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1. Formulación, caracterización y evaluación
fisicoquímica de comprimidos efervescentes de
ranitidina
Perla Cecilia Calvillo Castellanos.
Daryenel Huitrón González.

2. Introducción.
Las formas de dosificación orales de los fármacos son las principales vías populares, a pesar de
algunas desventajas, como la absorción lenta y el inicio retardado de la acción. Por otro lado, las
formas líquidas de los fármacos no son lo suficientemente estables y las formas de dosificación de
liberación lenta tienen rutas más largas para cambiar a lo largo del tracto gastrointestinal. Por lo tanto,
estas dos formas tienen aplicaciones limitadas. Por lo tanto, las tabletas efervescentes parecen ser una
alternativa adecuada para las formas de dosificación orales.
Los comprimidos efervescentes están diseñados para disolverse o dispersarse en agua antes de su
administración. La tableta se rompe rápidamente por la liberación interna de CO2en el agua y el CO2.
La reacción se crea por una interacción de ácido tartárico y ácido cítrico con carbonatos, o
bicarbonatos de metales alcalinos en
presencia de agua

3. La ranitidina es una potente histamina H2 antagonista del receptor
ampliamente utilizado en el tratamiento de afecciones como ulceración
duodenal y gástrica, esofagitis por reflujo y síndrome de Zollinger-
Ellison. También se utiliza en la profilaxis postoperatoria y en el
tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias relacionadas con
los receptores de histamina.La ranitidina es más eficaz que el
omeprazol en el tratamiento de la úlcera gástrica entre los niños que
desarrollan esta afección dos veces después de tomar medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
La ranitidina tiene formas de dosificación tanto orales (tabletas,
cápsulas y jarabes) como inyectables.

4. Objetivo.
● El objetivo de este estudio fue diseñar, formular y evaluar fisicoquímicamente tabletas
efervescentes de clorhidrato de ranitidina ya que de esta manera serán más faciles de
administrar, mientras que los ancianos y los niños a veces tienen dificultades para tragar las
formas de dosificación orales.
● El objetivo de este estudio fue diseñar, preparar y evaluar fisicoquímicamente tabletas
efervescentes de ranitidina.

5. ● Los comprimidos efervescentes de ranitidina son de un inicio de acción más rápido y un
tratamiento más eficaz para las enfermedades gastrointestinales. Las tabletas efervescentes de
ranitidina de 300 mg no están disponibles. Las ventajas de las formulaciones preparadas en este
estudio son sus propiedades iguales a las de otras tabletas efervescentes, es decir, sabor y peso
adecuados. Dado que el peso de las tabletas efervescentes en este estudio es aproximadamente
la mitad que el de otras tabletas efervescentes, son económicas para las industrias
farmacéuticas. Las tabletas efervescentes son más adecuadas para los niños debido a su mejor
sabor y aceptabilidad. El cumplimiento del medicamento por parte de los pacientes puede
aumentar debido a la apariencia de este producto durante la efervescencia, la conveniencia de
uso y el uso de colores y sabores atractivos en estos productos.

6. ● Los productos farmacéuticos, incluido el clorhidrato de ranitidina, se
adquirieron de Saraca (India). El ácido cítrico, el ácido tartárico, el bicarbonato
de sodio, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, la povidona k-30 (PVP), el
polietilenglicol 6000 (PEG 6000), el benzoato de sodio y el aspartamo se
obtuvieron de Merck (Alemania). Los agentes saborizantes fueron obsequiados
por Farabi Pharmaceutical Company (Isfahan, Irán).
Materiales y métodos químicos.
Análisis Espectrofotométrico.
Se transfirieron diferentes alícuotas (1,0-7,0 ml) de una solución de
fármaco estándar de 100 μg/ml a una serie de matraces volumétricos de
10 ml. A continuación, se añadió agua purificada suficiente para llenar los
matraces. La cantidad de ranitidina se determinó midiendo la absorbancia
del fármaco a 315,3 nm usando un espectrofotómetro UVminivisible
modelo Shimadzu UV-1240

7. Determinación del componente efervescentes.
Los componentes efervescentes y las relaciones entre ellos se determinaron de acuerdo
a la neutralización de ácidos y álcalis y la cantidad permitida de cada componente. A
continuación, todos los componentes se mezclaron con ranitidina. Después, se
investigaron los efectos del ácido cítrico y el ácido tartárico sobre la solubilidad, el
tiempo de efervescencia y el pH cambiando las cantidades de ácido de la siguiente
manera: 0,5, 0,75, 1, 1,5 y 2 veces. Se repitió el mismo experimento para el bicarbonato
de sodio

