Sesión Académica del CRAIC "Lupus eritematoso sistémico y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos".

Lupus eritematoso sistémico y síndrome
de anticuerpos antifosfolípidos
Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
Profesor asesor: Dr. Carlos Macouzet Sanchéz
18 de enero de
2023

Introducción
• El lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune,
multisistémica, compleja y de etiología desconocida que afecta
preferentemente a mujeres en edad reproductiva.
• Fenotipos variables → van desde manifestaciones mucocutáneas leves hasta
afectación multiorgánica e involucro grave del SNC.
• Descrito por Hargraves en 1948, desde entonces se identifican varios
autoanticuerpos patógenicos.
• Se desconoce su patogénesis exacta.
• A pesar de que existen tratamientos eficaces, la enfermedad presenta un
riesgo significativo de morbilidad y mortalidad.
Justiz Vaillant AA, Goyal A, Bansal P, et al. Systemic Lupus Erythematosus. [Updated 2021 Aug 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535405/
Pons-Estel BA, et al. Ann Rheum Dis 2018, 0:1-9. doi 10.1136/annrheumdis-2018-21-3512
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Epidemiología
• Prevalencia en E.U.A 20-150 casos por 100,000
• Mujeres 164-406 casos por 100,000
• Incidencia se triplicó en los ultimos 40 años
• 1 a 25 por 100,000 en Norteamerica, Sudamérica,
Europa y Asia
• Altas tasas en la población asiática e hispánica.
• Afroamericanos→ edad de incio más temprano y grave.
• Afecta + mujeres (9:1)
• Riesgo disminuye en la menopausia, sin embargo, el riesgo
sigue siendo 2x más alto que en hombres.
Edad
• Más común en edad reproductiva
• Más grave en niños
• Geriátricos: inicio insidioso con compromiso
pulmonar y serositis
Justiz Vaillant AA, Goyal A, Bansal P, et al. Systemic Lupus Erythematosus. [Updated 2021 Aug 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535405
Schur, Peter H. “Epidemiology and Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus.” UpToDate, 11 Aug. 2021, https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-pathogenesis-of-systemic-lupus-erythematosus.
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Fisiopatología Reacción autoinmune en la que los sistemas inmunitarios innato y adaptativo dirigen una respuesta
inmunitaria inapropiada a las partículas celulares que contienen ácido nucleico.
ANA son bastante común
en la población general →
no todas las personas que
tienen ANA desarrollan LES
Kaul, A., Gordon, C., Crow, M. K., Touma, Z., Urowitz, M. B., van Vollenhoven, R., Ruiz-Irastorza, G., & Hughes, G. (2016). Systemic lupus erythematosus. Nature reviews. Disease primers, 2, 16039. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.39
ANA: Anticuerpos antinucleares
LES; Lupus eritematoso sistémico
Ruptura en la tolerancia de
individuos genéticamente
susceptibles a la exposición
de factores ambientales →
activación de autoinmunidad
Eliminación defectuosa de células
apoptóticas produce
autoanticuerpos que los reconoce
como extraños
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Etiología
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Factores genéticos
• >100 loci genéticos se asocian con LES, la mayoría con un pequeño efecto sobre el riesgo.
• Cuando se agregan suficientes riesgos genéticos en un individuo, pueden alcanzar un umbral de
susceptibilidad al LES.
• La predisposición genética más común se encuentra en el locus mayor de histocompatibilidad
(MHC)
Mutaciones
genéticas raras,
pero de muy alto
riesgo:
TREX1,
deficiencias de los
componentes
tempranos del
complemento:
C1q, C1r, C1s (>
90% de riesgo), C4
(50%), C2 (20%)
HLA-DRB1, HLA-
DR2, HLA-DR3,
HLA-DRX,
TNFAIP3, STAT-4,
STAT-1, TLR-7,
IRAK1/MECP2,
IRF5-TNPO3,
ITGAM,
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Factores hormonales
• Mujeres → 10 veces más riesgo de desarollar LES
• 14 veces mayor en el Síndrome de Klienefelter (47 XXY)
• El estrógeno estimula:
• Células T CD8+ y CD4+, células B, macrófagos, timocitos,
• Liberación de algunas citocinas específicas y la expresión de HLA y moléculas
de adhesión de células endoteliales (VCAM, ICAM). XXY).
