Tanto la Quetiapina y su metabolito norquetiapina parecen tener un efecto anti-inflamatorio parcial en IL-10 e IFN-γ después de la estimulación LPS aguda en el suero y el cerebro, sin embargo, estos efectos no se tradujeron en cambios de comportamiento. Dañar neuronas dopaminérgicas ha demostrado que conduce a la pérdida de los astrocitos y la activación de la microglia

1. Sesión bibliográfica
07 de Agosto 2015
Hospital Psiquiátrico Yucatán
• Dra. Ana Paula González Toledo.
Residente de tercer año psiquiatria.

2. The effect of the antipsychotic drug quetiapine
and its metabolite norquetiapine on acute
inflammation, memory and anhedonia.
Emily J. Jaehne
Frances Corrigan
Catherine Toben
Catharine Jawahar
Bernhard T. Baune
• Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
no. 135 (2015) pags. 136–144

3. Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
• Es una revista médica de acceso abierto revisada por
pares, publica informes originales en las áreas de
farmacología y bioquímica con énfasis principal al
contexto teórico conductual.
• Establecida en 1973.
• Publica 12 volumenes por año.
• Con un factor de impacto de 2.781
• Grado de recomendación B
• Nivel de evidencia 3B

5. Universidad de Adelaide
Instituto de
ciencias médicas
Escuela de
medicina
Departamento de
Anatomía y
Patología,
Disciplina
psiquiatría.
Australia

6. Introducción
• El fármaco antipsicótico atípico;
Quetiapina, ha mostrado eficacia en la
esquizofrenia, trastorno bipolar, trastornos
depresivo y de ansiedad generalizada.
• Posible efecto anti-inflamatorio, de
importancia en el tratamiento de los
aspectos inflamatorios de las
enfermedades psiquiátricas.

7. • Quetiapina, y su
principal metabolito
activo norquetiapina,
interactúan con el
sistema dopaminérgico,
serotoninérgico y
noradrenérgico para
lograr su acción
antipsicótica.

9. • Mecanismo de acción:
• Antagonista de los
receptores de
la serotonina y dopamina.
– D2
– 5-HT2.
– Histamina H1
• Agonista parcial.
receptores 5-HT1A
• Norquetiapina
antagonista de receptores
presinápticos alfa-1 y
alfa-2.

11. • Disociación rápida.
• Exploraciones PET en serie, evaluado la
ocupancia los receptores D2 por la
quetiapina mostraron que se disocian
rápidamente de estos.
• Permite a la dopamina ejecuta
normalmente sus efectos en áreas como el
nigroestriado y las vías
tuberoinfundibulares

12. Introducción
• La investigación ha demostrado un papel para
ambos neurotransmisores tales como 5-HT y la
dopamina, así como el sistema inmune en la
depresión y, posiblemente, la esquizofrenia
(Müller, 2014).
• Existe un claro vínculo
entre las vías de neurotransmisores
y las vías inmunológicas.

13. Introducción
• Por ejemplo, la administración de citoquinas
inflamatorias en la periferia puede conducir a
alteraciones en la actividad de la monoamino en
varias regiones del cerebro (Song et al., 1999; Zalcman et al.,
1994)

14. Introducción
• Dañar neuronas dopaminérgicas ha demostrado
que conduce a la pérdida de los astrocitos y la
activación de la microglia.
• El agotamiento de la dopamina también puede
conducir a la disminución de la infiltración de
macrófagos periféricos (Espinosa-Oliva et al., 2014)
• Esto muestra un claro papel de la dopamina en
la inflamación.

15. • Quetiapina y ziprasidona muestran
inhibir la reacción proinflamatoria.
• inhiben la liberación de:
– óxido nítrico
– factor de necrosis tumoral α (TNF-α) de la
microglia activada (Bian et al., 2008).
• Quetiapina y haloperidol
– aumentan los niveles de la citoquina
antiinflamatoria IL-4
– disminuyen la citoquina proinflamatoria
IFN-γ en células estimuladas con LPS.

16. • La quetiapina revierte el aumento de los
niveles séricos de citoquinas pro-
inflamatoria interleuquina (IL) -6 y IL-17
que fueron vistos en ratones artríticos no
tratados (Kim et al., 2012).

17. • La quetiapina revierte el aumento de los
niveles séricos de citoquinas pro-
inflamatoria interleuquina (IL) -6 y IL-17
que fueron vistos en ratones artríticos no
tratados (Kim et al., 2012).
• Estudios en ratónes describen una
relación fisiopatológica entre la
inflamación y el deterioro cognitivo, así
como con desarrollo de síntomas
depresivos.

