La osteoporosis es una enfermedad esquelética caracterizada por disminución de la masa ósea y deterioro de su microarquitectura, lo que aumenta el riesgo de fracturas. Los principales factores de riesgo son la edad, el género y la falta de estrógenos. El diagnóstico se realiza mediante densitometría ósea, y el tratamiento incluye suplementos de calcio y vitamina D, ejercicio, prevención de caídas y fármacos como bifosfonatos y moduladores selectivos de

2. OSTEOPOROSIS DEFINICIÓN: Enfermedad esquelética generalizada, caracterizada por disminución de la masa ósea y deterioro de su microarquitectura, que conduce al aumento de la fragilidad y riesgo de fractura.

3. TIPOS DE OSTEOPOROSIS PRIMARIA: Tipo 1. Postmenopáusica. En los 5 primeros años la pérdida es de el 2- 3% por año. La deficiencia estrogénica antes de la menopausia aumenta la pérdida de hueso. Tipo 2. Senil Disminuye la producción de 1,25 dihidroxi- vit D y la absorción de calcio; aumenta la PTH. SECUNDARIA: Tipo 3 . Otras enfermedades

4. Proceso de remodelado óseo Bone HG, et al. Clin Ther. 2000;22:15-28. Remodelación completa Etapa de Reposo Inicio Resorción Fase Reversa Formación osteoblastos Osteoclasto (proceso ~ 2 semanas)

5. Pato fisiología de la osteoporosis Hueso Re poso Activa c i ó n Resor ció n Hueso Osteoclas os Remodelación ósea Reversa Forma c i ó n Hueso Hueso Osteoblast o s Osteoid e Mineraliza ción

6. FACTORES DE RIESGO LOS 2 DETERMINANTES MAYORES : El Pico Máximo de DMO. Rango de pérdida ósea. Ambos influenciados por factores genéticos y ambientales.

7. FACTORES DE RIESGO NO MODIFICABLES : Género Edad Tamaño corporal Constitución física Origen étnico Historia familiar

8. FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES: Alteración de hormonas sexuales. Tabaquismo. Anorexia o bulimia. Baja ingesta Ca ++ o Vit D. Medicamentos. Vida sedentaria o inmovilización. Alcoholismo.

9. DEFINICIÓN DE OSTEOPOROSIS Hueso normal: Score T hasta -1 DS. Osteopenia: Score T entre -1 y -2.5 DS. Osteoporosis: Score T menos de -2.5 DS. Osteoporosis establecida: incluye la presencia de una fractura no traumática.

10. OMS: CAMPANA DE GAUS WHO, Guidelines for Preclinical Evaluation and Clinical Trials in Osteoporosis , 1998. T-Score

11. OSTEOPOROSIS: DIAGNÓSTICO DEXA central (Dual-Energy X-ray Absorptiometry) permanece como el standard diagnóstico “state-of-the-art” La densidad ósea es el medio más importante para predecir riesgo de fractura

12. DEXA El método de mayor aceptación. Selección del lugar Comparación entre los equipos Precisión Comparación entre la valoración central y periférica Indicaciones

13. Score T y Score Z Score T: número de desviaciones standard comparado con el PMDO (25 - 30 años) Score Z: número de DS comparado con individuos de la misma edad y sexo.

14. DEXA Artefactos en la medición de columna Escoliosis Artrirtis degenerativa Fracturas por compresión Espondilitis Calcificaciones aórticas Cambios quirúrgicos

15. DEXA Selección del lugar. Escoliosis: no escoger columna Perimenopausia, menopausia temprana: columna. Después de los 65 años: cadera, antebrazo

19. RECOMENDACIONES NO FARMACOLOGICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS DIETA EJERCICIO PREVENCION DE CAIDAS PROTECTORES DE CADERA

