ normales y
precursores de células plasmáticas.
• La inmunoparesia es común y se presenta con mayor
frecuencia (>90%) en MM de nuevo diagnóstico.
• Los defectos inmunes humorales → infecciones de
predominio por bacterias encapsuladas.
Inmunoparesia: Disminución del 25% del valor de al
menos una de las Ig no implicadas en la GMSI.
Algunas cepas de H.influenzae
Patel, Smita Y., et al. “The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency: Causes, Diagnosis, and Management.” Frontiers in Immunology, vol. 10, Frontiers Media SA, 8 Feb. 2019. doi:10.3389/fimmu.2019.00033.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy
and Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
GMSI: gamapatía monoclonal de significado incierto
MM: mieloma multiple
HG: hipogamaglobulinemia
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14. Mieloma mútiple
• Un estudio de más de 3,000 pacientes con MM demostró que la
infección era responsable del 45% de muertes dentro de los 6
meses del diagnóstico.
• Las infecciones del tracto respiratorio se observan con mayor
frecuencia.
Neumonía
Septicemia
Infecciones del
tracto urinario
Susceptibilidad general es amplia e incluye C. difficile, E.coli,
S. aureus e infecciones fúngicas y virales (VVZ).
Patel, Smita Y., et al. “The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency: Causes, Diagnosis, and Management.” Frontiers in Immunology, vol. 10, Frontiers Media SA, 8 Feb. 2019. doi:10.3389/fimmu.2019.00033.
VZZ: virus de varicela zóster
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16. Corticoesteroides
• Defecto inmunitario más común asociado con el uso crónico de
CES→ linfopenia de células T CD4+
• La SHG describe en el 12% al 58% de los pacientes en tratamiento
crónico o con dosis altas de CE en pacientes adultos.
IgG IgA e
IgM
Ciclos cortos de CE orales se asocian con caída
transitoria, con duración de varias semanas
Tratamiento a largo plazo con CE orales se asocian
con disminución significativa
Dosis altas de CEI no tienen efecto
Niveles IgG
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
CE: corticoesteroides
CEI: corticoesteroides inhalados
CES: corticoesteroides sistémicos
Grado de afección
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17. Corticoesteroides
Mecanismos propuestos para SHG asociado a CE
✓ Catabolismo elevado de inmunoglobulinas
✓ Síntesis disminuida de inmunoglobulinas debido al
aumento de la apoptosis de los subconjuntos de células B
y/o células plasmáticas
✓ Disminución de la expresión de genes implicados en la
síntesis de inmunoglobulinas
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
CE: corticoesteroides
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18. Corticoesteroides
Dosis altas de CE se asocian con
mayor susceptibilidad a
infecciones por oportunistas
SHG asociado a CE no se relaciona con una mayor
frecuencia o gravedad de complicaciones infecciosas.
Respuesta conservada a anticuerpos específicos.
Profilaxis para neumonía por Pneumocystis en
pacientes con inmunodepresión en dosis altasde CE
(prednisona >20 mg al día o dosis equivalente durante
>1 mes) se debe de administrar durante y 1 mes
después de su suspensión
Asociado a linfopenia
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
CE: corticoesteroides
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19. Otros fármacos inmunosupresores
Kaplan, Blanka, and Vincent R. Bonagura. “Secondary Hypogammaglobulinemia.” Immunology and Allergy Clinics of North America, vol. 39, no. 1, Elsevier BV, Feb. 2019, pp. 31–47. doi:10.1016/j.iac.2018.08.005.
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20. Otros fármacos inmunosupresores
Kaplan, Blanka, and Vincent R. Bonagura. “Secondary Hypogammaglobulinemia.” Immunology and Allergy Clinics of North America, vol. 39, no. 1, Elsevier BV, Feb. 2019, pp. 31–47. doi:10.1016/j.iac.2018.08.005.
