Nuevos tratamientos del virus de
la Hepatitis C (VHC)
José Bernardo Catalán Macián.
Ivet Traver.
Historia del V.H.C.
• Tipificación del virus en 1989.
• Principal causa de cirrosis y muerte junto al el alcohol.
• Preval...
VHC: Estructura y replicación
VHC: Estructura y replicación
• Cubierta, cápsula y ARN mono-catenario.
• 7 genotipos distintos y 67 subtipos.
• Implicaci...
VHC: Estructura y replicación
• Imagen 2
Aspectos del tratamiento
• El objetivo es la erradicación del virus.
• Reduce el riesgo de hepato-carcinoma, previene la p...
Interferón y ribavirina
• IFN-α y RBV han sido los únicos fármacos
disponibles contra el VHC durante casi dos
décadas.
• E...
Interferón alfa
• Primera familia de fármacos que se incluyó en la práctica
clínica.
• Su efecto no se ejerce de forma dir...
Ribavirina
• Es un análogo de guanosina con actividad frente a virus de
naturaleza ADN y ARN que se administra por vía ora...
Antivirales de acción directa
• El desarrollo in vitro de modelos de cultivos celulares en
donde se reproduce la infección...
Inhibidores de la proteasa NS3/4A
• En el año 2011 se comercializaron los dos primeros
inhibidores de la protesa (IP), boc...
Simeprevir
• Posee ventajas que justifican su catalogación dentro de una
nueva generación.
• Posee una mayor afinidad por ...
Faldaprevir
• Al igual que simeprevir, presenta la ventaja de que se
administra en cápsulas una vez al día.
• Actualmente ...
Inhibidores de la proteína NS5A
• Las tres moléculas de este grupo que disponen de ensayos
clínicos en fase III son daclat...
Inhibidores de la proteína NS5B
• Hay dos grupos con diferentes propiedades estructurales y
farmocinéticas: inhibidores an...
Sofosbuvir
• Es el principal inhibidor análogo de la NS5B , es el referente
de los nuevos AAD por su eficacia, tolerabilid...
Antivirales dirigidos al huésped
• Además de las proteínas no estructurales, el VHC necesita la
maquinaria celular del hep...
Pautas actuales de tratamiento
• Los avances en el tratamiento de la hepatitis por el virus C son
continuos y es probable ...
Genotipo 1
• Se estima que representa aproximadamente el 70% de los
casos en nuestro país, con predominio del genotipo 1b ...
Genotipo 2
• El tratamiento de elección es la combinación
de sofosbuvir más RBV durante 12 semanas.
• Si esta opción no es...
Genotipo 3
• Es el segundo más prevalente en España con un 12-17% de los
casos. Por su menor prevalencia a nivel mundial, ...
Genotipo 4
• Es la variante más frecuente en Oriente Medio y África,
especialmente en Egipto. La globalización, los movimi...
Genotipos 5 y 6
• La escasez de enfermos con estos genotipos que se han
incluido en los ensayos clínicos y su baja prevale...
Hepatitis aguda
• La infección aguda cursa de forma asintomática en la gran
mayoría de las ocasiones.
• La dificultad que ...
Cirrosis
• Los pacientes cirróticos con VHC deben recibir tratamiento de
forma prioritaria con el fin de disminuir el ries...
Fallo con tratamientos previos
• Se recomienda que estos pacientes sean tratados con terapias
libres de IFN-α.
• En términ...
Bibliografia
• 1. Cowie BC, Carville KS, MacLachlan JH. Mortality due to viral hepatitis in the Global Burden of
Disease S...
Nuevos tratamientos del virus de la hepatitis c
Próxima SlideShare
Cargando en…5
×

Nuevos tratamientos del virus de la hepatitis c

1.092 visualizaciones

Publicado el

Revisión del tratamiento de la Hepatitis C, centrándonos en los últimos tratamientos. Por el Dr. Jose Bernardo Catalán y su R4 Ivet Traver

Publicado en: Salud y medicina
0 comentarios
1 recomendación
Estadísticas
Notas
  • Sé el primero en comentar

Sin descargas
Visualizaciones
Visualizaciones totales
1.092
En SlideShare
0
De insertados
0
Número de insertados
78
Acciones
Compartido
0
Descargas
22
Comentarios
0
Recomendaciones
1
Insertados 0
No insertados

No hay notas en la diapositiva.

