2. Homocisteína, la
hermana secreta
del colesterol
LA
HOMOCISTEÍNA:
UN AMINOÁCIDO
NEUROTÓXICO*
La homocisteína.
¿El factor de riesgo
cardiovascular del
próximo milenio?
Un biomarcador
poco conocido
Homocisteína: el
'detective de la
sangre' hasta ahora
marginado
3. Aminoácido sulfurado, agresivo para el endotelio arterial
Se sintetiza en el organismo a partir de metionina. Un 20% se convierte en homocisteina
Origen animal: carne, huevos, pescado y lácteos.
Origen vegetal: cereales integrales, cebolla, soja, semillas, frutos secos y levadura de
cerveza
La mayor parte se utiliza para la síntesis de proteínas.
Esta elevado en un 5-7% de la población general
El exceso de homocisteína se relaciona con un riesgo aumentado de enfermedad
coronaria, vascular cerebral y periférica. Fenómenos de trombosis venosa y
tromboembolismo pulmonar por lo que se ha postulado como un nuevo FRCV
En los últimos años también se ha demostrado una relación con otros procesos
4. HOMOCIST
EINA
5-15% de los eventos cv aterotrombóticos acontece en
personas que no exhiben factores de riesgo aterogénicos
Biomarcadores cardiovasculares: predictores de
ateroesclerosis y agregan un valor adicional a la
estratificación del RCV global de la población
En la estimación del RCV (prevención primaria) los
biomarcadores son un complemento nunca un sustituto
de los fc de riesgo clásico
Framingham. Entre los años 1990-1994 la
reconoció como factor de riesgo aterogénico
A diferencia de los factores de riesgo clasicos en que el
valor predictivo disminuye con la edad, es un fuerte
predictor en personas de edad avanzada y mujeres de
mediana edad
Reclasificación RCV
6. Defectos enzimáticos en la vía metabólica de la
homocisteína (CBS)
Elevación de la homocisteína, excreción por la
orina por encima de los limites normales (3,5-9,8
mcmol/día)
Autosómica recesiva
Interviene con el entrecruzamiento normal del
colágeno (extremidades longilíneas, aracnodactilia,
genu valgo, pie plano hiperlaxitud articular
luxación del cristalino osteoporosis (fenotipo
marfanoide-)
1 caso /200.000 habitantes
25% de los homocigotos fallecen antes de los 30
años por complicaciones cardiovasculares
(ateroesclerosis prematura y trombosis arteriales y
venosas)
50% retraso mental , por ACV recurrentes o por
efecto toxico directo sobre las células cerebrales
Tto: restricción de metionina de la dieta,
administración de suplementos de cistina,
suplementos de piridoxina
7. Mutaciones en los genes de las enzimas que
intervienen en el metabolismo de la
homocisteína
La mas frecuente C677T (Ala222Val) en la
MTHFR. Se asocia aun riesgo mayor de CI y
TVP
Homocigotos (Val/Val) niveles mas altos .
RR 16%
Mayor requerimiento de ac. Fólico
Trombosis placentarias muertes fetales y
defectos del desarrollo del tubo neural
Mayor porcentaje en la población
mediterránea, que trasmite la mutación
Agregación familiar de la
hiperhomocistinemia
8. FACTORES DIETETICOS
• Amento de proteínas animales en la dieta
FACTORES NUTRICIONALES
• Deficiencia de vit B6, vit B12.
• Déficit de folato
FARMACOS Y TOXICOS (interfieren en la síntesis de vitaminas)
• Metotrexato, fenitoína, isoniacida, carbamacepina,penicilamina, difenilhidantoina
teofilina, oxido nítrico, metformina, fibratos, niacina, colestipol ……
• Tabaco (que antagoniza la vit B6), cosumo de café y alcohol
FACTORES GENETICOS
• Raza, sexo, clara agregación familiar
TUMORES (mama, ovario, pancreas, LAL…)
5% de la población general
9. ENVEJECIMIENTO
Disminución de la ingesta de vit B6, B12 y fólico
Deterioro progresivo de la función renal
Disminución de la actividad de la CBS
HIPOTIROIDISMO
ANEMIA PERNICIOSA
INSUFICIENCIA RENAL CRONICA
Correlación positiva creatinina sérica/homocisteína
Niveles 2-4 veces mayores de los normales
10. Los estudios clínicos y
experimentales sugieren que la
homocisteína es la responsable de
la ateroesclerosis y trombosis que
se observa en los pacientes
homocistinuricos e
hiperhomocistinemicos pero el
mecanismo exacto no es conocido
11. Afecta a arterias pequeñas, medianas y grandes y en
cualquier territorio arterial
Efecto citotóxico directo sobre las células
endoteliales
Inhibición de la síntesis de colágeno con perdida
de elasticidad y capacidad de dilatacion arterial
Aumento el depósito de LDL por oxidación
liberando peróxido de hidrogeno. Estrés oxidativo
Aumenta la adhesividad de las plaquetas
Activación de la cascada de coagulación
Estudio patológico
Engrosamiento de la intima, afectación de las
células musculares lisas con aumento del colágeno
intersticial, alteración de la lamina elástica
interna y proliferación del tejido conectivo
perivascular
12.