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22. Terapias dirigidas a las células B en adultos
• Utilizados de manera amplia en una variedad de
condiciones incluyendo:
• Neoplasias malignas de células B
• Enfermedades autoinmunes
• La SHG asociada a BCTT es afectada por la condición
subyacente +/- otros inmunosupresores +/- tratamientos
inmunoablativos.
• La mayor parte de la literatura sobre SHG asociado a BCTT
y sus complicaciones infecciosas → rituximab (mAb
químerico anti-CD20)
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
BCTT: terapia dirgida a células B
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23. Terapias dirigidas a las células B en adultos
• Sin embargo, su uso se asocia con el desarollo de SHG → infecciones
graves, persistentes y recurrentes.
• mAb anti-CD20 de segunda generación con menor inmunogenicidad.
• RTX se dirge a linfocitos pre-B y B maduros.
• mAbs humanizados→ ocrelizumab,
obinutuzumab y veltuzumab
• mAb humano → ofatumumab
Asociados a SHG
✓ Belimumab (mAb que inhibe el factor activador de células B) no se
asocia con tasas altas de SHG.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
RTX: rituximab
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
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24. Terapias dirigidas a las células B en adultos
Enfermedades malignas se asocian con tasas más altas de SHG post-RTX que las no malignas con tasas del 14-50%
para linfoma vs. 3.5% en AR y 4.2% en vasculitis asociada a ANCA.
Niveles más bajos de IgG previo al tratamiento es un factor de riesgo para desarrollar SHG post-RTX.
La exposición a micofenolato y ciclofosfamida se asocia con un mayor riesgo de HG post-RTX.
Recuentos bajos de linfocitos T CD4+ que persisten por > 6 meses post-RTX y comorbilidades (EPOC, insuficiencia
cardíaca, afectación extraarticular en AR, DM y neutropenia que requieren GM-CSF) son factores de riesgo para
desarrollar infecciones.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
RTX: rituximab
AR: artritis reumatoide
DM: diabetes mellitus
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
HG: hipogamaglobulinemia
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25. Terapias dirigidas a las células B en adultos
• Las infecciones bacterianas sinopulmonares son las más
comúnes.
• Se asocia tambien con infecciones no bacterianas incluyendo:
• reactivación de hepatitis B y leucoencefalopatía multifocal
progresiva.
• Infecciones virales → meningoencefalitis enteroviral, CMV,
parvovirus B19.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
CMV: citomegalovirus
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26. Terapias dirigidas a las células B en adultos
Evaluación:
• Tamizaje y monitoreo de los niveles de IgG en suero y control de infecciones
• Citometría de flujo de células B periféricas antes y después de iniciar BCTT.
• Vacunación:
• Profilaxis en pacientes tratados con RTX*
• Administrar vacunas al menos 6 meses después del último curso de RTX y 4 semanas antes del
siguiente si la actividad de la enfermedad lo permite.
• Inmunoglobulina antitetánica recomendada para pacientes con alto riesgo de tétanos que han sido
tratados con RTX en las últimas 24 semanas.
• No se recomiendan las vacunas vivas hasta que se produzca la reconstitución de células B.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
*Respuestas de la inmunización pueden ser reducidas
RTX: rituximab
BCTT: terapia dirgida a células B
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27. Terapias dirigidas a las células B en adultos
¿Cuánto tarda la reconstitución
de las células B?
6 a 9 meses después
18 a 24 meses
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
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28. Terapias dirigidas a las células B en pediátricos
Factores de riesgo para SHG persistente incluyen:
• Menor edad
• Anemia hemolítica autoinmune
• Síndrome de Evans vs. trombocitopenia inmune
• Manifestaciones autoinmunes distintas de las citopenias autoinmunes
• Niveles bajos de IgA e IgM pre-RTX
• Recuperación deteriorada post-RTX de los niveles de IgA e IgM y del # de células B.
• Niveles bajos de IgG pre-RTX asociado con mayor riesgo de HG persistente post-RTX.
A diferencia de los adultos, los recuentos de linfocitos bajos
no se asocian con SHG post-RTX.