Nuevos tratamientos del virus de la hepatitis c

  1. 1. Nuevos tratamientos del virus de la Hepatitis C (VHC) José Bernardo Catalán Macián. Ivet Traver.
  2. 2. Historia del V.H.C. • Tipificación del virus en 1989. • Principal causa de cirrosis y muerte junto al el alcohol. • Prevalencia poblacional entre 2.5-3%. • Predominio en cuenca mediterránea y Africa. • Cronicidad de la infección en un 75% de casos. • Cirrosis en el 10-205 de infectados. • Tratamiento con interferon y rivavirina en los años 90 con respuesta viral sostenida (RVS) del 30-40% de infectados. • Nuevos tratamientos con antivirales de acción directa (AAD) en 2011. • Nuevos antivirales con mayor eficacia y seguridad.
  3. 3. VHC: Estructura y replicación
  4. 4. VHC: Estructura y replicación • Cubierta, cápsula y ARN mono-catenario. • 7 genotipos distintos y 67 subtipos. • Implicaciones en el pronóstico y en el tratamiento. • Vía de transmisión: parenteral, vertical, desconocida. • Tropismo por hepatocitos, células dendríticas y linfocitos T y B. • Endocitosis y replicación del ARN viral: 10 proteínas virales (estructurales : E1, E2, core y no estructurales: p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B). • Las proteinas no estructurales son la diana de los nuevos AAD. • Alta tasa de errores en la replicación del ARN viral.
  5. 5. VHC: Estructura y replicación • Imagen 2
  6. 6. Aspectos del tratamiento • El objetivo es la erradicación del virus. • Reduce el riesgo de hepato-carcinoma, previene la progresión y las complicaciones y aumenta la supervivencia. Evita trasplantes. • La RVS significa la ausencia del virus después de 6 meses del tratamiento. • En seguimiento a 5 años el VHC desaparece en el 99% de los tratados. • Todo infectado es candidato a tratamiento. • La prioridad de tratamiento se da en pacientes con grado avanzado de fibrosis y en especial si hay cirrosis o están en espera de trasplante. También si hay recurrencia tras trasplante o si hay complicaciones extra-hepáticas importantes. • Las excepciones al tratamiento son pacientes con esperanza de vida baja, que presenten contraindicaciones al tratamiento o que lo rechacen.
  7. 7. Interferón y ribavirina • IFN-α y RBV han sido los únicos fármacos disponibles contra el VHC durante casi dos décadas. • En el genotipo 1, el más frecuente en nuestro medio, obtienen una tasa de RVS entre el 40- 50%. • En los genotipos 2 y 3 la tasa de RVS alcanza el 70-80%
  8. 8. Interferón alfa • Primera familia de fármacos que se incluyó en la práctica clínica. • Su efecto no se ejerce de forma directa sobre el virus. El IFN-α se une a su receptor localizado en la membrana citoplasmática de hepatocitos y células del sistema inmune. • Tiene actividad pangenotípica y en la actualidad únicamente se utiliza la presentación pegilada (peg-IFN-α) por vía subcutánea. Las formas pegiladas tienen mejores características farmacocinéticas que permiten un mayor espaciamiento de las dosis. • Tiene gran cantidad de efectos secundarios, baja tolerabilidad y un importante número de contraindicaciones. El 100% de los pacientes sufrirá algún tipo de efecto adverso,
  9. 9. Ribavirina • Es un análogo de guanosina con actividad frente a virus de naturaleza ADN y ARN que se administra por vía oral. • Su mecanismo de acción radica en sus propiedades inmunomoduladoras y en una cierta actividad antiviral directa. • Tiene actividad frente a todos los genotipos y debe administrarse siempre en combinación con otros antivirales. • La eficacia limitada de la combinación IFN-α con RBV y el gran abanico de efectos secundarios que producen hacen que probablemente, en un plazo breve de tiempo, no sean más que el recuerdo de una época pasada.