13. LA
HOMOCIS
TEÍNA
COMO
FACTOR
DE RCV
Relación gradual, continua y no existe un
umbral a partir del cual se inicie o desaparezca el
riesgo
Metaanálisis: por cada 4 mcmol/l de aumento de
concentración aumenta el RR:
1,7-5 veces superior para enfermedad coronaria
2,5-5 enfermedad vascular cerebral
3-6,8 arteriopatía de extremidades inferiores
1,55-2,22 trombosis venosa profunda con o sin
embolismo
Es independiente de otros factores de riesgo
convencionales
El aumento de riesgo es similar en magnitud al
que causan el tabaquismo y la hiperlipidemia
Interactúa de forma muy acusada con otros fc
aterogénicos: tabaco, HTA y diabetes
14. Las muestras deben de
ser procesadas de forma
metódica para evitar
errores de medición
En ayunas (aunque no
es necesario)
Separar rápidamente el
plasma o el suero de las
células mediante
centrifugación en los
primeros 30` y
conservar las muestra
en frio y protegidas de
la luz
El coste la falta de
evidencias concluyentes
sobre el beneficio de
tratar el exceso de este
aminoácido hace que no
sea recomendable en
población general.
Determinación de ac
fólico, vit B12 y vit B6
15. ¿A quien?
Pacientes con historia de enfermedad arterial coronaria,
tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa, o ateroesclerosis
inexplicable.
Familiares de primer grado de los pacientes afectos de trastorno o
enfermedad cardiovascular precoz
Pacientes con trombosis venosa recurrente
17. Ac. Fólico (0,8 mg día) y vitaminas B6 y B12 solas o en combinación
La terapia preventiva es sencilla barata y segura (complejo vitamínico B
con 1mg de ac fólico, 10mg de vit B6 y 0,4mg de vit B12)
Suplementos de ac folico, solo o combinado con vit B6 y B12 reducen la
homocisteina en un periodo de 6 semanas
Recomendaciones sobre el uso de suplementos vitamínicos:
• AHA: se podría considerar el uso de vit del complejo B (B6,B12 y ac fólico) para prevenir el
ACV isquemico en pacientes con hiperhomocistinemia. (Clase IIb, Nivel B)
• Grupo de trabajo de Servicios preventivos de EEUU: Falta evidencia a favor o en contra del
uso de suplementos para reducir el RCV en pacientes sanos (grado I)
18. HOMOCIS
TEINA:
CRITERI
OS
TERAPEU
TICOS
La elevación moderada puede ser consecuencia
de uno o mas fc modificables del estilo de vida
(tabaco, alcohol, café, carencias alimenticias
complejo vitamínico B baja actividad física)
Un objetivo razonable seria lograr una
homocisteína basal <10mcmol/l en aquellos
individuos en situación de riesgo
Alimentación rica en ac fólico, vit B12 y vit B6
400 mcgr ac fólico
2,4 mcgr vit B12
1,7 mg vit B6
En embarazadas, lactancia e insuficiencia renal
las necesidades aumentan
Un aporte de ac fólico de 300 a 450 mcgr día
asegura una homocisteína baja en la mayoría de
la población
En Europa el consumo medio diario de folatos es
de 291 (197-326) en hombres y de 247 (168-320)
mcgr/día
Fortificación de granos enriquecidos
19. - Vitamina soluble
- La deficiencia de folato ha
disminuido desde la fortificación
- El déficit puede ser por
malabsorción, a trastorno por
consumo de alcohol,
interferencia inducida por
fármacos o por aumento de los
requisitos
- Los pacientes pueden estar
asintomáticos o presentar
síntomas de anemia o deterioro
neurologico
20.
21. Cofactor importante para la
síntesis de ADN y el metabolismo
celular
La causa mas común del déficit es
la anemia perniciosa por déficit
de FI en la gastritis atrófica
autoinmune
Malabsorcion gástrica (ancianos),
cirugía bariátrica y resección o
enfermedad gástrica o ileal
Medicamentos: metformina, IBP
Ingesta inadecuada en dietas
vegetarianas o veganas sin
suplementos
Aumento de las necesidades
22. HOMOCIS
TEINA:
EVIDENCI
AS
Grupo Crochane de corazón:
La calidad de la evidencia de estos estudios fue
generalmente alta
No hubo diferencias en los efectos de las intervenciones de
reducción de los niveles de homocisteína en forma de
suplementos de vitaminas B6,B9,B12/placebo sobre el
IAM, o muerte por otra causa o los efectos adversos
ACV: esta revisión encontró una diferencia pequeña a
favor de las intervenciones de reducción de los niveles de
homocisteína en forma de suplementos B6,B9,B12
Se precisan ensayos adicionales que comparen las
intervenciones de la reducción de los niveles de
homocisteína en dosis altas vs reducción de los niveles de
homocisteína en dosis bajas. Los posibles ensayos deben de
ser grandes y cooperativos
23. HOMOCIS
TEINA:
EVIDENCI
AS
El de Uptodate(3) resume que no hay ensayos clínicos
realizados de alta calidad que permita establecer la
recomendación de tratar con suplementos de vitamina B6,
B12 ó ácido fólico con el objetivo de reducir eventos o
mortalidad cardiovascular; aunque hay metaanálisis con
resultados contradictorios. Tras revisar los estudios
publicados, establece las siguientes conclusiones:
Recomendamos que los pacientes con una enfermedad
cardiovascular diagnosticada NO sean tratados con
suplementos vitamínicos con el objetivo de reducir los niveles
de homocisteína (Grado 1B)*.