20. PREVENCION DE CAIDAS Vista Fuerza muscular Estabilidad Reflejos Inductores de sueño

21. PREVENCION DE CAIDAS Alfombras sueltas Obstáculos Iluminación Animales domésticos Zapatos Juguetes Piso resbaloso

22. La meta del tratamiento de la osteoporosis no es solamente formar hueso, sino reducir el riesgo de fractura lo mas pronto posible

23. Fármaco aprobado por el FDA y con publicaciones científicas internacionales. Aumento de DMO con calidad ósea normal. Reducción del riesgo de fractura en la columna y cadera. Reducción en el metabolismo óseo. Demostración de eficacia temprana y a largo plazo. Seguro y bien tolerado. EVALUACION DEL TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS

24. ABORDAJE DEL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS FORMACION RESORCION PTH + Calcio Fluoruro Anabólicos Vitamina D + Calcio TRH + Calcio Tibolona + Calcio Calcitonina + Calcio SERMs + Calcio Bifosfonatos +Calcio

25. RECOMENDACIONES DE LA “NATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION” PARA TRATAMIENTO / PREVENCION Ingestión de calcio: 1200 mg/día. Vitamina D: 400-800 UI/día para pacientes de alto riesgo. Ejercicios regulares de fortalecimiento muscular. Evitar el tabaco; consumo moderado de alcohol. Tratar todos los casos de fracturas vertebrales y de cadera. Considerar tratamiento profiláctico, si: Puntaje T < –2.0, o < –1.5 con factores de riesgo. TRH es el tratamiento de primera elección. National Osteopososis Foundation, 1998

26. RECOMENDACIONES DE INGESTION DE CALCIO A LO LARGO DE LA VIDA * Suplementar con 500-1000 mg/día evita la pérdida ósea NIH (1994) INM – USA (1997) 400-600 800-1200 1200-1500 1000 1500 1000 1500 800 800 1200 1200 0-5 6-10 11-24 25-65 Mayores de 65 25-50 50-65 61-75* 75 o más* EDAD (años) mg/día Niñas – Niños Niñas – Niños Niñas – Niños Hombres Hombres Mujeres Mujeres Mujeres Mujeres Embarazo Lactancia

27. APORTE DE CALCIO ELEMENTAL EN LAS DIFERENTES SALES DE CALCIO 40% 29% 25% 20% 15% 15% 10% Carbonato de Calcio Fosfato de Calcio Citrato de Calcio Lactato de Calcio Acetato de Calcio Cloruro de Calcio Gluconato de Calcio

28. SUPLEMENTOS DE VITAMINA D Se recomienda en personas que tengan deficiencia de vitamina D. Mayores de 65 años que no pueden o no quieren tomar el sol. La dosis debe ser de 400 a 800 unidades internacionales por día.

29. INCIDENCIA DE FRACTURAS VERTEBRALES EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS 0 10 20 30 40 0 5 10 15 20 Años de la menopausia Incidencia de fracturas Estrógenos Controles Adaptado de Ettinger B et al. Ann Intern Med 1985;102:319

30. PRINCIPALES INDICACIONES DE LA TRH Tratamiento de los síntomas menopáusicos Prevención y tratamiento de la atrofia urogenital Prevención y tratamiento de la osteoporosis Prevención de la enfermedad cardiovascular Prevención de las alteraciones cognitivas

31. LA INFLUENCIA DE LA TRH CONFORME EL TIEMPO DE HIPOESTROGENISMO 44 42 40 38 36 34 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Años Contenido Mineral del Hueso Metacarpiano mg/mm 2 A Partir de la Ooforectomía A Partir de 3 Años Después de la Ooforectomía A Partir de 6 Años Después de la Ooforectomía Lindsay, Clin Obstet Gynecol 1987;30:847