  10. 10. Antivirales de acción directa • El desarrollo in vitro de modelos de cultivos celulares en donde se reproduce la infección del VHC ha conseguido la aparición de esta nueva familia de fármacos. • Los antivirales de acción directa (AAD) se dirigen de forma selectiva contra alguna de las proteínas no estructurales del VHC. • Su desarrollo ha supuesto un giro espectacular en el pronóstico y tratamiento de esta enfermedad. • Las principales dianas sobre las que actúan los AAD son la proteasa NS3/4, la proteína NS5A y la ARN polimerasa NS5B. Antivirales de acción directa
  11. 11. Inhibidores de la proteasa NS3/4A • En el año 2011 se comercializaron los dos primeros inhibidores de la protesa (IP), boceprevir y telaprevir, también conocidos como IP de primera generación. • La asociación de uno de ellos al tratamiento estándar con IFN-α más RBV mejoraba la tasa de RVS con cifras del 70-80% en pacientes naive, logrando porcentajes algo inferiores en enfermos previamente tratados, cirróticos o con factores predictores de mala respuesta. • Se administran por vía oral y únicamente se ha aprobado su uso en combinación con IFN-α y RBV para el genotipo 1. • La aparición de los IP de segunda generación los han relegado a un segundo plano por ser mejor tolerados y de toma única.
  12. 12. Simeprevir • Posee ventajas que justifican su catalogación dentro de una nueva generación. • Posee una mayor afinidad por la proteasa NS3/4 y ha demostrado su actividad in vitro frente a los genotipos 1, 2, 4, 5 y 623 . T • Tiene un perfil de resistencia ligeramente distinto a los inhibidores de primera generación con alta barrera genética, pero hay posibilidad de resistencia cruzada que desaconseja su uso si han fracasado los IP de primera generación. • Otra diferencia es su buena tolerancia en pacientes con una hepatopatía crónica no avanzada sin que se haya producido una mayor incidencia de anemia o neutropenia.
  13. 13. Faldaprevir • Al igual que simeprevir, presenta la ventaja de que se administra en cápsulas una vez al día. • Actualmente se encuentra en proceso de evaluación acelerada por la Agencia Europea del Medicamento para su aprobación gracias a los resultados procedentes de dos ensayos clínicos fase III. • Se incluyeron pacientes con genotipo 1 para evaluar su asociación con peg-IFN-α y RBV, logrando una tasa de RVS del 84%.
  14. 14. Inhibidores de la proteína NS5A • Las tres moléculas de este grupo que disponen de ensayos clínicos en fase III son daclatasvir, ledipasvir y ombitasvir. • Son fármacos generalmente bien tolerados, eficaces y con actividad pangenotípica, aunque los mejores resultados se han conseguido en los genotipos 1 y 4. • La principal limitación que presentan es su baja barrera genética, es decir, el VHC puede hacerse resistente con tan solo unas pocas mutaciones en su genoma30. Por lo tanto, siempre deben utilizarse en combinación con otros IP de segunda generación, IFN-α/RBV o con inhibidores de la NS5B. • Daclatasvir es el primer inhibidor que ha demostrado su eficacia en humanos. Se administra por vía oral una vez al día y es el único que ya ha recibido la aprobación por parte de la Agencia Europea del Medicamento para su uso en genotipos 1, 3 y 4.
  15. 15. Inhibidores de la proteína NS5B • Hay dos grupos con diferentes propiedades estructurales y farmocinéticas: inhibidores análogos y no análogos de los nucleós(t)idos (tabla 1). • Los análogos de los nucleótidos son moléculas que se unen al centro catalítico de la ARN polimerasa actuando como falsos sustratos. Esta unión provoca la interrupción brusca de la síntesis de la hebra del ARN viral. • Este mecanismo de acción justifica que los inhibidores análogos tengan actividad pangenotípica y barrera genética alta.