9. Dado que el clorhidrato de ranitidina tiene un sabor amargo y un olor a azufre, es necesario utilizar
edulcorantes y agentes aromatizantes. Usamos diferentes edulcorantes en diferentes niveles en
F1formulación. Después de agregar los edulcorantes y sabores, las formulaciones fueron relevadas por el
diseño del cuadrado latino. La formulación con la puntuación media más alta fue seleccionada como la
mejor formulación

10. Evaluación de la mezcla de polvos y gránulo
Las principales propiedades de fluidez de gránulos y polvos (antes de la compresión) se caracterizaron por el
ángulo de reposo, el índice de compresibilidad (índice de Carr) y la relación de Hausner.
Angulo de reposo (-)
Las fuerzas de fricción en un polvo suelto o gránulos pueden medirse por el ángulo de reposo. Se define como el
ángulo máximo posible entre la superficie de una pila de polvo o gránulos y el plano horizontal. Los gránulos se
dejaron fluir a través de un embudo fijado a un soporte a una altura definida. Luego se calculó el ángulo de reposo
(-) midiendo la altura (h) y el radio (r) del montón de gránulos formados y poniendo los valores en la fórmula:
Bronceado - = (h/r).12
Índice de compresibilidad.
La fluidez del polvo se puede evaluar comparando la densidad aparente (ρb) y densidad aprovechada (ρt) de polvo
y la velocidad a la que se compacta. El porcentaje del índice de compresibilidad se calculó como

11. Relación de Hausner
La relación de Hausner es un carácter importante para determinar la propiedad
de flujo del polvo y los gránulos. Esto se puede calcular con la siguiente fórmula:
ρt/ρb.14
Distribución de tamaño de partícula.
Para evaluar la distribución del tamaño de las partículas, se tamizan los polvos y
gránulos. A continuación, los polvos o gránulos son dispuestos en una serie de
tamices de tamaño 20, 25, 30, 35, 40, 70 y 100 y colocados en el dispositivo. Los
polvos o gránulos restantes en cada tamiz se pesaron y el tamaño medio de
partícula (d) se calculó como d=∑ donde xifue el tamaño promedio de los tamices
superior e inferior y di fue el porcentaje del valor i en el rango de ese volumen

12. Preparación de tabletas efervescentes por método de compresión directa.
Después de mezclar el polvo con las características adecuadas, se hicieron las tabletas. La
ranitidina primero se trituró con edulcorantes y luego se mezcló con la base efervescente. El
polvo se prensó posteriormente en una máquina perforadora única (Kilian & Co, Alemania)
con un número de varilla 14. Los comprimidos preparados se secaron en un horno a 60°C
durante 1 hora. Finalmente fueron empaquetados.

13. Preparación de Comprimidos Efervescentes por Método de Fusión.
El ácido y el álcali seleccionados se colocaron en un calentador a 54°C para liberar el agua de cristalización del ácido
cítrico. A continuación, los gránulos formados se secaron en un horno a 60°C. Posteriormente se añadió la mezcla de
ranitidina y los edulcorantes. Los polvos se prensaron en una máquina de un solo punzón (Kilian & Co, Alemania)
con una barra número 14. Las tabletas se secaron nuevamente en un horno a 60°C durante 1 hora y finalmente se
envasaron.

14. Evaluación
fisicoquímica de las
tabletas
efervescentes

15. Variación de peso
Se seleccionaron al azar veinte tabletas y se pesaron individualmente y los pesos de las
tabletas se compararon con el peso medio calculado. En este método, no más de dos
tabletas deben tener una desviación mayor a los límites de la farmacopea ± 5% del
peso.dieciséis Uniformidad de contenido Después de seleccionar 10 tabletas al azar, el
contenido de cada
Prueba de friabilidad tableta se determinó por separado.
La friabilidad de las tabletas se determinó utilizando friabilator (Erweka, TAP, Alemania).
Sometió las tabletas a la combinación de abrasión y choque en una cámara de plástico que
giraba a 25 rpm durante 4 minutos y dejaba caer una tableta a una altura de 6 pulgadas en
cada revolución. Los comprimidos se volvieron a pesar. Las tabletas se quitaron el polvo
con un paño de muselina suave y se volvieron a pesar. El porcentaje de friabilidad de las
tabletas se calculó como la friabilidad deseable se determinó como inferior al 1%.