Estrógenos y prolactina
promueven
autoinmunidad
ACOS con estrógenos y
terapia de reemplazo
hormonal posmenopáusica
pueden causar brotes
Niveles elevados de prolactina
en pacientes con LES.
Andrógenos→ son
inmunosupresores.
M. Galindo, R.A. Molina, J.L. Pablos Álvarez, Lupus eritematoso sistémico (I). Etiopatogenia. Manifestaciones clínicas. Historia natural. Pruebas diagnósticas. Diagnóstico diferencial, Medicine - Programa de Formación Médica Continuada Acreditado,2017, Pages 1429-1439,ISSN 0304-5412,
https://doi.org/10.1016/j.med.2017.01.001.
ACOS; Anticonceptivos orales
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Factores ambientales
Luz ultravioleta Virus Epstein Barr Polvo de sílice
Alergia a medicamentos
(antibióticos)
Tabaquismo
Altera estructura del DNA
Aumentar su antigenicidad
Inducir apoptosis de los
queratinocitos liberando
gran cantidad de antígenos.
Respuesta de células T defectuosa→
• Aumento del número de células mononucleares infectadas
por VEB
• Aumento del número de copias del DNA del VEB en la
sangre de pacientes con LES
M. Galindo, R.A. Molina, J.L. Pablos Álvarez, Lupus eritematoso sistémico (I). Etiopatogenia. Manifestaciones clínicas. Historia natural. Pruebas diagnósticas. Diagnóstico diferencial, Medicine - Programa de Formación Médica Continuada Acreditado,2017, Pages 1429-1439,ISSN 0304-5412,
https://doi.org/10.1016/j.med.2017.01.001.
VEB: Virus Epstein Barr
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Medicamentos que inducen LES
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Autoanticuerpos
• Mediadores esenciales de la patología en el LES en particular:
• Cuando forman complejos inmunitarios→ daño tisular
• Producción → Activación policlonal de las células B o estimulación inmune dirigida
por autoantígenos
• Todos los pacientes con LES son positivos para ANA u otros autoanticuerpos
característicos de LES
• Los autoanticuerpos en el LES se pueden categorizar en relación con
sus objetivos:
• ADN y proteínas de unión al ADN
• ARN y proteínas asociadas a ARN
• β2-glucoproteína 1 en asociación con fosfolípidos
• Proteínas de la membrana celular
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Autoanticuerpos
La mayoría de los pacientes con LES + progresión de la enfermedad +
desarrollo de daño tisular
• Produce un cambio de un perfil de IgM policlonal predominante
hacia IgG
• Anticuerpos IgG con cambio de clase pueden acceder mejor a los
espacios extravasculares que los anticuerpos IgM
Autoanticuerpos
contra ANA se
depositan dentro
del glomérulo
Se activa el sistema
de complemento y
causa inflamación
Se reclutan células
inflamatorias al
riñon→
Disminución de
función renal y
necrosis fibronoide
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Manifestaciones clínicas
• Enfermedad multisistémica con diversos fenotipos → características
clínicas variables
• Características clínicas pueden variar desde una enfermedad muy leve con
compromiso mucocutáneo solamente hasta una enfermedad grave
• De manera inicial, se presentan síntomas constitucionales no específicos.
• Recaídas→ dan lugar a un aumento de la actividad de la enfermedad, se
debe evaluar la aparición de nuevos signos o síntomas.
• La nefritis lúpica y la afectación del SNC son las principales causas de
morbilidad y mortalidad.
Santos, Liliana R., et al. “Recognition and Management of Systemic Lupus Erythematosus.” Prescriber, vol. 30, no. 3, Wiley, Mar. 2019, pp. 13–20. Crossref, doi:10.1002/psb.1745.
