Sindrome de anemia cardiocardiorenal

2.  Introducción.
 Aspectos Fisiopatològicos.
 Alteraciones Hemodinámicas.
 Tratamiento.
 Estudios Clínicos.
 Datos Experimentales.
 Conclusiones.

4.  1. En enfermedades crónicas donde la anemia está
generalmente presente, tales como el cáncer, la
insuficiencia renal crónica (IRC), la colitis ulcerosa, la
enfermedad de Chron y la artritis reumatoidea, el
porcentaje de saturación de la transferrina es
habitualmente bajo, un signo sugestivo de carencia
de hierro.
 Por otra parte, la ferritina sérica está a menudo
incrementada en todos estos casos. ¿Mejoraría la
anemia el tratamiento con hierro intravenoso en
estas condiciones? La respuesta es sí
 2. En todas estas circunstancias, el hierro IV por sí
mismo ha mostrado mejorar la anemia. A esta lista de
anemias que responden al hierro IV en enfermedades
crónicas, ahora puede ser agregada la insuficiencia
cardíaca congestiva (ICC).

5.  La microcitosis, un bajo porcentaje de saturación de la
transferrina y altos niveles de la proteína del receptor de
la transferrina, todos elementos de anemia por deficiencia
de hierro, eran comunes en estos pacientes con ICC.
 NT-pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), un sensible
marcador de severidad y sobrevida en ICC, reducción de la
frecuencia cardíaca, mejor fracción de eyección del
ventrículo izquierdo y función renal, mejor calidad de
vida, mejor capacidad de ejercicio, disminución en el
requerimiento de diuréticos, reducción en el “estatus
inflamatorio” evaluado mediante la disminución de la
proteína C Reactiva (PCR), y finalmente un menor número
de hospitalizaciones.

6.  Pacientes con insuficiencia cardíaca y deficiencia de hierro
con o sin anemia el complejo hierro sucrosa no produjo un
incremento significativo en la cifra de Hb luego de 16
semanas de tratamiento, no obstante generó un
incremento en el consumo de oxígeno (un importante signo
de mejor función cardíaca), clase funcional y calidad de
vida.
 Este hecho nuevamente sugiere que parte de la mejoría
con hierro IV en ICC puede no estar relacionada a los
niveles de Hb, sino al mejor funcionamiento de la
actividad celular (incluyendo la mitocondria), como
consecuencia de la corrección del déficit de hierro.
 Por otra parte, es un hecho conocido que la mitocondria es
una organela particularmente susceptible a la deficiencia
de hierro.

7.  Diferentes estudios clínicos demostraron la asociación
entre el grado de anemia y el deterioro de la capacidad al
ejercicio, la clase funcional y el incremento de
internaciones en pacientes con ICC .
 Así mismo, la disminución de hemoglobina plasmática ha
demostrado ser un predictor independiente de sobrevida
en pacientes con ICC .
 En los últimos años, diferentes autores han enunciado
mecanismos fisiopatológicos que intentan explicar la
génesis de enfermedades que relacionan al aparato
cardiovascular con el sistema hematopoyético.

9. Figura 2.1. Mortalidad a los 11.2 años/quintilos
de hemoglobina. Modificado de Zakai
NA, Katz R, Hirsch C et al. Arch Intern Med
2005; 165: 2214-2220.
Figura 2.2. Curva de Kaplan-Meier: sobrevida
a los 11.2 años por grado de anemia,
basado en los Criterios de la Organización
Mundial de la Salud (P< 0,01). Modificado
de Zakai NA, Katz R, Hirsch C et al. Arch
Intern Med 2005; 165: 2214-2220.

10.  El 64% de los pacientes con ICC presentan algún grado de
insuficiencia renal y la mayoría de estos tienen valores de Hb por
debajo de 12 g/dl.
 A diferencia de lo que ocurre con la anemia encontrada en
pacientes con insuficiencia renal, por lo general la anemia en
pacientes con ICC es infravalorada, no estudiada y no tratada.
 El transporte de oxígeno
En el año 1920, se describe que la oxigenación tisular depende
principalmente de la función pulmonar, del volumen minuto
cardíaco (VM) y de la concentración plasmática de Hb .
 Cuando respiramos aire ambiente bajo condiciones normales, el
O2 presente en la sangre arterial es esencialmente transportado
por la Hb casi totalmente saturada, mientras que el resto del O2
está disuelto en el plasma.