32. EFECTO DE LA TRH SOBRE LA DENSIDAD MINERAL OSEA DE LA COLUMNA LUMBAR (L2-L4) Y CUELLO DEL FEMUR CEE = Estrógenos Equinos Conjugados CIC = Cíclico MPA = Acetato de Medroxiprogesterona CON =Continuo MP = Progesterona Oral Micronizada Columna lumbar 6 4 2 0 -2 -4 -6 Línea de Base 12 Meses 36 Meses Visita % de Alteración a Partir de la Línea de Base The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1996;276:1389. Cuello del fémur 6 4 2 0 -2 -4 -6 Inicio 12 Meses 36 Meses % de Alteración a Partir de la Línea de Base (Apenas Pacientes Adherentes) CEE aislado CEE–MPA (cic) CEE–MPA (con) CEE–MP (cic) Placebo CEE aislado CEE–MPA (cic) CEE–MPA (con) CEE–MP (cic) Placebo

33. EFECTO DE LA TRE/TRH SOBRE LAS FRACTURAS DE CADERA Adaptado de Gallagher. En: Marcus et al, Eds. Osteoporosis. Academic Press; San Diego, CA, 1996; Cap. 63 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Weiss, 1980 Johnson, 1981 Paganini-Hill, 1981 Kiel, 1987 Naessen, 1990 Weiss, 1980 Kiel, 1987 Cauley, 1995 Usuarias Continuas de RR 0-61 Usuarias Atuales de RR 0-45 Riesgo Relativo

34. DEFINICION DE SERM S elective E strogen R eceptor M odulator M odulador S electivo de R eceptores E strogénicos Antagonista Agonista Hueso Cardiovascular Mama Endometrio

35. EFECTO DEL RALOXIFENO EN LA COLUMNA Y EN EL CUELLO DEL FEMUR – DMO Meses 0 12 24 36 48 -2 -1 0 1 2 3 4 * * * * Meses 0 12 24 36 48 -2 -1 0 1 2 3 4 * * * * Cuello del fémur Columna lumbar Delmas PD, et al. J Bone Miner Res 2000;15(Suppl 1):S556 *P<.001 vs placebo ESTUDIO MORE – 48 meses Placebo Raloxifeno 60 mg/d

36. EFECTOS DEL RALOXIFENO EN NUEVAS FRACTURAS VERTEBRALES 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Eastell R, et al. J Bone Miner Res 2000;15(Suppl 1):S229 % de mujeres con fracturas vertebrales Con fracturas vertebrales anteriores Sin fracturas vertebrales anteriores RR 0.51 (95% CI = 0.35-0.73) RR 0.66 (95% CI = 0.55-0.81) Placebo Raloxifeno 60 mg/d 49% 34% Estudio MORE - 48 meses

37. EFECTO DEL RALOXIFENO EN NUEVAS FRACTURAS VERTEBRALES CLINICAS EN 1 AÑO Conjunto de varios subestudios Maricic M, et al. Arthritis Rheum 2000;43(Suppl 9):S197 * P=0.01 0 0.5 1 1.5 Incidencia de fracturas (%) RR 0.32* (95% CI = 0.13, 0.80) 68% n=6 n=19 Placebo N=2576 Raloxifeno 60 mg/d N=2775

38. RALOXIFENO: RIESGOS Y BENEFICIOS Aumento de bochornos Aumento de calambres Aumento del riesgo de TVP y embolismo pulmonar Aumento de la masa ósea Disminución número de fracturas vertebrales Ausencia de dolor mamario Ausencia de sangrado genital Potencial para reducir riesgo de cáncer de mama Riesgos Beneficios

39. CALCITONINA HORMONA: es una de las tres hormonas calciotrópicas, junto con la PTH y la 1,25 Vitamina D, con efecto sobre el metabolismo mineral, óseo, renal, gastrointestinal, sistema nervioso central, etc. Tiene 32 aminoácidos y posee un peso molecular de 3500 daltons. MARCADOR TUMORAL: es utilizado en el carcinoma medular de tiroides. FÁRMACO: las calcitoninas más utilizadas con fines terapéuticos (hipercalcemia, Paget, osteoporosis, distrofia refleja, etc.) son las sintéticas de salmón, anguila, humana y de cerdo.