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Síntomas
constitucionales
Fiebre
Anorexia
Pérdida de peso
Fatiga
Malestar general
90% de los
pacientes con LES
Más de 40% de los pacientes con LES pueden tener un brote
lúpico como causa de la fiebre
• Descartar infecciones → estado inmunocomprometido
de los pacientes
La afectación cutánea en el LES se produce en casi 90% de los
pacientes
❖ Lesiones cutáneas específicas
• Lupus eritematoso cutáneo agudo
• Lupus eritematoso cutáneo subagudo
• Lupus eritematoso cutáneo crónico
❖ Lesiones cutáneas inespecíficas
• Aftas orales
• Nódulos subcutáneos
• Alopecia
• Livedo reticularis
Fava, A., & Petri, M. (2019). Systemic lupus erythematosus: Diagnosis and clinical management. Journal of autoimmunity, 96, 1–13. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2018.11.001
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Manifestaciones
cutáneas
Lupus cutáneo agudo
Localizado o generalizado
Exantema malar o en mariposa:
pruriginosa elevado y eritematoso
afecta las mejillas y el puente nasal
Respesta pliegues nasolabiales
Inicio agudo o dura varias semanas:
induración y descamación
Lupus eritematoso cutáneo
subagudo
Erupción fotosensible, generalizada,
no deja cicatrices y no está indurada
Papuloescamoso parecido a la
psoriasis o una lesión
anular/poliquística con
aclaramiento central y descamación
periférica.
Lesiones duran varios meses
Sanan sin dejar cicatrices
Anti-Ro (SSA) + : 90% de los casos
Lupus eritematoso discoide
Forma más común de lupus
eritematoso cutáneo crónico
Ocurre con o sin LES: localizado o
generalizado
Lesiones: Pápulas o placas
eritematosas en forma de disco con
descamación adherente y
aclaramiento central.
Asocia a alopecia
Cavidad oral puede haver lesiones
dolorosas, eritematodas y redondas
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Manifestaciones cutáneas
Las úlceras orales y nasales son comunes
• Indoloras
• Se presentan como eritema de inicio gradual, mácula, petequias,
erosiones o úlceras que afectan cualquier parte de la cavidad oral.
• Se localiza con más frecuencia en:
• Paladar duro
• Mucosa bucal
• Borde bermellón • Fotosensibilidad está presente en el LES en más de 90% de los casos.
• Reacción anormal de la piel a la exposición a los rayos ultravioleta
A/B y la luz visible →puede durar de semanas a meses
• Empeoran síntomas sistémicos con la exposición al sol
• Alopecia
Manifestaciones cutáneas que no son
específicas:
Vasculitis cutánea, vasculopatía
esclerodactilia, nódulos reumatoides,
calcinosis cutis, lesiones ampollosas,
urticaria, eritema multiforme,
acantosis nigricans, liquen plano y
úlceras en las piernas
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Manifestaciones musculoesqueléticas
Artralgias
Sinovitis
90%
• Poliartritis simétrica afecta a las articulaciones metacarpofalángicas,
interfalángicas proximales y de la rodilla.
• Erosionas raras y se asocian con anticuerpos antipéptidos cíclicos
citrulinados
• Afectación periarticular (tendones y la cápsula articular) →
deformidades (Artropatía de Jaccoud)
• Fibromialgia y depresión
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Hematológicas y sistema
reticular
• Anemia > 50%
• Leucopenia secundaria a
neutropenia o linfopenia,
trombocitopenia
• Autoanticuerpos contra
plaquetas, glicoproteína
IIb/IIIa o receptor de
trombopoyetina
• Linfadenopatía
• Esplenomegalia
Neuropsquiátricas
• Cefalea refractaria
• Crisis convulsivas
• Meningitis aséptica
• Síndromes
desmielinizantes (neuritis
óptica y mielitis)
• Corea
• Disfunción cognitiva,
depresión y psicosis
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Manifestaciones renales
• Afectación renal en 50% de los pacientes
• Más en afroamericanos (70%)
• Proteinuria, microhematuria, cilindros renales, insuficiencia renal e
hipertensión arterial
• Al inicio de la enfermedad lúpica afectar de forma leve y pasar inadvertido
• Nefritis lúpica es una causa importante de morbilidad y mortalidad en
el LES
• Se desarrolla en los primeros 5 años de enfermedad
• (+) de anticuerpos anti-dsDNA y ↓del complemento
• Diagnóstico tardío es un factor de riesgo para la enfermedad renal en
etapa terminal
• Biopsia renal para diagnóstico definitivo
M. Galindo, R.A. Molina, J.L. Pablos Álvarez, Lupus eritematoso sistémico (I). Etiopatogenia. Manifestaciones clínicas. Historia natural. Pruebas diagnósticas. Diagnóstico diferencial, Medicine - Programa de Formación Médica Continuada Acreditado,2017, Pages 1429-1439,ISSN 0304-
5412, https://doi.org/10.1016/j.med.2017.01.001.