11.  Combinación del oxígeno con la hemoglobina.
 Prácticamente todo el O2 transportado en la sangre arterial lo
hace unido a la Hb, proteína sintetizada en las últimas fases de la
producción de los eritrocitos en la médula ósea.
 La Hb humana normal es una molécula de una proteína
llamada globina (constituída por 574 aminoácidos), que tiene 4
brazos a cada uno de los cuales se une una molécula de hemo
(pigmento conteniendo un anillo de porfirina al que se une un
átomo de hierro).
 En un adulto normal, la sangre contiene unos 150 g de Hb por
litro. Cada gramo de Hb puede combinarse con 1.34 ml de O2 de
tal manera que 1 litro de sangre combina aproximadamente 200
ml de O2 (100 % de saturación de Hb)

12.  Equilibrio oxígeno-hemoglobina
 La unión del O2 a la Hb depende de la presión parcial de O2 existente en
ese momento.
 La relación existente entre unión del O2 a la Hb y su presión parcial se
expresa en la curva de equilibrio Hb-O2 y se determina
experimentalmente.
 La unión del O2 a la Hb está relacionada con varios factores fisiológicos:
 • La unión con el O2 es reversible.
 • La reacción del O2 con la Hb es muy rápida, del orden de milisegundos.
 • Cambios en el pH determinan mayor o menor afinidad de la Hb con el
O2.
 El estado patológico más importante que trae consigo la anemia es la
hipoxia, es decir, la baja tensión de O2 en Según su patogenia, se
describen cuatro formas de hipoxia:

13.  Hipoxia anóxica. Se caracteriza por una insuficiente
cantidad de O2 que llega a la sangre. La Hb no está
saturada.
 Se produce por ejemplo en la anestesia general, donde los
gases anestésicos reemplazan parte del aire, en la
respiración de óxido nitroso, en la estrangulación, en la
asfixia por inmersión, en la obstrucción traqueal por
cuerpo extraño, en las enfermedades que causan parálisis
de la musculatura respiratoria como en casos de
poliomielitis, en la miastenia gravis o en el caso de
intoxicación por algunos narcóticos.

14.  Hipoxia anémica.
 En este caso la alteración primaria corresponde a una cantidad
insuficiente de Hb capaz de transportar oxígeno, tal como ocurre
en las hemorragias, en las enfermedades que producen anemia
crónica y en la intoxicación por monóxido de carbono.
 Hipoxia circulatoria. En esta forma está disminuído
el flujo de sangre por los tejidos; la tensión de O2 en la sangre y
la cantidad de Hb no están alteradas. Esa insuficiencia
circulatoria se produce típicamente en el shock, en el
paro cardíaco, en ciertas arritmias y en las estenosis valvulares
severas.
 Hipoxia histotóxica. En esta forma está impedida la
respiración celular por inhibición de las enzimas de la cadena
respiratoria, tal como se observa en la intoxicación por cianuro.

16.  La anemia puede ser causa de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y
la insuficiencia renal crónica (IRC), pero también puede ser una
consecuencia de ellas.
 En la anemia aguda (frecuentemente como consecuencia de una
hemorragia) se produce hipoxia o anoxia tisular a través de la
disminución del flujo sanguíneo y de la disminución de la capacidad de
transporte de O2
 El aumento de la frecuencia cardíaca en la anemia es un fenómeno
conocido y está mediado por quimiorreceptores aórticos y liberación de
catecolaminas.
 Es importante tener en cuenta que un aumento significativo de la
frecuencia cardíaca puede ocasionar la caída del flujo coronario por la
disminución del tiempo de diástole durante el cual ocurre la perfusión
del miocardio.
 La hipoxia a nivel del sistema de conducción cardíaco también puede
desencadenar y perpetuar arritmias, ocasionando según su magnitud,
disminución del gasto cardíaco.

17. Figura 3.2. Repercusión de la anemia sobre el aparato cardiovascular.
Mecanismos fisiopatológicos
(ICC: insuficiencia cardíaca congestiva).