16. Espesor.
Se usó un pie de rey (For-Bro Engineers, India) para determinar el espesor de 10
tabletas seleccionadas al azar.
Examen de dureza
La fuerza requerida para romper una tableta en una compresión se define como la
dureza o la resistencia al aplastamiento de una tableta. En este estudio, se
seleccionaron al azar diez tabletas y se colocaron individualmente en un probador de
dureza (Erweka, 24-TB, Alemania) y luego se informó la dureza de las tabletas en N.
CO2Contenido
Se colocaron tres tabletas en 100 ml de solución de ácido sulfúrico 1N en 3 vasos de
precipitados separados. Para determinar la cantidad de CO liberado2(mg), se calculó la
diferencia de peso antes y después de disolver los comprimidos

17. Evaluación del pH de la solución.
Usando un medidor de pH (Metrohm, 632, Suiza), se midió
el pH de la solución disolviendo 3 tabletas en 3 vasos de
precipitados que contenían 200 ml de agua.
Tiempo de efervescencia
Se pusieron tres tabletas en 3 vasos de precipitados con agua y se midió el
tiempo de efervescencia usando un cronómetro. El tiempo de efervescencia se
definió como el momento en que se obtuvo una solución clara.18 Ensayo Se
pesaron veinte tabletas y se molieron hasta obtener un polvo fino. Se pesó con
precisión una cantidad de polvo equivalente a 200 mg de ranitidina HCl y se
mezcló con 70 ml de agua pura en un matraz volumétrico de 100 ml. La mezcla se
agitó durante aproximadamente 20 minutos. Luego se añadió agua purificada
para llenar el matraz. Después de mezclar bien, la solución se filtró usando un
papel de filtro Whatman No. 42. Se desecharon los primeros 10 ml del filtrado.
Posteriormente, una alícuota adecuada se sometió a análisis por titulación. El
filtrado (equivalente a 2 mg/ml) se diluyó adecuadamente para obtener una
solución de 100 μg/ml que luego se analizó por espectrofotometría

18. Uniformidad de contenido.
Después de seleccionar 10 tabletas al azar, el contenido de cada Prueba de
friabilidad tableta se determinó por separado.15 La friabilidad de las
tabletas se determinó utilizando friabilator (Erweka, TAP, Alemania).
Sometió las tabletas a la combinación de abrasión y choque en una cámara
de plástico que giraba a 25 rpm durante 4 minutos y dejaba caer una
tableta a una altura de 6 pulgadas en cada revolución. Los comprimidos se
volvieron a pesar. Las tabletas se quitaron el polvo con un paño de
muselina suave y se volvieron a pesar. El porcentaje de friabilidad de las
tabletas se calculó como Contenido de agua Se secaron diez comprimidos
durante 4 horas en un desecador que contenía gel de sílice

19. CREDITS: This presentation
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Contenido de humedad de equilibrio.
Se colocaron tres tabletas en 3 desecadores que contenían soluciones salinas saturadas de
nitrito de sodio (HR, 60 %), cloruro de sodio (HR, 71 %) y nitrato de potasio (HR, 90 %). El
porcentaje de contenido de humedad de equilibrio se determinó en el primer y séptimo día
mediante el siguiente método. En primer lugar, se vertieron aproximadamente 50 ml de metanol
en el Autotitulador (Mettler, TOLEDO-DL53, Suiza) mientras se encontraba presente un imán
seco con metanol. Se tituló a punto final con reactivo de Karl Fischer. En un mortero seco, los
gránulos se molieron hasta obtener un polvo fino del cual se pesaron exactamente 100 mg y se
transfirieron rápidamente al recipiente de titulación. Fue agitado por el punto final.20A
continuación, se calculó el contenido de humedad de equilibrio como V×F×100, en el que F era
un factor del reactivo de Karl Fischer y V, el volumen del reactivo de Karl Fischer consumido
para la titulación de la muestra en ml.

20. Resultados.
El examen de las curvas estándar de ranitidina HCl en agua purificada condujo a
la ecuación de la curva, y=0,044x+0,086 y la regresión R² = 0,998. Finalmente,
algunas de las formulaciones se obtuvieron midiendo los componentes
efervescentes y dieciocho formulaciones listadas en la Tabla 1. Se seleccionaron
las formulaciones con la mejor solubilidad, tiempo de efervescencia y pH.

