El documento describe los avances recientes en la comprensión de la patogenia del linfoma T angioinmunoblástico. Se ha descubierto que este linfoma se origina en las células T cooperadoras foliculares y que presenta mutaciones recurrentes en genes como RHOA, TET2, DNMT3A e IDH2 que regulan la metilación del ADN y la señalización celular. Estos descubrimientos genéticos podrían conducir a terapias dirigidas como el uso de inhibidores de quinasas como el dasatin

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Curso Experto
Universitario en Linfomas
Conocimiento sobre la patogenia y posible terapia dirigida en el Linfoma
Angioinmunoblástico
José Manuel Leonis
Medicina Interna y Hematología. Servicio de Hematología del Hospital Dr. AAM-C.S.S. Panamá.
Jml_leonis25@hotmail.com
RESUMEN
El linfoma T angioinmunoblástico es un subtipo agresivo de linfoma de células T
periféricas maduras, originado en las células T cooperadoras foliculares. Se
caracteriza por adenopatías generalizada, síntomas B y fenómenos
autoinmunitarios. Representa 1 a 2% de los linfomas no Hodgkin y alrededor de
15- 30% de los linfomas T periféricos.1
A principio de la década de 1970, fue que se caracterizó el linfoma
angioinmunoblástico de células T (AITL). Nuestra comprensión de la enfermedad
ha cambiado drásticamente debido a múltiples descubrimientos, desde la
actividad inmunitaria aberrante, hasta diferentes vías moleculares. Cuanto más
entendemos a nivel celular y genético esta enfermedad, más lo vemos como una
enfermedad neoplásica e inflamatoria, ejemplificando una neoplasia
caracterizada por reacciones inflamatorias e inmunes intensas, como lo
demuestran sus propiedades clínicas, patológicas, celulares y biológicas.2
Trabajo Fin Experto
(TFE)
Datos alumna/o Fecha entrega
Apellidos: Leonis
31/1/2021
Nombre: José

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Estudios de secuenciación recientes han demostrado la presencia de
mutaciones somáticas recurrentes: RHOA, y en genes que codifican reguladores
epigenéticos: TET2, DNMT3A, e IDH2, así como los relacionados con la vía de
señalización del receptor de células T. En esta revisión, nos centraremos en
cómo esta información genética ha cambiado la comprensión del proceso de
desarrollo de AITL y conducirá a terapias dirigidas para pacientes con AITL.
Avanzadas en este sentido, incluyen al Dasatinib. Un pequeño estudios fase 1
con dasatinib, mostró resultados prometedores en AITL, y dan cabida para
nuevos estudios. 3
Palabras claves: Linfoma Angioinmunoblástico, genética del cáncer, vías de
señalización.

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Índice
Resumen -------------------------------------------------------------------------- 1
1- Introducción ----------------------------------------------------------------------- 4
2- Metodología ----------------------------------------------------------------------- 5
3- Avances en la patogenia ----------------------------------------------------- 6
3.1 La importancia del microambiente -------------------------------------- 7
3.2 Inmunofenotipo -------------------------------------------------------------- 7
3.3 Conocimientos moleculares ---------------------------------------------- 9
4- ¿Hacia dónde van encaminados los tratamientos? --------------------- 10
5- Discusión -------------------------------------------------------------------------- 11
6- Conclusión ------------------------------------------------------------------------ 12
7- Bibliografía ------------------------------------------------------------------------ 13

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I- Introducción
Los linfomas T Angioinmunoblástico, representan el 2% de los linfomas no
Hodgkin. Es una enfermedad de predominio en ancianos y presenta su máxima
incidencia hacia la sexta o séptima décadas de la vida. Es una enfermedad
sistémica que afecta a ganglios linfáticos, bazo y médula ósea, y con frecuencia
se asocia a fenómenos autoinmunes, entre los que se encuentran
inmunocomplejos circulantes, aglutininas frías, anemia hemolítica, factor
reumatoide y anticuerpos anti-músculo liso. Se estima que en la mitad de los
pacientes hay hipogammaglobulinemia policlonal, aunque se han descrito
pacientes con componente monoclonal. 4
El pronóstico de los pacientes con linfoma angioinmunoblástico es muy malo,
con una supervivencia media inferior a los 36 meses. La mayoría de los
pacientes fallece por complicaciones infecciosas y no por la propia neoplasia.
Tradicionalmente el tratamiento de este tipo de linfomas se ha basado en
quimioterapia citotóxica, con resultados nada comparables respecto a los
linfomas no Hodgkin de estirpe B.
Es bien sabido que en la medida que comprendamos mejor la patogenia de una
entidad, es más probable que podamos ofrecer un tratamiento más efectivo.
En esta revisión, nos centraremos en los nuevos hallazgos de la patogenia del
linfoma angioinmunoblastico, incluyendo aspectos genéticos que han cambiado
la comprensión del proceso de desarrollo de AITL y que bien conducirán a
terapias dirigidas, justificado precisamente por los pobres resultado en la
sobrevida de esta patología con los tratamientos actuales.

