2. LA "NUEVA" CIENCIA DE LA INMUNIDAD INNATA
Ilya Mechnikov
Premio Nobel 1908
- Deja el título de "inmunidad no específica“. Y junto con el
sistema adaptativo protegen a los huéspedes humanos de los
insultos infecciosos.
- Importancia: vertebrados cuentan adicionalmente con
inmunidad adaptativa, dejando a la mayoría de los organismos
en nuestro planeta sobrevivir solo con la inmunidad innata.
3. Sistema inmune innato está
emergiendo como un regulador
crítico de la enfermedad
inflamatoria humana.
Implicado en el desarrollo de
asma, trastornos autoinmunes,
que incluyen diabetes tipo 1,
enfermedad inflamatoria
intestinal y lupus eritematoso
sistémico.
4. ORGANIZACIÓN DE LA INMUNIDAD HUMANA
NIVELES DE DEFENSA DEL HOSPEDERO:
1. Barreras anatómicas y fisiológicas
2. Inmunidad innata
3. Inmunidad adaptativa
SUSCEPTIBILIDAD A
LA INFECCIÓN
5. Barreras anatómicas y fisiológicas
• 1° línea de defensa crucial contra los patógenos.
• Piel intacta, mecanismos vigorosos de
aclaramiento mucociliar, bajo pH del estómago y
lisozima bacteriolítica en lágrimas, saliva y otras
secreciones.
• Sistemas inmune innato y adaptativo intactos no
son capaces de compensar la falla de las
barreras anatómicas y fisiológicas esenciales.
6. INNATO ADAPTATIVO
Elementos celulares Células hematopoyéticas: macrófagos, células dendríticas,
mastocitos, neutrófilos, eosinófilos, células NK y células TNK
Células no hematopoyéticas: células epiteliales
(p. ej., piel, vías respiratorias y tracto gastrointestinal)
Células hematopoyéticas: linfocitos T y B
Elementos humorales Gran arsenal de componentes: proteínas del complemento,
proteína de unión a LPS, proteína C reactiva y otros reactivos de
fase aguda, péptidos antimicrobianos y lectina de unión a
manosa
Inmunoglobulinas secretadas por las células B
Características de los
receptores
Invariante, línea germinal codificada
Todas las células de una clase expresan receptores idénticos (es
decir, no clonales).
Generado por reordenamiento del segmento génico
somático al azar. Todas las células de una clase
expresan un solo tipo de receptor con especificidad
única (es decir, clonal).
Ligandos reconocidos Componentes microbianos conservados
Consecuencias metabólicas o biológicas comunes de la infección
(p. Ej., Ácido úrico, eflujo de K1 y regulación a la baja del MHC
de clase I)
Detalles específicos o epítopes de macromoléculas
(p. ej., proteínas, péptidos y carbohidratos)
Tipos de receptor Activando: TLR, NLR y complemento
Inhibitorio: receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas
Receptor de linfocitos B y receptor de linfocitos T
Tiempo de respuesta Inmediato Retraso de horas a días
Memoria inmunológica Ninguna: las respuestas son las mismas con cada exposición.
Inmunidad no anticipatoria
Receptividad potenciada por la exposición repetida al
antígeno.
Inmunidad anticipatoria
Riesgo de autorreactividad Bajo: los receptores auto tolerantes se seleccionan durante la
evolución.
Alto: la reordenación genética al azar genera
receptores autorreactivos que requieren la presencia
de múltiples mecanismos de tolerancia.
8. DEFENSA DEL HOSPEDERO por integración de…
- Durante la evolución, la inmunidad adaptativa se desarrolló
en el contexto de un sistema inmune innato que funciona.
- Muchas respuestas inmunes adaptativas se basan en la
inmunidad innata.
- Beutler, "Las raíces de la inmunidad adaptativa están
enterradas profundamente en el suelo del sistema inmune
innato".
Bruce A. Beutler
9. ESTRATEGIAS DE RECONOCIMIENTO DE
INMUNIDAD INNATA
Repertorio limitado de receptores
codificados en la línea germinal para
reconocer estructuras moleculares
conservadas ''microbianas no propias'',
que se expresan en una gran variedad
de microbios.
Janeway acuñó los términos PRR´s y
PAMP para denotar las estructuras
microbianas reconocidas por los
receptores de reconocimiento de
patrones.
Charles Janeway
10.
11. FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE INNATA EN SALUD
Y ENFERMEDAD
TLR´s
• 10 receptores
• Permiten el reconocimiento y la
respuesta a diversos epítopos
microbianos en patógenos.
• Proteínas diméricas
(heterodímeros u homodímeros).
• Ejemplo: TLR4 y LPS, TLR5 y
flagelina, y TLR1 / TLR2 / TLR6 y
lipoproteínas.
NLR´s
• Estudian el entorno intracelular.
• Detectan los productos
microbianos y el estrés
metabólico, causando inflamación
a través de la formación de un
inflamasoma.
• 23 miembros y divididos en 4
subfamilias basadas en dominios
efectores N-terminales.
• Ejemplo: IPAF se centra en
flagelina intracelular.
12. Enfermedad humana resultante de defectos de TLR
• En la deficiencia de IRAK4 y
MyD88 se experimentan
infecciones recurrentes
causadas por bacterias
grampositivas piógenas,
como Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus
aureus y Pseudomonas
aeruginosa.
13. Papel de los NLR en la salud y la enfermedad humanas
Enfermedades autoinflamatorias:
Síndrome familiar autoinflamatorio frío
Enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal
Síndrome de Muckle-Wells
Cryopyrinopathies
NLRP3 MUTACIÓN IL-1b
Adyuvante de vacuna*
14. MODULACIÓN TERAPÉUTICA DE INMUNIDAD INNATA
Activación de TLR y modulación de la respuesta inmune
alérgica
Las terapias basadas en TLR en
pacientes con alergia se dirigen en
particular a la activación de las células
dendríticas para producir un entorno de
citocinas que favorece la inhibición de
TH2 respuesta inmune.
Por lo tanto, se dirigen a la respuesta
inmune innata para inhibir
consecuentemente la respuesta inmune
de TH2 adaptativa y no se dirigen
directamente a las células T.
Agonistas de TLR9, TLR4 y TLR7 / 8.
15. Adyuvantes de vacunas basadas en TLR en
enfermedades alérgicas
Estudios han examinado si la administración
de un agonista de TLR9 conjugado con un
alérgeno potenciaría la inmunogenicidad de
este cuando se utiliza como una vacuna
alergénica conjugada en pacientes con rinitis
alérgica o asma.
La capacidad de un ligando de TLR9 para
inducir una respuesta inmune de TH1 es 100
veces mayor que la inducida por cantidades
equivalentes de una mezcla no conjugada.
16. Adyuvantes de vacunas basadas en TLR en
enfermedades infecciosas
Las vacunas de subunidades, que consisten en componentes
específicos de patógenos, tienen poca inmunogenicidad
inherente y necesitan ser complementadas con adyuvantes para
promover una respuesta inmune protectora.
Monofosforil lípido A
(MPL)