18. Figura 3.3. Activación neuro-hormonal en la insuficiencia
cardíaca congestiva (ICC). (AVP:arginina vasopresina). Modificaco
de Schrier R, Abraham W. New Engl J Med 1999; 341:
.

19.  Figura 3.4. Blancos terapéuticos en la insuficiencia
cardíaca. (ECA: enzima convertidorade angiotensina).
Modificado de Jessup M, Brozena S. New Engl J Med2003; 348:
2007-2018.

20.  El aumento del estrés oxidativo juega un rol importante en la
pérdida de la respuesta vasodilatadora dependiente de la
actividad de la NOS endotelial .
 Cuando el endotelio vascular se encuentra frente a un
estímulo inflamatorio se generan una serie de cambios que
incluyen mayor expresión de moléculas de adhesión de
superficie y solubles, y liberación de citoquinas .
 Esta activación endotelial puede ser estimulada por la
lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada,ROS,
lipopolisacáridos y citoquinas tales como el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α).

21.  La duración de la activación depende de intensidad del estímulo
y juega un papel importante en el desarrollo de la
ateroesclerosis.
 Los monocitos circulantes son atraídos hacia el endotelio por
medio de citoquinas que promueven su unión a las moléculas de
adhesión generando la adhesión y trasmigración hacia el espacio
subendotelial.
 En el espacio subendotelial los macrófagos fagocitan a la LDL
oxidadas y forman las celulas espumosas.

22.  Los procesos inflamatorios y el estrés
oxidativo inducen disfunción endotelial,
constituyendo un primer paso para la
ateroesclerosis y la hipertensión arterial.
 Por esta razón, el abordaje terapéutico de
estas patologías no debe enfocarse con la
sola reducción de la presión arterial, sino
también con la del estrés oxidativo y el
estado inflamatorio.

23. Figura 3.5. Estrés oxidativo en la fisiopatología de la
insuficiencia cardíaca congestiva.(ON: óxido nítrico; O2-:
anión superóxido). Modificado de Hare JM. New Engl J Med
2004;351: 2112-2114.

30. Figura 8.1. Importancia de la corrección de la anemia en el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca severa. (FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NYHA: New York
Heart Association; Hb: hemoglobina) * p < 0,05 entre grupos. Modificado de Silverberg DS,
Wexler D, Blum et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1737-1744.

31. Figura 8.2. Tratamiento con eritropoyetina subcutánea y hierro endovenoso en pacientes
con anemia e insuficiencia cardíaca congestiva. (* p < 0,05 vs. sin Tto EPO-Hierro; CF:
clase funcional. NYHA: New York Heart Association). Modificado de Silverberg DS, Wexler
D, Blum et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1737-1744.

32. Figura 8.2. Tratamiento con eritropoyetina subcutánea y hierro endovenoso en pacientes
con anemia e insuficiencia cardíaca congestiva. (* p < 0,05 vs. sin Tto EPO-Hierro; CF:
clase funcional. NYHA: New York Heart Association). Modificado de Silverberg DS, Wexler
D, Blum et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1737-1744.

33. Figura 8.6. Síndrome de Anemia Cardio-Renal (CRAS). Algoritmo de tratamiento con
hierro IV. (AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis; Hb: hemoglobina; TSAT:
saturación de transferrina).

34. Figura 8.7. Síndrome de Anemia Cardio-Renal (CRAS). Algoritmo de tratamiento con
agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). (EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina;
TSAT: saturación de transferrina)

36. Figura 9.1. Relación entre valores de hematocrito y fracción de
acortamiento del ventrículo izquierdo mediante ecocardiograma en ratas
con nefrectomía subtotal. Adaptado de Toblli JE, Rivas C, Cao G. 2006

37. Figura 9.2. Relación entre valores de hierro en sangre (ferremia) y
fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo mediante
ecocardiograma en ratas con nefrectomía subtotal.
Adaptado de Toblli JE, Rivas C, Cao G. 2006 5.