IgG baja en cualquier momento posterior a la RTX se asocia
mayor riesgo de infecciones graves.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
RTX: rituximab
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
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30. Síndrome nefrótico
• Ocasionado por una disfunción glomerular
• Conduce a la tríada clásica:
• proteínuria (>3.5 g/día en adultos y >40 mg/día por m2 en niños)
• hipoalbuminemia
• edema
Es una de las
enfermedades renales
más frecuentes en
pediatría.
Incidencia reportada de 2
a 16.9 en 100,000 niños.
Incidencia anual en
adultos → 3 de cada
100,000
SHG puede ocurrir debido a la
pérdida de proteína urinaria
exacerbada por
deterioro en la
síntesis de IgG y uso
de BCTT
Ware, Thuvaraka. “Nephrotic Syndrome.” InnovAiT: Education and Inspiration for General Practice, vol. 13, no. 3, SAGE Publications, 30 Jan. 2020, pp. 159–163. doi:10.1177/1755738019895050.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of
Allergy and Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
BCTT: terapia dirgida a células B
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31. Síndrome nefrótico
• Hipogamaglobulinemia + RTX
• Micofenolato post-RTX riesgo de infecciones más graves en pediátricos
dependientes de CE
• IgG <600 mg/dL se asocia con mayor riesgo de infecciones bacterianas (sepsis, SIRA,
neumonía, tuberculosis miliar, IVU, enterocolitis, paniculitis)
Factores de riesgo para infecciones
Strongyloides y C. jejuni son los patógenos
reportados en este grupo de pacientes con SHG +
SN.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
RTX: rituximab
CE: corticoesteroide
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
SN: síndrome nefrótico
IVU: infección de vías urinarias
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32. Síndrome nefrótico
Evaluación:
• Complicada por los efectos inmunosupresores de BCTT
• Supresión profunda de células B y SHG en pacientes
nefróticos con RTX vs inmunosupresores orales.
• IgG2 afectada de manera importante.
• Respuesta a anticuerpos de difteria y tétanos disminuida,
conservada hacia polisácaridos.
• Vacunación:
• Respuestas a las vacunas pueden disminuir durante las
recaídas.
No está claro en qué
medida el SHG se
deba a RTX,
inmunosupresores
como esteroides y a
la pérdida renal de
proteínas.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
RTX: rituximab
BCTT: terapia dirgida a células B
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33. Enteropatía perdedora de proteínas
SHG en EPP
Se presenta debido a que la
pérdida neta de proteína
enteral excede la capacidad
del cuerpo para sintetizar
suficiente proteína para
reemplazar lo perdido
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
EPP: enteropatía perdedora de proteínas
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34. Enteropatía perdedora de proteínas
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
La EPP ocurre cuando hay una pérdida excesiva de
proteínas plasmáticas por el intestino a través de uno de los siguientes mecanismos:
Presencia de lesión de la mucosa
debido a trastornos erosivos o
ulcerosos, lo que permite que el
exudado inflamatorio cruce el
epitelio comprometido.
Aumento de la permeabilidad de
la mucosa debido a la alteración
de su integridad con fuga de
proteinas hacía la luz.
Pérdida intestinal de líquido
linfático secundario a obstrucción
linfática.
EPP: enteropatía perdedora de proteínas
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35. Causas de enteropatía perdedora de proteínas
• Procesos exudativos inflamatorios
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Neoplasia maligna gastrointestinal
• Colitis por Clostridium difficile
• Gastritis erosiva
• Úlceras gástricas
• Enteropatía por antiinflamatorios no esteroideos
• Inducida por quimioterapia
• Enfermedad de injerto contra huésped
• Aumento de la permeabilidad de la mucosa
• Enfermedad celíaca
• Amilosis
• Gastritis linfocítica
• Infecciones (sobrecrecimiento bacteriano, viral, parásito, enfermedad de Whipple)
• Enfermedades reumatológicas (p. ej., LES)
• Gastroenteropatía alérgica
• Gastroenteritis eosinofílica
• Trastornos congénitos de la glicosilación
• Pérdida intestinal de líquido linfático
• Linfangiectasia primaria y secundaria
• Cardiopatía congénita
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
Dra. Chávez
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36. Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
SHG Linfopenia
Aumento
del riesgo
de
infecciones
frecuentes
Enteropatía perdedora de proteínas
• Sospechar en pacientes edematosos con albúmina baja
(siempre y cuando se hayan descartado otras causas de
pérdida de proteínas, síntesis subóptima o desnutrición).