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Pulmonares
•Pleuritis (más común)
•Derrame pleural
•Neumonitis lúpica aguda
•Hemorragia alveolar difusa
•HAP
•Tromboembolismo pulmonar
Cardiovasculares
•Pericarditis (más frecuente)
•Miocarditis
•Tamponamiento cardíaco (raro)
•Endocarditis
•Riesgo de enfermedad
coronaria
Gastrointestinales
• Dismotilidad esofágica
• Vasculitis mesentérica
• Peritonitis
• Ascitis
• Enteropatía perdedora de
proteína
• Pancreatitis
Otras
• Queratoconjuntivits seca
• Sindrome de Sjögren 2°
• Uveítis, escleritis,
epiescleritis
• Pérdida de la audición
• Infarto adrenal (SAAF)
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Criterios EULAR
• El American College of Rheumatology (ACR) desarrolló por primera vez los criterios
de clasificación del LES en 1971 y los revisó en 1982 y 1997.
• Los criterios del ACR de 1997 fueron revisados más a fondo por el grupo Systemic
Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) en 2012.
• En septiembre de 2019, la Liga Europea contra el
Reumatismo (EULAR) y el Colegio Americano de
Reumatología (ACR) publicaron nuevos criterios
para la clasificación del LES.
• Los criterios EULAR/ACR tienen una especificidad
de 93.4% y una sensibilidad de 96.1%,
Para clasiﬁcar a un paciente con lupus eritematoso sistémico
se requiere ANA positivos >1:80 y ≥10 puntos.
Durcan, L., O'Dwyer, T., & Petri, M. (2019). Management strategies and future directions for systemic lupus erythematosus in adults. Lancet (London, England), 393(10188), 2332–2343. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30237-5
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Diagnóstico
Diagnóstico
Desafío en las
primeras etapas de la
enfermedad
Casos negativos de
ANA o formas de
órganos dominantes y
presentaciones de
enfermedades raras
Prueba de
ANA negativa
No puede descartar el
diagnóstico de LES
20% de los pacientes
pueden ser negativos
en varias etapas de la
enfermedad
Se puede:
• Repetir la prueba de ANA
• Pruebas frecuentes de serología en
pacientes con enfermedad inactiva o en
mejora constante
• Omitir el análisis de orina del control de
laboratorio de rutina
Diagnósticos diferenciales:
• Infecciones virales o parasitarias (leishmaniasis)
• Neoplasias linfoides.
Fanouriakis, Antonis et al. “Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus.” Annals of the rheumatic diseases vol. 80,1 (2021): 14-25. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218272
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Diagnóstico
• Biometría hemática: leucopenia, anemia leve y/o trombocitopenia
• La creatinina sérica elevada: disfunción renal
• Examen general de orina: hematuria, piuria, proteinuria y/o cilindros
celulares
• La electroforesis de proteínas séricas puede demostrar una
hipergammaglobulinemia que sugiere un proceso inflamatorio sistémico
• Aspiración de líquido sinovial: liquido inflamatorio
• Radiografías de las articulaciones pueden mostrar osteopenia,
deformidades o subluxaciones periarticulares
• C3 y C4 →niveles bajos, correlaciona con la enfermedad
VSG y PCR
→
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Diagnóstico
Anticuerpos antinucleares:
• Prueba inicial
• Ensayo de inmunofluorescencia: prueba
estándar de oro para ANA
• ANA positivo en más de 97% de los casos
de LES.
• Se puede ver en varios otros trastornos y
en la población sana
• Negatividad (rara) → corroborar por IFI y
valorar anticuerpo Anti-Ro (SSA)
• ANA (+) → posteriormente realizar
pruebas para autoanticuerpos más
específicos
Menos patológicos
Rara vez desarrollan enfermedades
autoinmunes sistémicas.
Patrón moteado
denso fino
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Diagnóstico
• Anti-dsDNA
• Especificidad >95% en LES
• (+) 60-70% de los pacientes
• Resultado (-) no descarta dx
• Lupus inducido por fármacos (agentes anti-
TNF e interferón-alfa).