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II- Metodología
La búsqueda de artículos publicados entre enero del 2017 hasta enero del 2021,
se llevó acabo en las siguientes bases de datos: MEDLINE, Embase, PubMed y
SCIELO.
2.1 Criterios de selección
Los parámetros de búsqueda incluyen: patogenia, actualización fisiopatológica,
aspectos genéticos, vías moleculares, nuevos tratamientos en linfoma
Angioinmunoblastico.
2.2 Criterios de exclusión
Se excluyen los artículos publicados antes de enero de 2017.

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III- Avances en la patogenia
El linfoma AITL tiene dos componentes: las células tumorales, que tienen un
fenotipo de células T cooperadoras foliculares (TFH), y un microambiente
tumoral extenso y circundante que está poblado con varios tipos de células
reactivas, incluidas las células B.
Las células T cooperadoras foliculares (TFH, por sus siglas en inglés: T follicular
helper) son un grupo especializado de linfocitos T CD4+. Estas juegan un papel
decisivo en la formación de centros germinales en los ganglios linfáticos, el bazo
y las placas de Peyer, y promueven la supervivencia de las células B, la
recombinación de cambio de clase de inmunoglobulina e hipermutación
somática, produciendo finalmente células plasmáticas de alta afinidad y células
B de memoria. El linfoma T angioinmunoblástico es el prototipo de linfoma T
periférico derivado de las células T cooperadoras foliculares (TFH). 5
Las primeras descripciones de la enfermedad en la década de 1970, se
realizaron desde la perspectiva meramente autoinmune, hasta que la
identificación de reordenamientos clonales del receptor de células T (TCR) y
anomalías citogenéticas condujo al reconocimiento de la naturaleza maligna de
esta entidad. 6
Los ganglios afectados por AITL están desorganizados y muestran un infiltrado
polimorfo difuso que incluye una proporción variable de células T neoplásicas de
tamaño mediano con abundante citoplasma claro. Dentro del microambiente
tumoral, estas células tumorales se mezclan con células reactivas como linfocitos

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pequeños, histiocitos, células epitelioides, inmunoblastos, eosinófilos y células
plasmáticas. La proliferación de vénulas endoteliales altas y células dendríticas
foliculares dentro del tumor AITL es una característica frecuente. Las células
tumorales son una minoría, constituyendo tan solo el 10%. El microambiente
probablemente tiene un papel importante en la biología AITL. En el estudio
inmunohistoquímico la población linfoide es positiva para CD2, CD3, CD4, CD10,
CXCL-13, PD1 y, con frecuencia, para BCL-6. 7
3.1 La importancia del microambiente:
La relación entre las células tumorales y el microambiente está aún por
esclarecerse. La incapacidad para establecer una línea celular AITL en cultivo
sugiere que estas células tumorales dependen de su microambiente circundante
para su supervivencia y proliferación. Dentro de este microambiente, las células
B están presentes con una frecuencia variable y algunas son positivas para el
VEB (puede ser detectado en más del 30%). Sin embargo, la relación entre la
infección por EBV de las células B y el desarrollo de AITL no está clara, y se
desconoce si las células B positivas al EBV están, de hecho, involucradas en la
linfomagénesis. 8
3.2 Inmunofenotipo con implicaciones diagnósticas y terapéuticas
3.2.1 Importancia de la determinación de CD30: La positividad de CD30 se
observa en 33% de los casos de AITL. Este dato planteó la posibilidad de utilizar
anticuerpos anti-CD30. En un estudio de fase II, Brentuximab (anticuerpo
monoclonal anti CD30) indujo respuestas objetivas en 54% de los pacientes con
AITL recidivante o refractario CD30 positivo.