• El aumento del aclaramiento de alfa-1 antitripsina
es compatible con el diágnostico de EPP.
Evaluación
Disminución en los siguientes párametros:
•Inmunoglobulinas
•Albúmina
•Fibrinógeno
•Colesterol
•Transferrina
•Ceruloplasmina
•Vitaminas liposolubles
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
EPP: enteropatía perdedora de proteínas
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38. Trasplante de órgano sólido
En un metaanálisis de 18 estudios
(1756 receptores de trasplantes de pulmón, corazón, riñón e hígado):
• 45% desarrollaron HG (IgG <700 mg/dL)
• 15% desarrollaron SHG grave (IgG <400 mg/dL) durante el 1° año postrasplante.
Ocurre despúes del trasplante de:
Pulmón
Cardíaco
Hepático
Con mayores tasas en adultos vs niños.
• SHG ocurre con frecuencia después del trasplante de órgano
sólido y se asocia con resultados clínicos desfavorables.
Aumento en infecciones y mortalidad
al 1 año por todas las causas.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
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39. Trasplante de órgano sólido
Evaluación:
• Tamizaje de inmunidad humoral antes del trasplante con la finalidad de identificar aquellos pacientes con
niveles basales bajos de IgG que estan en riesgo de desarollar SHG.
• Monitoreo de la disminución de los niveles de IgG, pérdida de títulos de anticuerpos específicos e
infecciones bacteriana recurrentes y/o graves cada 6 a 12 meses posteriores al trasplante.
• Tamizaje y seguimiento de IgG (incluidas subclases), IgA, IgM y títulos específicos de anticuerpos contra
el tétanos, H.influenzae tipo B y S. pneumoniae.
Vacunación:
• Completar vacunas previo al trasplante (parte importante de la profilaxis).
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
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41. Trasplante de células madre hematopoyéticas
• Opción terapéutica para condiciones hematológicas malignas y no malignas (incluyendo IDP).
• La reconstitución immune puede tardar meses o años y está marcada por la capacidad del receptor
de TCMH para producir anticuerpos específicos contra antígenos de vacunas vivas atenuadas.
• Después del TCMH, los linfocitos suelen tardar más tiempo en recuperarse:
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
células NK
células T CD81+
(2-8 meses
post-TCMH)
células B (3-6
meses)
células T CD4+
TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas
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42. Trasplante de células madre hematopoyéticas
La recuperación de sistema humoral no ocurre incluso después de la normalización del
número total de células B en los primeros 6 meses debido a que ésta depende de la
recuperación de las células B de memoria y células B vírgenes.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
Hasta que no recuperen la capacidad de producir anticuerpos
neutralizantes específicos de antígeno → son suceptibles
predispuestos a infecciones por bacterias encapsuladas y virus.
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43. Trasplante de células madre hematopoyéticas
Evaluación:
• Indicador del estado inmunitario → valores de células T CD4+ posterior al TCMH.
Vacunación:
• Recuentos normales de células T CD4+ y respuestas adecuadas de anticuerpos a
antígenos polisacáridos neumocócicos podrían indicar la recuperación
inmunológica y la capacidad de recibir vacunas vivas.
