Revisión del tratamiento de la Hepatitis C, centrándonos en los últimos tratamientos. Por el Dr. Jose Bernardo Catalán y su R4 Ivet Traver

1. Nuevos tratamientos del virus de
la Hepatitis C (VHC)
José Bernardo Catalán Macián.
Ivet Traver.

2. Historia del V.H.C.
• Tipificación del virus en 1989.
• Principal causa de cirrosis y muerte junto al el alcohol.
• Prevalencia poblacional entre 2.5-3%.
• Predominio en cuenca mediterránea y Africa.
• Cronicidad de la infección en un 75% de casos.
• Cirrosis en el 10-205 de infectados.
• Tratamiento con interferon y rivavirina en los años 90 con
respuesta viral sostenida (RVS) del 30-40% de infectados.
• Nuevos tratamientos con antivirales de acción directa
(AAD) en 2011.
• Nuevos antivirales con mayor eficacia y seguridad.

3. VHC: Estructura y replicación

4. VHC: Estructura y replicación
• Cubierta, cápsula y ARN mono-catenario.
• 7 genotipos distintos y 67 subtipos.
• Implicaciones en el pronóstico y en el tratamiento.
• Vía de transmisión: parenteral, vertical, desconocida.
• Tropismo por hepatocitos, células dendríticas y linfocitos T
y B.
• Endocitosis y replicación del ARN viral: 10 proteínas virales
(estructurales : E1, E2, core y no estructurales: p7, NS2,
NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B).
• Las proteinas no estructurales son la diana de los nuevos
AAD.
• Alta tasa de errores en la replicación del ARN viral.

5. VHC: Estructura y replicación
• Imagen 2

6. Aspectos del tratamiento
• El objetivo es la erradicación del virus.
• Reduce el riesgo de hepato-carcinoma, previene la progresión y las
complicaciones y aumenta la supervivencia. Evita trasplantes.
• La RVS significa la ausencia del virus después de 6 meses del
tratamiento.
• En seguimiento a 5 años el VHC desaparece en el 99% de los
tratados.
• Todo infectado es candidato a tratamiento.
• La prioridad de tratamiento se da en pacientes con grado avanzado
de fibrosis y en especial si hay cirrosis o están en espera de
trasplante. También si hay recurrencia tras trasplante o si hay
complicaciones extra-hepáticas importantes.
• Las excepciones al tratamiento son pacientes con esperanza de
vida baja, que presenten contraindicaciones al tratamiento o que lo
rechacen.

7. Interferón y ribavirina
• IFN-α y RBV han sido los únicos fármacos
disponibles contra el VHC durante casi dos
décadas.
• En el genotipo 1, el más frecuente en nuestro
medio, obtienen una tasa de RVS entre el 40-
50%.
• En los genotipos 2 y 3 la tasa de RVS alcanza
el 70-80%

8. Interferón alfa
• Primera familia de fármacos que se incluyó en la práctica
clínica.
• Su efecto no se ejerce de forma directa sobre el virus. El IFN-α
se une a su receptor localizado en la membrana
citoplasmática de hepatocitos y células del sistema inmune.
• Tiene actividad pangenotípica y en la actualidad únicamente
se utiliza la presentación pegilada (peg-IFN-α) por vía
subcutánea. Las formas pegiladas tienen mejores
características farmacocinéticas que permiten un mayor
espaciamiento de las dosis.
• Tiene gran cantidad de efectos secundarios, baja tolerabilidad
y un importante número de contraindicaciones. El 100% de
los pacientes sufrirá algún tipo de efecto adverso,

9. Ribavirina
• Es un análogo de guanosina con actividad frente a virus de
naturaleza ADN y ARN que se administra por vía oral.
• Su mecanismo de acción radica en sus propiedades
inmunomoduladoras y en una cierta actividad antiviral
directa.
• Tiene actividad frente a todos los genotipos y debe
administrarse siempre en combinación con otros antivirales.
• La eficacia limitada de la combinación IFN-α con RBV y el gran
abanico de efectos secundarios que producen hacen que
probablemente, en un plazo breve de tiempo, no sean más
que el recuerdo de una época pasada.

10. Antivirales de acción directa
• El desarrollo in vitro de modelos de cultivos celulares en
donde se reproduce la infección del VHC ha conseguido la
aparición de esta nueva familia de fármacos.
• Los antivirales de acción directa (AAD) se dirigen de forma
selectiva contra alguna de las proteínas no estructurales del
VHC.
• Su desarrollo ha supuesto un giro espectacular en el
pronóstico y tratamiento de esta enfermedad.
• Las principales dianas sobre las que actúan los AAD son la
proteasa NS3/4, la proteína NS5A y la ARN polimerasa NS5B.
Antivirales de acción directa

12. Inhibidores de la proteasa NS3/4A
• En el año 2011 se comercializaron los dos primeros
inhibidores de la protesa (IP), boceprevir y telaprevir, también
conocidos como IP de primera generación.
• La asociación de uno de ellos al tratamiento estándar con
IFN-α más RBV mejoraba la tasa de RVS con cifras del 70-80%
en pacientes naive, logrando porcentajes algo inferiores en
enfermos previamente tratados, cirróticos o con factores
predictores de mala respuesta.
• Se administran por vía oral y únicamente se ha aprobado su
uso en combinación con IFN-α y RBV para el genotipo 1.
• La aparición de los IP de segunda generación los han relegado
a un segundo plano por ser mejor tolerados y de toma única.