• Correlacionan con la actividad de la
enfermedad y el desarollo de nefritis
lúpica.
• Anti-Ro (SSA) y anti-La (SSB) → dirgidas a
proteinas de ribonucleoproteína
• (+) 50% y 20% de manera respectiva
• 90% (+) → Síndrome de Sjögren
• Se asocian en LES con síndrome de
Sjögren 2°, queratoconjuntivitis seca,
lupus cutáneo subagudo,
fotosensibilidad, lupus neonatal.
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Diagnóstico
• Anti-Smith
• Especificidad >99% en LES
• (+) < 30% de los pacientes
• Asociados con positividad a Anti-U1-RNP (30%)
• Anti-ribosomales-P
• Muy específicos para LES
• Presentes en <5% de los pacientes
• Se correlacionan con manifestaciones
neurpsquiátricas
• Anti-histona
• (+) 50-70%
Anti-Centrómero y Anti-topoisomerasa-I
(SCL70) se observan en la esclerosis
sistémica y rara vez en LES (<5%).
Pueden estar presentes los anticuerpos
antifosfolípidos:
• Anticoagulante lúpico
• Anticardiolipina
• Anti-beta-2-glicoproteína I
Se asocian con más eventos trombóticos y
resultados adversos en el embarazo.
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Tratamiento
Prevención de
acumulación de
daños
Minimización de los
efectos secundarios
de los medicamentos
Mejoría de la calidad
de vida
Remisión de
síntomas y
signos de la
enfermedad
• Remisión completa: Ausencia de actividad clínica con o sin uso de
fármacos glucocorticoides e inmunosupresores.
• DORIS: Ausencia de actividad clínica de la enfermedad medida
por el SLEDAI-2K = 0 y la PGA <0.5. El paciente puede estar con
antipalúdicos, glucocorticoides en dosis bajas (prednisona ≤5
mg/día) y/o dosis de mantenimiento de terapias
inmunosupresoras
• Baja actividad de la enfermedad: Puntuación SLEDAI ≤3 en
antipalúdicos, o SLEDAI ≤4, PGA≤1 con glucocorticoides ≤7.5 mg de
prednisona y agentes innmunosupresores.
SLEDAI-2K :Índice clínico de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico-2K
PGA: Evaluación global del médico
DORIS: Geupo de trabajo de definiciones de remisión
Fanouriakis, A., Kostopoulou, M., Alunno, A., Aringer, M., Bajema, I., Boletis, J. N., Cervera, R., Doria, A., Gordon, C., Govoni, M., Houssiau, F., Jayne, D., Kouloumas, M., Kuhn, A., Larsen, J. L., Lerstrøm, K., Moroni, G., Mosca, M., Schneider, M., Smolen, J. S., … Boumpas, D. T. (2019). 2019
update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Annals of the rheumatic diseases, 78(6), 736–745. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215089
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Tratamiento
Remisión → si no se puede lograr este estado →
• Baja actividad de la enfermedad en todos los sistemas de órganos
• Nefritis lúpica:
• Remisión parcial : Reducción de ≥50 % de la proteinuria a niveles
subnefróticos y creatinina sérica dentro de 10 % desde el inicio entre
6 y 12 meses
• Remisión renal completa : Proteinuria <500 mg/24 horas y Creat
dentro de 10 % desde el inicio, sin embargo, puede requerir una
duración del tratamiento más prolongada, a menudo más de 12 y
hasta 24 meses.
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Tratamiento La prevención de los brotes de la enfermedad es un hito adicional del tratamiento
del LES.
• Definición: Aumento medible en la actividad de la enfermedad que
generalmente conduce a un cambio de tratamiento.
• Comunes en el curso de la enfermedad
• Acumulación de daños
Factores de riesgo:
• Edad más temprana al inicio de la enfermedad
• No usar antipalúdicos
• Actividad generalizada persistente de la enfermedad
• Actividad serológica persistente (anti-dsDNA, complemento bajo)
• Evaluación de la adherencia al tratamiento farmacológico, seguimiento estrecho y la optimización del control
de la enfermedad en estos pacientes puede reducir el riesgo de un brote
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Tratamiento
Antimaláricos
Glucocorticoides
Antiinflamatorios
Inmunosupresores
Biológicos
• Informados sobre su
patología
• Reducción de estrés
• Hábitos del sueño
• Ejercicio
• Apoyo emocional
• Evitar exposición directa
al sol: uso de protector
solar
• Dieta rica en vitamina D
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Tratamiento
Hidroxicloroquina
• Piedra angular de la terapia médica en el lupus.