• La inmunización completa se repite 2 años post-TCMH cuando los pacientes están
fuera de toda inmunosupresión y el recuento de células T CD4+ >200 cel/mm3.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas
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45. Inmunoglobulina G
Las preparaciones de
inmunoglobulina G humana
disponibles comercialmente se
obtienen de muestras de plasma de
más de 1000 donadores de sangre
Contenido
• 95 y 98% de moléculas de IgG monoméricas
elementos traza de IgA e IgM
• otras proteínas plasmáticas
Dávila-Gutiérrez, Guillermo, y Bergés-García, Adolfina, y Mogica-Martínez, María Dolores, y Lugo-Reyes, Saúl Oswaldo, y Espinosa-Rosales, Francisco Javier, y Segura-Méndez, Nora Hilda, y Salmerón-Mercado, Mónica Edith, y Faugier-Fuentes,
Enrique, y Vargas-Cañas, Edwin Steven, y Martínez-Murillo, Carlos, y García-Campos, Jorge Alberto, y Staines-Boone, Aidé Tamara, y Yamazaki-Nakashimada, Marco Antonio, y Coronado-Zarco, Irma Alejandra, y "Consenso Mexicano para la
prescripción de inmunoglobulina G como tratamiento de reemplazo e inmunomodulación." Acta Pediátrica de México, vol. 39, no. 2, 2018, pp.134-171. Redalyc, https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=423658524004
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46. Inmunoglobulina G
Dávila-Gutiérrez, Guillermo, y Bergés-García, Adolfina, y Mogica-Martínez, María Dolores, y Lugo-Reyes, Saúl Oswaldo, y Espinosa-Rosales, Francisco Javier, y Segura-Méndez, Nora Hilda, y Salmerón-Mercado, Mónica Edith, y Faugier-Fuentes,
Enrique, y Vargas-Cañas, Edwin Steven, y Martínez-Murillo, Carlos, y García-Campos, Jorge Alberto, y Staines-Boone, Aidé Tamara, y Yamazaki-Nakashimada, Marco Antonio, y Coronado-Zarco, Irma Alejandra, y "Consenso Mexicano para la
prescripción de inmunoglobulina G como tratamiento de reemplazo e inmunomodulación." Acta Pediátrica de México, vol. 39, no. 2, 2018, pp.134-171. Redalyc, https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=423658524004
El tratamiento de reemplazo con IgG proporciona → anticuerpos como moléculas monoméricas
policlonales, poliespecíficas con un perfil fisiológico de subclases (IgG1-4) y con actividad biológica completa de
sus regiones Fab y Fc para permitir:
• unión con el antígeno
• neutralización de toxinas
• opsonización
• facilitación de fagocitosis
• activación de inmunorreceptores en neutrófilos y macrófagos
• activación del complemento
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47. Inmunoglobulina G
Dávila-Gutiérrez, Guillermo, y Bergés-García, Adolfina, y Mogica-Martínez, María Dolores, y Lugo-Reyes, Saúl Oswaldo, y Espinosa-Rosales, Francisco Javier, y Segura-Méndez, Nora Hilda, y Salmerón-Mercado, Mónica Edith, y Faugier-Fuentes,
Enrique, y Vargas-Cañas, Edwin Steven, y Martínez-Murillo, Carlos, y García-Campos, Jorge Alberto, y Staines-Boone, Aidé Tamara, y Yamazaki-Nakashimada, Marco Antonio, y Coronado-Zarco, Irma Alejandra, y "Consenso Mexicano para la
prescripción de inmunoglobulina G como tratamiento de reemplazo e inmunomodulación." Acta Pediátrica de México, vol. 39, no. 2, 2018, pp.134-171. Redalyc, https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=423658524004
Objetivos del tratamiento de reemplazo
Normalizar las concentraciones
séricas de IgG
Disminuir la frecuencia
y gravedad de los procesos
infecciosos
La FDA la define como “eficaz” al producto capaz disminuir el número de infecciones
bacterianas graves a menos de 1 evento por año
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48. Indicaciones para la administración de inmunoglobulina G
Pecoraro, Antonio, et al. “Immunoglobulin Replacement Therapy in Primary and Secondary Antibody Deficiency: The Correct Clinical Approach.” International Immunopharmacology, vol. 52, Elsevier BV, Nov. 2017, pp. 136–142.
doi:10.1016/j.intimp.2017.09.005.