13. Simeprevir
• Posee ventajas que justifican su catalogación dentro de una
nueva generación.
• Posee una mayor afinidad por la proteasa NS3/4 y ha
demostrado su actividad in vitro frente a los genotipos 1, 2, 4,
5 y 623 . T
• Tiene un perfil de resistencia ligeramente distinto a los
inhibidores de primera generación con alta barrera genética,
pero hay posibilidad de resistencia cruzada que desaconseja
su uso si han fracasado los IP de primera generación.
• Otra diferencia es su buena tolerancia en pacientes con una
hepatopatía crónica no avanzada sin que se haya producido
una mayor incidencia de anemia o neutropenia.

14. Faldaprevir
• Al igual que simeprevir, presenta la ventaja de que se
administra en cápsulas una vez al día.
• Actualmente se encuentra en proceso de evaluación
acelerada por la Agencia Europea del Medicamento para su
aprobación gracias a los resultados procedentes de dos
ensayos clínicos fase III.
• Se incluyeron pacientes con genotipo 1 para evaluar su
asociación con peg-IFN-α y RBV, logrando una tasa de RVS del
84%.

15. Inhibidores de la proteína NS5A
• Las tres moléculas de este grupo que disponen de ensayos
clínicos en fase III son daclatasvir, ledipasvir y ombitasvir.
• Son fármacos generalmente bien tolerados, eficaces y con
actividad pangenotípica, aunque los mejores resultados se han
conseguido en los genotipos 1 y 4.
• La principal limitación que presentan es su baja barrera
genética, es decir, el VHC puede hacerse resistente con tan
solo unas pocas mutaciones en su genoma30. Por lo tanto,
siempre deben utilizarse en combinación con otros IP de
segunda generación, IFN-α/RBV o con inhibidores de la NS5B.
• Daclatasvir es el primer inhibidor que ha demostrado su
eficacia en humanos. Se administra por vía oral una vez al día y
es el único que ya ha recibido la aprobación por parte de la
Agencia Europea del Medicamento para su uso en genotipos
1, 3 y 4.

16. Inhibidores de la proteína NS5B
• Hay dos grupos con diferentes propiedades estructurales y
farmocinéticas: inhibidores análogos y no análogos de los
nucleós(t)idos (tabla 1).
• Los análogos de los nucleótidos son moléculas que se unen al
centro catalítico de la ARN polimerasa actuando como falsos
sustratos. Esta unión provoca la interrupción brusca de la
síntesis de la hebra del ARN viral.
• Este mecanismo de acción justifica que los inhibidores
análogos tengan actividad pangenotípica y barrera genética
alta.

17. Sofosbuvir
• Es el principal inhibidor análogo de la NS5B , es el referente
de los nuevos AAD por su eficacia, tolerabilidad y experiencia
de uso. se toman 1 vez al día con o sin alimentos. Los efectos
secundarios son mínimos y en los ensayos de registro se han
atribuido al IFN-α o a RBV.
• Su uso en combinación con otros AAD tiene su reflejo en las
guías de práctica clínica, que apoyan su empleo en genotipo 1
en asociación con simeprevir, ledipasvir o daclatasvir; en
genotipo 3 junto con daclatasvir y en genotipo 4 con
daclatasvir y simeprevir.
• Sus potenciales asociaciones con otros AAD están siendo
evaluadas en múltiples ensayos clínicos que en los próximos
años ampliarán aún más el abanico de posibilidades de
sofosbuvir.

18. Antivirales dirigidos al huésped
• Además de las proteínas no estructurales, el VHC necesita la
maquinaria celular del hepatocito para poder replicarse. Hay
dos moléculas del propio huésped que desempeñan un papel
fundamental en el ciclo vital del VHC: la ciclofilina y el
microARN-122. La ciclofilina es necesaria para el
funcionamiento del complejo NS5A, mientras que el
microARN-122 se une al ARN del VHC en una región no
codificante para que pueda replicarse de forma correcta.
• Están en fases de desarrollo nuevos fármacos dirigidos contra
estas dianas que combaten la infección del VHC desde una
perspectiva distinta y complementaria a los AAD29 (tabla 1).
Su peculiar mecanismo de acción les confiere actividad frente
a todos los genotípos y tienen una barrera genética alta.

19. Pautas actuales de tratamiento
• Los avances en el tratamiento de la hepatitis por el virus C son
continuos y es probable que las recomendaciones que ahora
podamos hacer estén desfasadas en pocos meses.