21. ● Se eliminaron las formulaciones con un tiempo de liberación de 180
segundos o una formación de sedimentos. la p1 -PAGS5las
formulaciones tenían una cantidad fija de ácido cítrico y bicarbonato
de sodio pero una cantidad variable de ácido tartárico. la p7-
PAGS11las formulaciones variaron en la cantidad de ácido cítrico y
de acuerdo a los resultados anteriores, el ácido tartárico fue de 85.9
mg pero el bicarbonato de sodio fue fijo.
Por lo tanto, el ácido cítrico no era inferior a su valor original debido a los aumentos de
pH. la p14- PAGS18las formulaciones variaban en la cantidad de bicarbonato de sodio
pero el ácido cítrico era fijo. Por lo tanto, la cantidad de bicarbonato de sodio debe ser de
146,1 a 292,2 mg. Después de alterar la proporción de componentes efervescentes, los
materiales tuvieron un gran efecto sobre la solubilidad y el pH. la p12 -PAGSdieciséisSe
seleccionaron formulaciones como las formulaciones base apropiadas en el proceso de
formación de comprimidos. Para mejorar el sabor desagradable de la ranitidina HCl, se
usaron varios edulcorantes y luego se agregaron los edulcorantes a la formulación de
F6(según Tabla 3) y la mezcla de edulcorantes utilizados (S14 formulación). Luego se
agregaron diferentes sabores a las formulaciones y se estudiaron mediante el método del
cuadrado latino.

22. Los sabores menta y naranja fueron finalmente
seleccionados como los mejores sabores (Cuadro 2). Con
base en las etapas anteriores, se seleccionaron como las
mejores 6 formulaciones para comprimidos de 300 mg
(Cuadro 3)

23. Evaluación de Mezcla de Polvos y Gránulos.
Los resultados para la evaluación de las formulaciones
granulares y de mezcla en polvo se proporcionan en la Tabla
4, y sus resultados se compararon con las tablas estándar

24. Evaluación fisicoquímica.
Los comprimidos se prepararon mediante compresión directa y métodos de fusión. Fueron expuestos a todas
las pruebas fisicoquímicas. El peso de las tabletas efervescentes formuladas cumplió con los criterios de la
farmacopea. Se realizaron pruebas fisicoquímicas en tabletas completas que incluyeron ensayo, dureza,
friabilidad, espesor, variación de peso, CO2contenido, contenido de agua y contenido de humedad de
equilibrio (Cuadros 5, 6). Todos los comprimidos tenían condiciones similares en la prueba de variación de
peso en los límites de la farmacopea, es decir, ± 5%.21El contenido de fármaco de las formulaciones
completas se situó en el intervalo de 85-115%

26. Se encontró que la friabilidad de todas las formulaciones era inferior al 1%. La dureza de las tabletas se
determinó utilizando un probador de dureza. Los valores estuvieron dentro del rango de 40-80 (N). El
espesor de las tabletas varió entre 3 y 6 mm. Los comprimidos producidos por el método de fusión eran más
gruesos. La prueba de efervescencia se realizó en 200 ml de agua. tiempos de efervescencia de todas las
formulaciones fueron 67-98 segundos. la g1y F1 las formulaciones de tabletas de 300 mg tuvieron el tiempo
de efervescencia más largo (91 y 98 segundos, respectivamente). Los compuestos efervescentes básicamente
absorben mucha humedad. El contenido de agua de todas las formulaciones fue inferior al 0,5%.

27. Entre las tabletas de 300 mg, la F6y G6las formulaciones tenían la friabilidad más baja. En ambos
métodos, la F6y F2 Las formulaciones tuvieron la dureza más alta y más baja, respectivamente. El pH
de las formulaciones debe estar dentro del rango de 5.5 y 6.2, de lo contrario, pueden no ser
aceptables debido a la falta de estabilidad y la producción de sedimentos.
Los resultados del contenido de humedad de equilibrio (%) de las formulaciones de polvos y
gránulos efervescentes (F5y F6) se proporcionan en la Tabla 7.

28. Discusión.
A pesar del atractivo de las formas farmacéuticas efervescentes, 300 mg de clorhidrato de ranitidina no
están disponibles en esta forma. Dado que es mejor tolerado por los pacientes y se traduce en una
recuperación más rápida, como muestran los estudios previos,22decidimos formular e investigar las
tabletas efervescentes de ranitidina HCl de 300 mg. La curva estándar de ranitidina HCl en agua
purificada se trazó utilizando el espectrofotómetro UV con λmáximo de 315,3nm. Esto estuvo de
acuerdo con los resultados obtenidos de los otros estudios. Dado que la reacción efervescente en
productos efervescentes requiere recursos ácidos y alcalinos, se utilizaron en todas las formulaciones.