18. • Los estudios en
humanos han
demostrado una
asociación entre la
inflamación y el
deterioro cognitivo
leve en el
envejecimiento así
como para los
vínculos entre la
inflamación y la
depresión (Baune et al, 2008a, 2012a;.
Trollor et al., 2010),

19. • Otros estudios en animales muestran
extensivamente la relación entre la inflamación
y el comportamiento depresivo en particular
después de la administración de LPS.
• LPS induce un modelo potente y robusta del
comportamiento en la enfermedad aguda pues
resulta en la regulación positiva de quimiocinas
y citocinas como TNF-α, IL-1β y CXCL1 (Golan et
al, 2005;.. Ortega et al, 2011)
• Conduce a una disminución de la ingesta de
alimentos, letargo, fiebre y cambios en el
estado de ánimo en ratones similares a los
observados en los trastornos psiquiátricos
(Dantzer et al., 2008).

20. • Por ejemplo, la administración de LPS
puede afectar la cognición en pruebas de
comportamiento, como el Morris laberinto
de agua el miedo contextual respuesta de
evitación pasiva y el laberinto Y (Noble et al., 2007).
• La administración de LPS también
conduce a aumento del tiempo de
inmovilidad en las pruebas de natación de
la suspensión y de la cola forzadas
(Desesperación), asi como la disminución
de la preferencia sacarosa (anhedonia), lo
que indica aumento del comportamiento
depresivo (Kang et al, 2011;. Painsipp et al., 2011; Pitychoutis et
al., 2009).

21. Método
• 154 ratones en total, de 2 meses en el inicio de la
dosificación de drogas, fueron utilizado para los
experimentos.
• Fueron alojados en grupos de 2-5 en jaulas ventiladas
individualmente durante el período experimental, con
comida y agua disponible ad libitum.
• La temperatura ambiente de la habitaciones de la
vivienda y de prueba fue de 22 ± 1 ° C.
• Los ratones fueron alojados bajo una 12 horas de luz-
oscuridad ciclo, se ilumina en a las 07:00 h, y todas las
pruebas de comportamiento se llevó a cabo 8:00-
16:00 h

22. Método
• Todo experimentación era aprobada por la
Universidad de Comité de Ética Animal
Adelaida y seguido del código Australiano de
práctica para el cuidado y uso de animales
con fines científicos.
• Quetiapina y norquetiapina fueron
suministrados por AstraZeneca y se
disolvieron en solución salina libre de
pirógenos a una concentración de 1 mg / ml.

23. • LPS (Escherichia coli, 0111: B4) se adquirió
fromSigma (St Louis, MO, EE.UU.).
• Droga y el vehículo de solución salina de
control se administraron en un volumen de
dosis de 10 ml / kg.
• Todos los análisis se realizaron utilizando el
software estadístico GraphPad Prism
• (Versión 5.01). 2-way ANOVA o pruebas t 1
cola

24. Método
• 24 h después de la administración de LPS
se midieron:
– memoria de reconocimiento de corto plazo
utilizando el laberinto en Y
– comportamiento anhedonia por medio de la
prueba de preferencia sacarina.

25. Método
• 24 h después de LPS memoria de
reconocimiento de corto plazo y el
comportamiento anhedonia se midieron
utilizando el laberinto en Y la prueba de
preferencia sacarina respectivamente.
inmediatamente después de las pruebas, los
ratones fueron sacrificados
• Posteriormente se analizó los niveles de
citoquinas en el suero, y la corteza prefrontal
e hipocampo.

26. Resultados
• Se encontró que la exposición a LPS
condujo al aumento de los niveles
séricos de citoquinas cerebrales, así
como de anhedonia, con ningún efecto
significativo en la memoria de
reconocimiento.

27. • Quetiapina y
norquetiapina
ambos mayores
niveles de la anti-
inflamatoria de
citoquinas IL-10 y
la disminución de
los niveles de la
citoquina pro-
inflamatoria IFN-γ
en el suero 4 h
colocar nuestros
LPS.

28. • Dentro del cerebro, un patrón
similar se observó en la expresión
génica en el hipocampo en 4 h para
Il-10 e IFN-γ, sin embargo
norquetiapina llevado a un aumento
en la expresión de IL-1β en el PFC en
4 h, mientras que ambos fármacos
atenuadas el aumento de IL-10 en
diferentes regiones del cerebro en
24 h.

29. Conclusiones
• Tanto la Quetiapina y su metabolito
norquetiapina parecen tener un efecto
anti-inflamatorio parcial en IL-10 e IFN-γ
después de la estimulación LPS aguda en
el suero y el cerebro, sin embargo, estos
efectos no se tradujeron en cambios de
comportamiento.

30. Por su atención,
Gracias.
Dra. Ana Paula González Toledo.