20. Genotipo 1
• Se estima que representa aproximadamente el 70% de los
casos en nuestro país, con predominio del genotipo 1b sobre
el 1a. La distinción entre ambos subtipos es importante, ya
que tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas.
Actualmente están aprobadas 6 combinaciones, incluyendo
terapias con o sin IFN-α.
• Sin IFN las más utilizadas son sofosbuvir más daclatasvir /
simeprevir durante 12 semanas. En pacientes con factores
predictores de mala respuesta (cirrosis o la ausencia de
respuesta a IP) 24 semanas y/o añadiendo RBV.
• Hay dos combinaciones excelentes que muy probablemente
recibirán su aprobación en el año 2015. Paritaprevir (ABT-450
+ ritonavir) más ombitasvir más dasabuvir más/ menos RBV
durante 12/24 semanas.

21. Genotipo 2
• El tratamiento de elección es la combinación
de sofosbuvir más RBV durante 12 semanas.
• Si esta opción no está disponible, puede
utilizarse la combinación de Peg-IFN-α más
RBV18.

22. Genotipo 3
• Es el segundo más prevalente en España con un 12-17% de los
casos. Por su menor prevalencia a nivel mundial, la
experiencia disponible en este genotipo es más escasa. La
única combinación de AAD actualmente aprobada es
sofosbuvir más daclatasvir durante 12/24 semanas.
• El tratamiento que dispone de un mayor nivel de evidencia es
sofosbuvir más RBV más/menos Peg-IFN-α durante 24
semanas.
• Si no están disponibles los nuevos AAD, se puede utilizar la
combinación de Peg-IFN-α más RBV, con una tasa de RVS del
70-80%.

23. Genotipo 4
• Es la variante más frecuente en Oriente Medio y África,
especialmente en Egipto. La globalización, los movimientos
migratorios y los cambios en las rutas de transmisión del virus
han favorecido su expansión por los países occidentales,
especialmente Europa41. En nuestro país, es el tercer genotipo
más frecuente33.
• Sin IFN-α, las alternativas son sofosbuvir más simeprevir,
sofosbuvir más RBV o sofosbuvir más daclatasvir durante
12/24 semanas.
• Con IFN-α, la combinación de sofosbuvir más RBV más peg-
IFN-α durante 12 semanas es la opción más sencilla y eficaz.

24. Genotipos 5 y 6
• La escasez de enfermos con estos genotipos que se han
incluido en los ensayos clínicos y su baja prevalencia a nivel
global justifican el bajo nivel de evidencia de las
recomendaciones terapéuticas.
• La combinación durante 12 semanas de sofosbuvir más RBV
más peg-IFN-α es probablemente la mejor opción.
• Sofosbuvir más RBV durante 24 o 48 semanas representa la
alternativa en aquellos pacientes que presentan
contrasindicación para el IFN-α.

25. Hepatitis aguda
• La infección aguda cursa de forma asintomática en la gran
mayoría de las ocasiones.
• La dificultad que a veces entraña poder diferenciar una
hepatitis aguda de una reactivación del VHC. Complica la
indicación del tto.
• La opción más aceptada es la de esperar al menos 12
semanas, ya que un número importante de sujetos
erradicarán el virus de forma espontánea.
• El tratamiento con peg-IFN-α durante 24 semanas alcanza una
tasa de RVS cercana al 90%.
• No existen datos sobre los nuevos AAD en este contexto, es
esperable que consigan tasas de RVS iguales o superiores al
tratamiento con peg-IFN-α.

26. Cirrosis
• Los pacientes cirróticos con VHC deben recibir tratamiento de
forma prioritaria con el fin de disminuir el riesgo de
descompensación a medio y corto plazo.
• Con los antivirales clásicos, este subgrupo de enfermos
obtiene tasas de RVS inferiores y padece un número mayor de
efectos secundarios.
• Ya existen datos a favor de la seguridad y eficacia de
sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir, daclatasvir y el combo de
AbbVie.
• La tasa de RVS es inferior a los pacientes sin cirrosis, siendo
necesarios tratamientos más prolongados para lograr la
curación.

27. Fallo con tratamientos previos
• Se recomienda que estos pacientes sean tratados con terapias
libres de IFN-α.
• En términos globales, la tasa de RVS de los pacientes
recaedores o relapser (aquellos con carga viral indetectable al
finalizar el tratamiento que no consiguen una RVS) es
equiparable a la de los pacientes naive.
• Los no respondedores obtienen una tasa global de RVS algo
inferior, con cifras muy variables que oscilan entre el 44-100%.
• Al igual que ocurre con los pacientes cirróticos, suelen ser
necesarios tratamientos más prolongados. 24 semanas.
• Las combinaciones que pueden utilizarse son el combo de
AbbVie (G1)36 o sofosbuvir junto con otro AAD que puede ser
simeprevir (G1,G4)18, daclatasvir (G1-6)18 o ledipasvir (G1

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