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Dentro de las aprobaciones por la FDA para el uso de Brentuximab se incluyen
los linfomas de células T periféricos que expresan a CD30, entre estos el linfoma
de células T angioinmunoblástico, en combinación con ciclofosfamida,
doxorrubicina y prednisona. El estudio (ECHELON-2) multicéntrico de fase 3,
aleatorizado, doble ciego, que comparó brentuximab con CHP versus CHOP en
primera línea de pacientes con linfomas periféricos de células T CD30 + (más de
10% de positividad) sirvió de sustento para su aprobación en primera línea. 9
Un total de 452 pacientes en 17 países fueron asignados al azar entre enero de
2013 y noviembre de 2016 en Europa (44%), América del Norte (29%) y otras
regiones (26%), incluidas Asia y Australia. La mediana de edad fue de 58 años
y el 63% eran hombres. De todos los casos de linfomas periféricos T CD30 +
incluidos en el estudio ECHELON-2, el 12% (54 pacientes) tenían linfoma T
Angioinmunoblástico. El 64% logró una respuesta completa (RC), la SLP y la SG
a 3 años de todos los pacientes fueron 52,9% y 73,1% respectivamente. La
mediana de supervivencia libre de progresión fue de 48.2 meses en el grupo de
Brentuximab+ CHP y 20·8 meses en el grupo CHOP.
3.2.2 Importancia de la determinación de CD10 y BCL6, en el contexto de
linfomas T periféricos
Se ha demostrado que las células neoplásicas en una alta proporción de los
casos de linfoma T angioinmunoblástico (80% a 90%) expresan CD10 y Bcl6. La
positividad aberrante de CD10 parece caracterizar la población de células T
neoplásicas del linfoma T angioinmunoblástico. Su expresión es importante en
el diagnóstico diferencial, puesto que sólo se han identificado en 10% a 20% de

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otros linfomas T periféricos y está ausente en el linfoma anaplásico de células
grandes y en las hiperplasias linfoides paracorticales.10
3.3 Conocimientos moleculares
A pesar que los eventos precisos que impulsan la oncogénesis de AITL no se
comprenden completamente, se han descrito varias anomalías moleculares.
Entre estas: las mutaciones de TET2 presentes en el 50-80% de los pacientes,
las mutaciones IDH2 en el 20-30% y las mutaciones DNMT3A presentes en
un 20-30%.
Estos tres genes están implicados en la regulación de la metilación del ADN, lo
que bien podría indicar que las anomalías epigenéticas son los principales
impulsores de la oncogénesis.
En segundo lugar, las mutaciones de RHOA que convierten la glicina en valina
en el aminoácido 17 (la mutación G17V RHOA), se observan entre el 50 a 70%
de AITL. Fisiológicamente, RHOA media la migración y la polaridad de las células
T, participa en el desarrollo de timocitos y la activación de la señalización del
receptor pre-células T (pre-TCR) en los timocitos. Está mutación específica de
RHOA es muy parecido al oncogén RAS, uno de los más habituales en el cáncer.
In vitro, esta mutación de RHOA parece estar asociada con una mayor
proliferación e invasividad de las células tumorales, lo que sugiere que puede
activar la señalización celular. Se piensa que permiten la activación de una ruta
molecular muy importante en los linfocitos T, al acelerar la señalización del
receptor de células T (TCR) ya que regula los procesos inflamatorios. Estos
resultados indican que estas mutaciones en RHOA puede proporcionar un nuevo
objetivo terapéutico en AITL. Por ejemplo, el Dasatinib, un inhibidor multicinasa,

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bloqueó eficientemente la señalización de TCR asociada a la expresión de G17V
RHOA. 11
En tercer lugar, se han detectado mutaciones activadoras que afectan al TCR o
la señalización coestimuladora en el 50% de los pacientes con AITL. En conjunto,
estas observaciones sugieren que las mutaciones que alteran la regulación
epigenética y la señalización intracelular son frecuentes en AITL.
IV- ¿Hacia dónde van encaminados los tratamientos?
El tratamiento representa un desafío debido a los casos refractarios y las
frecuentes recaídas después de la terapia inicial. El enfoque tradicional de
tratamiento de primera línea se basa en la utilización de quimioterapia con
ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona y la consideración del
trasplante autólogo de células madre (SCT). Los resultados no satisfactorios
han llevado a probar opciones con: modificadores epigenéticos como inhibidores
de histona desacetilasa, agentes hipometilantes, inmunomodulares, inhibidores
CD30 y recientemente se esta ensayando con un inhibir TKI (Dasatinib).
En el entorno de primera línea, se ha establecido la seguridad de agregar
romidepsina a CHOP y este régimen se está evaluando actualmente en un
estudio de fase III que compara romidepsina más CHOP con CHOP. En recaída
y refractariedad, las combinaciones de romidepsina se evaluaron en dos
estudios de fase I, primero en combinación con lenalidomida y posteriormente
en combinación con lenalidomida y carfilzomib. Los dos estudios inscribieron a
un total de 19 pacientes con PTCL, incluidos siete pacientes con AITL. Las tasas
de ORR y CR para los pacientes con AITL (87% y 57%, respectivamente) fueron
considerablemente más altas que las observadas en los otros pacientes con