  16. 16. Sofosbuvir • Es el principal inhibidor análogo de la NS5B , es el referente de los nuevos AAD por su eficacia, tolerabilidad y experiencia de uso. se toman 1 vez al día con o sin alimentos. Los efectos secundarios son mínimos y en los ensayos de registro se han atribuido al IFN-α o a RBV. • Su uso en combinación con otros AAD tiene su reflejo en las guías de práctica clínica, que apoyan su empleo en genotipo 1 en asociación con simeprevir, ledipasvir o daclatasvir; en genotipo 3 junto con daclatasvir y en genotipo 4 con daclatasvir y simeprevir. • Sus potenciales asociaciones con otros AAD están siendo evaluadas en múltiples ensayos clínicos que en los próximos años ampliarán aún más el abanico de posibilidades de sofosbuvir.
  17. 17. Antivirales dirigidos al huésped • Además de las proteínas no estructurales, el VHC necesita la maquinaria celular del hepatocito para poder replicarse. Hay dos moléculas del propio huésped que desempeñan un papel fundamental en el ciclo vital del VHC: la ciclofilina y el microARN-122. La ciclofilina es necesaria para el funcionamiento del complejo NS5A, mientras que el microARN-122 se une al ARN del VHC en una región no codificante para que pueda replicarse de forma correcta. • Están en fases de desarrollo nuevos fármacos dirigidos contra estas dianas que combaten la infección del VHC desde una perspectiva distinta y complementaria a los AAD29 (tabla 1). Su peculiar mecanismo de acción les confiere actividad frente a todos los genotípos y tienen una barrera genética alta.
  18. 18. Pautas actuales de tratamiento • Los avances en el tratamiento de la hepatitis por el virus C son continuos y es probable que las recomendaciones que ahora podamos hacer estén desfasadas en pocos meses.
  19. 19. Genotipo 1 • Se estima que representa aproximadamente el 70% de los casos en nuestro país, con predominio del genotipo 1b sobre el 1a. La distinción entre ambos subtipos es importante, ya que tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas. Actualmente están aprobadas 6 combinaciones, incluyendo terapias con o sin IFN-α. • Sin IFN las más utilizadas son sofosbuvir más daclatasvir / simeprevir durante 12 semanas. En pacientes con factores predictores de mala respuesta (cirrosis o la ausencia de respuesta a IP) 24 semanas y/o añadiendo RBV. • Hay dos combinaciones excelentes que muy probablemente recibirán su aprobación en el año 2015. Paritaprevir (ABT-450 + ritonavir) más ombitasvir más dasabuvir más/ menos RBV durante 12/24 semanas.
  20. 20. Genotipo 2 • El tratamiento de elección es la combinación de sofosbuvir más RBV durante 12 semanas. • Si esta opción no está disponible, puede utilizarse la combinación de Peg-IFN-α más RBV18.
  21. 21. Genotipo 3 • Es el segundo más prevalente en España con un 12-17% de los casos. Por su menor prevalencia a nivel mundial, la experiencia disponible en este genotipo es más escasa. La única combinación de AAD actualmente aprobada es sofosbuvir más daclatasvir durante 12/24 semanas. • El tratamiento que dispone de un mayor nivel de evidencia es sofosbuvir más RBV más/menos Peg-IFN-α durante 24 semanas. • Si no están disponibles los nuevos AAD, se puede utilizar la combinación de Peg-IFN-α más RBV, con una tasa de RVS del 70-80%.
  22. 22. Genotipo 4 • Es la variante más frecuente en Oriente Medio y África, especialmente en Egipto. La globalización, los movimientos migratorios y los cambios en las rutas de transmisión del virus han favorecido su expansión por los países occidentales, especialmente Europa41. En nuestro país, es el tercer genotipo más frecuente33. • Sin IFN-α, las alternativas son sofosbuvir más simeprevir, sofosbuvir más RBV o sofosbuvir más daclatasvir durante 12/24 semanas. • Con IFN-α, la combinación de sofosbuvir más RBV más peg- IFN-α durante 12 semanas es la opción más sencilla y eficaz.