29. Luego se ensayaron el pH de la solución, la solubilidad y el tiempo de
efervescencia.24 Formulaciones que contienen ácido tartárico (P1-
PAGS12) fueron eliminados debido a la formación de sedimento
claramente observado y un pH más bajo. la p17y P18las formulaciones
con mayor cantidad de bicarbonato de sodio fueron eliminadas debido
al sedimento observado y al pH más alto. Proporciones de
componentes efervescentes en las formulaciones de P12 –PAGS
dieciséis condujo a una mejor solubilidad, un pH inferior a 6 y una
reacción efervescente apropiada.

30. Se utilizaron diferentes sabores y 40 voluntarios eligieron la
mejor formulación en 3 etapas y se seleccionó como mejor la
formulación con una puntuación alrededor de 4 (Cuadro 2)
Cada una de las propiedades físicas enumeradas en la Tabla 4 se
compararon con las tablas de la USP. En ambos métodos, la
mayoría de las formulaciones tenían una fluidez adecuada.
Como mostraron los resultados, el ángulo de reposo se redujo
en el método de fusión. Por ejemplo, los ángulos de reposo de
F6, g6(las mismas formulaciones, pero diferentes métodos de
fabricación) se informaron como 27.3, 26.1, respectivamente.
El diámetro medio de las partículas en el método de fusión es mayor que el
diámetro medio de las partículas en la compresión directa debido a la adhesión
de partículas más pequeñas y la formación de partículas más grandes. El tamaño
de partícula de todas las formulaciones estuvo en el rango de 150-800 micrones.
Los gránulos efervescentes tenían un tamaño de partícula mayor que el de la
mezcla de polvos efervescentes.

31. La mayoría de las formulaciones tenían la variación de peso y la
friabilidad de los límites de la farmacopea.26La F5, F6, g3, g5, y
G6las formulaciones eran friabilidad adecuada. La F1, F 3,F5,
F6,GRAMO1-GRAMO6formulaciones tenían la dureza deseada.
Debido a la menor dureza del método de compresión directa, la
friabilidad de las tabletas aumentó en comparación con el método
de fusión. Otro estudio encontró resultados similares
CO2
El contenido del método de fusión es menor que el del método de
compresión directa. Estas diferencias se encuentran en el proceso de
fabricación de los gránulos. En las formulaciones estudiadas,
CO2contenido de G5y G6 fueron 245 y 249 mg, respectivamente. Otro
estudio informó que en cada gramos de fórmulas que contienen ácido
cítrico y bicarbonato de sodio CO2contenido, fue de 292 mg que es
comparable con estos resultados.20En la formulación G1, menor nivel de
CO2fue obtenido. El pH de las formulaciones debe estar dentro del rango
de 5.7 y 6.2. Por lo tanto, la F3, F5y F6Se seleccionaron formulaciones de
comprimidos de 300 mg.

32. Los tiempos de efervescencia de todas las formulaciones fueron inferiores a 3 minutos y todas
estuvieron en el intervalo mencionado en BP.
Todas las formulaciones mostraron efervescencia dentro de los 67 a 98 segundos. Finalmente, se
estableció un contenido de fármaco en un rango de 330,25-338,89 mg para comprimidos de 300 mg
que se encontraba dentro el rango normal.
El contenido de fármaco de todas las formulaciones estuvo en el rango mencionado en la USP.15 El
contenido de agua fue menor en las formulaciones del método de fusión, ya que habían perdido algo
de agua durante el proceso de granulación.
Las mediciones de humedad relativa en algunas formulaciones revelaron una mayor absorción de
humedad en el método de fusión, en comparación con el método de compresión directa. Además, las
formulaciones con mayores cantidades de bicarbonato de sodio absorbieron más humedad. Por lo
tanto, la F5y F6Las formulaciones absorbieron la mayor cantidad de humedad.

33. Conclusión
Se prepararon tabletas efervescentes de ranitidina mediante métodos de fusión y
compresión directa para reemplazar las tabletas convencionales de ranitidina en el
tratamiento de úlceras gástricas y duodenales. Se utilizaron los resultados obtenidos en
cada etapa de la formulación y se seleccionaron las mejores formulaciones. Luego de
realizar los estudios requeridos, se seleccionaron ácido cítrico, bicarbonato de sodio y
edulcorantes (incluyendo manitol, sacarosa y aspartamo). Se realizaron pruebas previas
y posteriores a la compresión en las tabletas preparadas. Los sabores de aspartamo,
menta y naranja fueron más efectivos para enmascarar el sabor amargo de la ranitidina.

34. Gracias por su
atención.