40. CALCITONINA NASAL: EVENTOS ADVERSOS MAS FRECUENTES EN LOS ESTUDIOS CLINICOS Reportados por más de 3% de pacientes usando calcitonina nasal. Chesnut III CH, et al. Am J Med 2000;109:267-276 6.9% 16.0% 2.3% 5.3% 4.6% 4.6% 12.0% 10.6% 5.0% 3.8% 3.5% 3.2% Rinitis Síntomas nasales Lumbalgia Artralgia Epistaxis Cefalea Placebo (n = 341) Calcitonina Nasal (n = 131) Evento

41. Bisfosfonatos Estructura química y acción farmacológica

42. pirofosfato bisfosfonato

43. Bisfosfonatos Los bisfosfonatos en la actualidad son la clase mas importante de agentes antiresorptivos usados en el tratamiento de las enfermedades metabólicas óseas. Incluyendo la osteoporosis, la osteolisis e hipercalcemia asociadas a tumores y la enfermedad de Paget.

44. Tienen alta afinidad por calcio y por lo tanto se dirigen al mineral óseo, donde son internalizados selectivamente por los osteoclastos e inhiben su función. Después de 30 años de uso clínico, sus mecanismos moleculares de acción apenas comienzan a clarificarse. Bisfosfonatos

45. Se excretan por via renal, tienen una vida media plasmática corta y una vida media larga en el téjido óseo. Disminuyen la formación y, en mayor proporción, la resorción ósea. Aumentan la DMO en columna y cadera Bisfosfonatos

46. BIFOSFONATOS - FARMACOCINETICA Russell R, et al. OI 1999;Suppl 2:S68-80 Alimento (Ca) interfiere con la absorción Absorción rápida y total por el hueso: 20-80% La absorción intestinal es baja: 0.5%-10% Liberación lenta del hueso No hay excreción biliar La orina es la principal vía de eliminación. No hay metabolitos. Plasma

47. Generaciones de Bisfosfonatos Primera Cadena corta, de grupo alquilo o halido Etidronato Clodronato 1-10 Segunda Grupo amino terminal Alendronato Pamidronato 100 1,000 Tercera Cadena cíclica Amina terciaria Risedronato Zolendronato 1,000-10,000 Generación Modificación química Ejemplos Potencia anti- resorptiva

48. POTENCIA Etidronato 1 Tiludronato 10 Clodronato 10 Neridronato 100 Pamidronato 100 Alendronato 1000 Ibandronato 1000 a 10,000 Risedronato 1000 a 10,000 Minodronato > de 10,000 Zolendronato > de 10,000 BIFOSFONATOS

49. BIFOSFONATOS INDICACIONES Usados en: Hipercalcemia asociada al cáncer. Enfermedad de Paget. Osteoporosis postmenopáusica. Osteoporosis inducida por glucocorticoides. Osteoporosis en hombres.

50. ALENDRONATO: VARIACIONES EN LA DMO Liberman et al. New Engl J Med 1995;333:1437-43 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 12 24 36 Colo do fêmur P<0.001 Cuello del fémur P<0.001 meses % var. DMO en c. femoral -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 12 24 36 Placebo ALN 5 ALN 10 Columna lumbar P<0.001 meses % var. DMO en col. lumbar Placebo ALN 5 ALN 10

51. RISEDRONATO. REDUCCION DEL RIESGO DE NUEVAS FRACTURAS VERTEBRALES EN EL 1er AÑO Harris ST et al. JAMA 1999;282(14):1344-52 Reginster J et al. Osteoporos Int 2000;11(1):83-91 0 5 10 15 VERT-NA VERT-MN VERT-NA VERT-MN Control Risedronato 5 mg Pacientes (%) 65% P<0.001 61% P<0.001 96% P=0.001 77% P=0.037 Pacientes de alto riesgo