  23. 23. Genotipos 5 y 6 • La escasez de enfermos con estos genotipos que se han incluido en los ensayos clínicos y su baja prevalencia a nivel global justifican el bajo nivel de evidencia de las recomendaciones terapéuticas. • La combinación durante 12 semanas de sofosbuvir más RBV más peg-IFN-α es probablemente la mejor opción. • Sofosbuvir más RBV durante 24 o 48 semanas representa la alternativa en aquellos pacientes que presentan contrasindicación para el IFN-α.
  24. 24. Hepatitis aguda • La infección aguda cursa de forma asintomática en la gran mayoría de las ocasiones. • La dificultad que a veces entraña poder diferenciar una hepatitis aguda de una reactivación del VHC. Complica la indicación del tto. • La opción más aceptada es la de esperar al menos 12 semanas, ya que un número importante de sujetos erradicarán el virus de forma espontánea. • El tratamiento con peg-IFN-α durante 24 semanas alcanza una tasa de RVS cercana al 90%. • No existen datos sobre los nuevos AAD en este contexto, es esperable que consigan tasas de RVS iguales o superiores al tratamiento con peg-IFN-α.
  25. 25. Cirrosis • Los pacientes cirróticos con VHC deben recibir tratamiento de forma prioritaria con el fin de disminuir el riesgo de descompensación a medio y corto plazo. • Con los antivirales clásicos, este subgrupo de enfermos obtiene tasas de RVS inferiores y padece un número mayor de efectos secundarios. • Ya existen datos a favor de la seguridad y eficacia de sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir, daclatasvir y el combo de AbbVie. • La tasa de RVS es inferior a los pacientes sin cirrosis, siendo necesarios tratamientos más prolongados para lograr la curación.
  26. 26. Fallo con tratamientos previos • Se recomienda que estos pacientes sean tratados con terapias libres de IFN-α. • En términos globales, la tasa de RVS de los pacientes recaedores o relapser (aquellos con carga viral indetectable al finalizar el tratamiento que no consiguen una RVS) es equiparable a la de los pacientes naive. • Los no respondedores obtienen una tasa global de RVS algo inferior, con cifras muy variables que oscilan entre el 44-100%. • Al igual que ocurre con los pacientes cirróticos, suelen ser necesarios tratamientos más prolongados. 24 semanas. • Las combinaciones que pueden utilizarse son el combo de AbbVie (G1)36 o sofosbuvir junto con otro AAD que puede ser simeprevir (G1,G4)18, daclatasvir (G1-6)18 o ledipasvir (G1
  27. 27. Bibliografia • 1. Cowie BC, Carville KS, MacLachlan JH. Mortality due to viral hepatitis in the Global Burden of Disease Study 2010: new evidence of an urgent global public health priority demanding action. Antivir Ther. 2013;18:953-4. 2. Casey LC, Lee WM. Hepatitis C virus therapy update 2013. Curr opin Gastroenterol. 2013;29:243- 9. 3. Strader DB, Seeff LB. A brief history of the treatment of viral hepatitis C. Clinical Liver Disease. 2012;1:6-11. 4. Kim CW, Chang KM. Hepatitis C virus: virology and life cycle. Clin Mol Hepatol. 2013;19:17-25. 5. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT, et al. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment web resource. Hepatology. 2014;59:318-27. • 6. Kim DY, Ahn SH, Han KH. Emerging Therapies for Hepatitis C. Gut Liver. 2014;8:471-9. 7. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013;368:1878-87. 8. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med. 2014;370:1993-2001. 9. Bruguera M, Forns X. [Hepatitis C in Spain]. Med Clin (Barc). 2006;127:113-7. 10. Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370:1973-82. • 11. E. Rodriguez de Santiago, J. Martinez Gonzalez, F. gea Rodriguez. Actualización en el tratamiento de la hepatitis C. Medicine. 2014; 69: 4103-4111.

×