38. Figura 9.7. Relación entre fibrosis renal y cifras de hemoglobina (Hb) en ratas con
insuficiencia renal crónica (IRC). Se aprecia una significativa correlación inversa entre el
porcentaje de tejido renal con fibrosis y la concentración de Hb. Adaptado de Toblli JE,
RivasC, Cao G. 2006 5.

39. Figura 9.8. Eritropoyetina en tejido renal de ratas con insuficiencia renal crónica
(IRC). A.Mediante inmunomarcación con anticuerpos anti-EPO se determinó el porcentaje
de expresión de EPO. B. Microfotografía de tejido renal de rata con IRC. Las flechas
indican la presencia de EPO en intersticio renal y epitelio tubular. Adaptado de Toblli JE,
Rivas C,Cao G. 2006 5.

40. Figura 9.11. Hepcidina en tejido cardíaco de ratas con insuficiencia renal crónica
(IRC) y control. Microfotografía de tejido cardíaco de rata con IRC. Las flechas indican la
presencia de hepcidina en cardiomiocitos de ratas con IRC (A) y control (B). C.
Representación gráfica de la inmunomarcación con hepcidina en tejido cardíaco (TRITC, x
400). Adaptado de Toblli JE, Cao G, Rivas C. 2007

42.  La anemia es una comorbilidad frecuente en pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) e insuficiencia renal
crónica (IRC).
 Además, con el tiempo, la anemia se asocia a un mayor deterioro
de la función cardíaca y renal.
 Por eso, la tríada de anemia, ICC e IRC, que caracteriza al
síndrome de anemia cardio-renal (CRAS), ha recibido mayor
atención en los últimos años por parte de la comunidad médica.
 Vale la pena destacar que, los pacientes con ICC
e IRC que presentan anemia, incrementan significativamente el
riesgo de muerte por enfermedad cardiovacular.

43.  Por otra parte, el déficit de eritopoyetina (EPO),es también un
hallazgo frecuente en el curso del daño renal crónico.
 El status inflamatorio comúnmente presente en situación de ICC
e IRC, juega un papel protagónico en el desarrollo de la anemia,
como lo indican no sólo estudios experimentales sino también la
numerosa experiencia clínica en pacientes con CRAS.
 No obstante, en términos generales, la anemia no es
tenida en cuenta como factor de riesgo significativo
en pacientes con ICC.
 Por otra parte, la anemia puede ser fácilmente controlada con
las herramientas terapéuticas actualmente disponibles.

44.  La utilización de hierro endovenoso y agentes estimulantes de la
eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO), han cambiado
substancialmente la calidad de vida de los pacientes con ICC e
IRC. Además, estas terapéuticas en forma aislada o en
combinación, han reducido la progresión del deterioro tanto de la
función renal como de la cardíaca.
 En presencia de ICC y reducción de la función renal, una
cuidadosa evaluación de las cifras de hemoglobina (Hb) así como
del metabolismo del hierro, puede dar al médico herramientas
útiles para un mejor manejo terapéutico del paciente.
 Si bien todavía no se ha establecido el nivel óptimo de Hb para
pacientes con IRC y enfermedad cardiovascular, se recomienda
tratar la anemia cuando la Hb es inferior a 11g/dl.

45.  Cabe recordar que una saturación de transferrina inferior a 20% y
ferritina sérica menor a 100 ng/ml, se asocian a deficiencia de
hierro.
 Esta situación debe ser corregida utilizando terapia con hierro
antes de administrar EPO. A su vez, otras causas de anemia
diferentes al déficit absoluto o relativo de hierro, deben ser
cuidadosamente estudiadas en forma previa a la utilización de
EPO.
 El tratamiento con hierro puede ser oral o endovenoso, siendo
este último el más aconsejable para pacientes con CRAS.

46.  Por su parte, dentro de la terapia con hierro
endovenoso la administración de complejos hierro-
carbohidrato que no contengan dextrán en su fórmula,
como el hierro sucrosa, han probado ser efectivos, con
una mayor seguridad en relación a efectos tóxicos.
 Finalmente, un mejor y adecuado manejo de la anemia
en pacientes con CRAS se traducir en un mejor control
de la ICC e IRC, con menor número de hospitalizaciones
y mejor calidad de vida para nuestros pacientes.