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PTCL (ORR, 33%), lo que respalda aún más el papel potencial de la terapia
basada en inhibidores de histona desacetilasa AITL.
Los agentes hipometilantes (5-azacitidina) son otra clase de modificadores
epigenéticos que parecen prometedores para AITL. Un estudio reciente que
evaluó la 5-azacitidina en PTCL (n = 12 pacientes con AITL y n = 7 pacientes
con otros PTCL) informó una ORR del 53%. Se observó actividad preferencial
en AITL, con nueve de 12 pacientes (75%) logrando respuesta y cinco de 12
(42%) logrando RC. 12
Como mencionamos anteriormente, el estudio ECHELON-2, sirvió de base para
la aprobación de Brentuximab combinado con CHP, en caso de positividad para
CD30.
Otros medicamentos que están ensayando en el linfoma angioinmunoblástico en
el Bortezomib y recientemente se está evaluando formalmente en un estudio de
fase II el ruxolitinib en PTCL (wqedClinicalTrials.gov: NCT02974647).
En mayo de 2020, se público un artículo que planteaba que el Dasatinib podría
ser un tratamiento eficaz para el linfoma angioinmunoblástico de células T.
Usando ratones con mutaciones en RHAO (Gly17Val) para investigar terapias
para AITL, se encontró que dasatinib, un inhibidor multicinasa prolongaba la
supervivencia de estos ratones, a través de la inhibición de la señalización de
TCR con hiperactividad. Posteriormente se realizó un ensayo clínico de fase I de
dasatinib en monoterapia en 5 pacientes con AITL en recaída o refractaria.
Dasatinib se inició con una dosis de 100 mg al día y continuó hasta los días 10
a 78 (mediana del día 58). Todos los pacientes evaluables lograron respuestas
parciales. Estos hallazgos sugieren que AITL depende en gran medida de la

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señalización de TCR y que dasatinib podría ser un fármaco candidato
prometedor para el tratamiento de AITL. 13
3. Discusión
Los pacientes con AITL suelen presentase con una enfermedad en estadios
avanzados, a menudo con síntomas B, y tienen un pronóstico desfavorable, con
una supervivencia a cinco años del 30%, cuando se combinaron todas las etapas
de la enfermedad.
En la medida que comprendamos mejor la patogenia de una entidad, es más
probable que podamos ofrecer un tratamiento más efectivo. Esta es la premisa
sobre la cual se están enfocando los tratamientos actualmente en oncología.
En el caso del linfoma angioinmunoblástico, los enfoques en este sentido han
tenido su sustento precisamente en los descubrimientos recientes de la
participación en su patogenia de anomalías epigenética, las mutaciones del
RHOA y el aumento de la señalización del receptor de células T (TCR).
En el estudio ECHELON-2 publicado en diciembre de 2018, quedo demostrada
la utilidad del Brentuximab, y sentó las bases para su aprobación en primera
línea para linfomas T CD30+, incluyendo el linfoma angioinmunoblástico T.
La determinación del CD30+, en un hallazgo fácil de obtener por CMF e
inmunohistoquímica, si lo comparamos con los genéticos. Sobre todo, por la no
disponibilidad de pruebas genéticas en nuestro medio.
Las expectativas planteadas en los estudios con Dasatinib, nos abren la
posibilidad de utilizar un medicamento con el cual ya tenemos experiencia y
sobre todo mayor accesibilidad.

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4- Conclusión
En patología linfoide, el interés en las células T cooperadoras foliculares se basa
en que en años recientes se ha descubierto que originan diversos linfomas T
periféricos. Fue por medio de las características inmunohistoquímicas y de la
expresión del perfil genético que pudo clasificarse a los linfomas T con
inmunofenotipo de células T cooperadoras foliculares, donde el linfoma T
angioinmunoblástico está incluido.
La importancia de estos hallazgos es que han mejorado los criterios para el
diagnóstico y se ha dado pauta para la creación de estrategias terapéuticas.
La historia natural del linfoma T angioinmunoblástico es posiblemente la más
variable entre los subtipos de linfomas T periféricos. A pesar de esta variabilidad,
el pronóstico general en pacientes con linfoma T angioinmunoblástico sigue
siendo muy malo. Sin embargo, recientes descubrimientos de diversos eventos
genéticos en el linfoma T angioinmunoblástico proporcionado importante
información sobre el origen y el desarrollo de este subtipo de linfoma de células
T cooperadoras foliculares.
Esperamos que este cumulo de información se vean materializados en
tratamientos dirigidos, como los estudios utilizando: romidepsin ( inhibidores de
la histona deacetilasa), hipometilantes (5 azacitidina), Inhibidores del
proteasoma (bortezomib) y más recientemente las primeras avanzadas con
dasatinib.

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