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49. Inmunoglobulina G
Pecoraro, Antonio, et al. “Immunoglobulin Replacement Therapy in Primary and Secondary Antibody Deficiency: The Correct Clinical Approach.” International Immunopharmacology, vol. 52, Elsevier BV, Nov. 2017, pp. 136–142.
doi:10.1016/j.intimp.2017.09.005.
Los pacientes elegibles para recibir IgRT pueden ser tratados a través de la vía
intravenosa o la subcutánea.
Las pautas internacionales sugieren una dosis inicial de 0.4 a 0.6 g/kg/mes.
La dosis de IgG debe ajustarse en función de la condición clínica (en
particular, el número de eventos infecciosos) y los niveles séricos de IgG
antes de la infusión del paciente.
Algunos recomiendan dosis más altas de inmunoglobulina (0.6-0.8 g/kg/mes)
para pacientes con bronquiectasias.
IgRT: Terapia de reemplazo de inmunoglobulina
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50. LLC
• Opción de tratamiento para SHG
asociado con infecciones graves
o recurrentes.
• Algunas guías recomiendan el
inicio tras el fracaso de la
profilaxis con antibioticoterpaia
VO o cuando hay respuestas
inadecuadas de anticuerpos
contra las vacunas de la difteria,
el tétanos o el neumococo.
Linfoma
• Siguiendo la guía de CLL, puede
ser un opción de tratamiento
para SHG asociado con
infecciones graves o recurrentes.
Mieloma
• Puede proporcionar beneficios
para esos pacientes que tienen
niveles reducidos de IgG y
evidencia de atenuación de
respuestas de anticuerpos.
Aprobado
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
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51. Corticoesteroides
• En la ausencia de infecciones bacterianas
sinopulmonares graves o recurrentes su uso
no se recomienda de rutina.
Terapias dirigidas a
células B
• Podría considerarse incluso en ausencia de
infecciones si los niveles de IgG son bajos de
manera persistente.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
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52. Condiciones con pérdida de proteínas
Síndrome nefrótico
• No hay pruebas suficientes para recomendar
el uso rutinario de IgG-RT.
Enteropatía perdedora
de proteínas
• No hay pruebas suficientes para recomendar
el uso rutinario de IgG-RT.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
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53. Trasplantes
Trasplante de órgano
sólido
• Podría considerarse incluso en ausencia de
infecciones si los niveles de IgG persisten por
debajo de 350 mg/dL con documentación de
falta de respuesta de anticuerpos.
Trasplante de células
madre hematopyeticas
• Se ha utilizado en pacientes post-TCMH con
SHG grave e infecciones graves, pero no hay
suficiente evidencia para recomendar el uso
rutinario fuera de este.
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
SHG: hipogamaglobulinemia secundaria
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54. Algoritmo propuesto
Otani, Iris M., et al. “Practical Guidance for the Diagnosis and Management of Secondary Hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees.” Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 149, no. 5, Elsevier BV, May 2022, pp. 1525–1560. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.025.
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55. Conclusiones personales
Es importante determinar si la hipogamaglobulinemia es primaria o secundaria, ya que tiene implicaciones
relevantes en cuanto a su tratamiento.
La administración de medicamentos inmunosupresores y/o condiciones asociadas son antecedentes que nos
deben hacer sospechar que la hipogamaglobulinemia es de origen secundario.
Se debe realizar una investigación exhaustiva de las posibles causas por medio de un equipo
multidisciplinario.
Cuando las causas iatrogénicas no puedan ser eliminadas o las condiciones subyacentes no sean reversibles se
cuenta con distintas opciones terapéuticas como vigilancia estrecha de infecciones, terapia antibiocrombiana y en
algunos casos la administración de inmunoglobulina G.
Dra. Chávez
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