52. RISEDRONATO. REDUCCION DEL RIESGO DE FRACTURAS NO VERTEBRALES EN 3 AÑOS Roux C, et al. Arthritis Rheum 1999 Pacientes (%) 39% P=0.023 33% P=0.063 36% P=0.005

53. ESTUDIO EN LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPAUSICA – RISEDRONATO 5mg – FRACTURAS VERTEBRALES EN 1 AÑO Reducción del riesgo en todos los niveles 7 15 13 18 22 16 14 16 27 31 25 21 15 4 4 4 3 6 8 9 13 7 7 6 5 4 80 fracturas RIS 5mg 30 0 30 0 240 fracturas Número de pacientes

54. ALENDRONATO VS . RISEDRONATO ESTUDIOS ENDOSCOPICOS Lanza FL, et al. Gastroenterology 2000;119(3):631-8 Lanza FL, et al. Am J Gastroenterol 2000;95(11):3112-7 Dos estudios fueron realizados para comparar la incidencia úlceras gástricas después del tratamiento diario con risedronato 5 mg y alendronato 10 mg. El risedronato 5 mg mostró una menor incidencia de úlceras gástricas que el alendronato. Los bifosfonatos poseen potenciales diferentes para irritación gástrica.

55. La reducción del riesgo de fractura es desproporcionada con la ganancia de BMD FIT: alendronato, RVE: risedronato, MORE: raloxifén, PROOF: calcitonina. Faulkner KG. J Bone Min Res 15:183,2000 FIT I FIT II RVE MORE PROOF 7.9% 8.3% 7.1% 2.6% 1.2% 47% 44% 49% 40% 36% -2.5 -2.1 -2.8 -2.6 < -2 100% 0% 100% 37% 100% Estudio en Fx vertebrales T-score columna  BMD columna Fx inicio vertebrales

56. Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women. Results from the National Osteoporosis Risk Assessment (NORA) JAMA, 286: 2815, diciembre 2001

57. Baja masa osea Es el mejor predictor de fractura en mujeres postmenopáusicas asintomáticas. La disponibilidad de tecnologías portátiles de bajo costo para examinar sitios esqueléticos periféricos ha mejorado el acceso a la medición de la DMO

58. NORA 200,160 mujeres postmenopáusicas mayores de 50 años, que no estaban recibiendo tratamiento para osteoporosis No se excluyeron las que recibían estrógenos Sin diagnóstico previo de osteoporosis Edad promedio: 64.5 + 9.3 años 90% de raza blanca

59. Significativamente Mayor Probabilidad de Op Años desde la menopausia, independiente de la edad cuando fueron más de 30 años Salud autocalificada como “pobre” Historia personal de fractura de cadera, columna, muñeca o costillas Historia materna de osteoporosis Historia materna de fractura después de los 45 años de edad

60. Mayor Riesgo de Op en Fumadoras Presentes 1.58 Pasadas 1.14 Mayor Riesgo de Op en Pacientes con Corticoides 1.63

61. Menor Riesgo de Op Presente 0.27 Pasado 0.77 Uso de estrógenos en la menopausia Ejercicio 0.86 Diuréticos 0.81

62. Conclusiones: NORA Los factores “protectores” de la DMO incluyen: IMC alto Herencia afro-americana Uso de estrógenos Uso de diuréticos Consumo de alcohol (cantidades mencionadas) comparado con no consumidoras

63. Conclusiones: NORA Los factores “protectores” de la DMO incluyen: IMC alto Herencia afro-americana Uso de estrógenos Uso de diuréticos Consumo de alcohol (cantidades mencionadas) comparado con no consumidoras

64. Conclusiones NORA Los datos obtenidos demuestran el valor clínico práctico derivado de una sola medición periférica de la DMO en mujeres postmenopáusicas Considerando los elevados costos económicos y sociales de las fracturas osteoporóticas, deben implementarse estrategias en el primer nivel para diagnosticar y manejar la osteoporosis

65. GRACIAS