Sugerimos que los pacientes con una trombosis venosa NO
sean tratados con suplementos vitamínicos con el objetivo de
reducir los niveles de homocisteína (Grado 2B)*.
Sugerimos NO administrar suplementos vitamínicos con el
propósito de reducir los niveles de homocisteína para
prevención primaria cardiovascular (Grado 2B)*.
En los pacientes que vivan en zonas sin fortificación de la
dieta, o que tienen dietas que pueden tener una ingesta de
folato insuficiente (por ejemplo, alcohólicos graves), la
administración de suplementos de vitamina B puede ser
apropiado. En particular, en los pacientes con mayor riesgo de
accidente cerebrovascular (por ejemplo, los que tienen
hipertensión) que viven en zonas sin fortificación de la dieta y
que no están siendo tratados con estatinas, parecen
beneficiarse de los suplementos de ácido fólico (Grado 2B)*.
24. •El aumento de la ingesta de folato y vit B6 puede
estar asociado a un menos riesgo de enfermedad
coronaria en mujeres (DynaMed2)
•La suplementación con vit B podría reducir el riesgo
de ACV en pacientes de alto riesgo sin ACV previo
Prevención
primaria de
ECV:
•No reducen el riesgo de IAM o la mortalidad general
(1) y es posible que no reduzca el riesgo de ACV o
ECV (2)
•En pacientes con EV o diabetes podría reducir el
riesgo de ACV
Prevención
secundaria
ECV:
25. •Antecedentes de IAM: No
previene la ECV recurrente
•Antecedentes de ictus: La
suplementación con vit B podría
reducir la mortalidad vascular
en pacientes con antecedentes
de ACV o AIT (DynaMed2)
Prevención
secundaria
de ECV:
26. Por el momento la hiperhomocisteinemia si tiene evidencias de que puede considerarse un FRCV
independiente
Es un factor de riesgo modificable y para el que ya tenemos tratamiento. Sencillo, barato y seguro
Únicamente consumir ac fólico y/o vit B6-B12 como medicación o en alimentos reforzados.
Se precisan aun ensayos clínicos que demuestren que la disminución de la homocisteína plasmática con
lleva una disminución del ECV
Se deberían medir los niveles de homocisteína a los pacientes con historia de enf arterial coronaria, TEPA ,
trombosis venosa y ateroesclerosis inexplicable, sobre todo en edades precoces y a sus familiares
Notas del editor
La metionina evita la acumulación del colesterol y los daños producidos por radicales libres y radiacioines, reduce los niveles de histamina y las reacciones a alergenos relacionados con los alimentos
Otros fc de riesgo emergente pcr la lipoproteína a el fibrinógeno. Un 25 % de los ancianos que sufren IAM por primera vez
en estudios con hipolipemiantes para prevenir las recurrencias isquémicas había una proporción de pacientes que fallecen o sufren recurrencias de su enfermedad a pesar de mantener concentraciones de LDL dentro de la “normalidad” o de haberlas descendido de forma muy acusada 111/2221 5%
Marfan mutaciones en el gen que codifica la fibrina
Esta mutación ofrece un esxperimento natural
Resolver la cuestión de la causalidad es importante porque la homocisteína serica puede ser disminuida por el acido fólico lo que plantea un medio de prevención simple y seguro
Centrifugar y separar el plasma antes de dos o tres horas para evitar que la metionina salga de los eritrocitos
En el estudio de familias con enfermedad coronaria prematura se observo que el 36% de los hijos presentaban homocistinemia elevada
En usa obligatorio desde 1996 por la Administración de drogas y alimentos. Estudio con la población de framinghan. 2 cohortes, antes y después de la fortificación 95-96 y 97-98
La fortificación se asocio con una mejora en los niveles de folato , y en una reducción de los niveles de homocisteina
El foliico se destruye fácilmente mediante el calentamiento excesivo en microondas y en ebullicionn con cantidad excesiva de agua.
Los vegetarianos suelen tener niveles mas elevados de homocisteína que la población general
los ancianos malabsorción de la vit B12 se recomienda sulplementar ya a partir de los 50 años
Metformina antagonista de los receptores H2