• Utilizarse en todos los pacientes
• Aumentar la supervivencia en pacientes con lupus
• Reduce brotes
• Previene el daño a los órganos (eventos cardiovasculares
• Respuesta triple del micofenolato en la nefritis lúpica → previene las
convulsiones
• Reduce el riesgo de desarrollar lupus neuropsiquiátrico
• Mejora manifestaciones cutáneas
• Toxicidad retiniana (prevalencia de 10 % después de 20 años de
uso continuo).
• Evaluación oftalmológica al inicio, después de 5 años y
anualmente a partir de entonces.
• Hiperpigmentacón cutánea
Riesgo de toxicidad es muy baja para
dosis <5 mg/kg
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Tratamiento
Glucocorticoides:
• Alivio rápido de los síntomas
• Objetivo a largo plazo: minimizar dosis diaria a <7.5 mg/día equivalente de
prednisona
• Uso a largo plazo: efectos adversos
• Riesgo de daño órgano es 50%: dosis de 6-12 mg/día
• Dosis de 20 mg o > → 5 veces más riesgo de cardiovascular
• Dosis altas o “pulsadas” → eliminar de forma rápida la respuesta
autoinmune en manifestaciones que amenazan la vida o los órganos
(nefritis, vasculitis, lupus del sistema nervioso central, miocarditis o
alveolitis) ( Dosis de 250-1000 mg por 3 días )
• Evitar eventos adversos: inicio temprano de inmunosupresor → facilitar
la reducción gradual e interrumpir GC
GC: glucocorticoides
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Tratamiento
Disminución
más rápida de
GC
Previene
brotes de
enfermedad
Inmunosupresores
La elección del agente depende:
• Manifestaciones predominantes de la enfermedad
• Edad de la paciente
• Fertilidad
• Preocupaciones de seguridad y el costo
El metotrexato y la azatioprina se considera en
pacientes con control deficiente de los síntomas
después de usar GC y HCQ o cuando es poco probable
que HCQ solo sea suficiente.
HCQ: Hidroxicloroquina
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Tratamiento
Micofenolato mofetilo
Inmunosupresor
potente con
eficacia en el lupus
renal y no renal
Teratogénico
Mayor costo de
AZA o MTX
Ciclofosfamida:
• Enfermedades que amenazan órganos (renales, cardiopulmonares o
neuropsiquiátricas)
• Sólo como terapia de rescate en manifestaciones refractarias de
órganos
• Efectos gonadotóxicos → usarse con precaución en mujeres y
hombres en edad fértil
MTX: Metrotexato
AZA: Azatioprina
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Tratamiento
Belimumab
• Enfermedad extrarrenal con
control indadecuado
• Incapacidad para reducir la dosis
diaria de GC a niveles aceptables
(< 7.5 mg /día).
• Alta actividad enfermedad:
incapacidad para reducir la dosis
diaria de GC a niveles aceptables
(es decir, un máximo de 7.5 mg
/día).
Rituximab
• Actualmente off-lable en
pacientes con enfermedad renal
o extrarrenal grave (hematológica
y neuropsiquiátrica) refractaria a
otros agentes inmunosupresores
y/o belimumab, o en pacientes
con contraindicaciones para estos
medicamentos.
• Como regla → más de un
inmunosupresor y necesita
haber fallado antes de RTX.
• Nefritis lúpica: tx refractario
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-Hidroxicloroquina (dosis no más
>5 mg/kg peso
-Mantenimiento crónico:
Glucocorticoides reducirse al
mínimo a menos de 7.5 mg/día
(equivalente de prednisona)
-El inicio adecuado de agentes
inmunomoduladores (metotrexato,
azatioprina, micofenolato) puede
acelerar la
disminución/interrupción de los
glucocorticoides.
CNI: Inhibidores de calcineurina
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Pronóstico y complicaciones
• Morbilidad significativa y alta mortalidad.
• Tasas de supervivencia son de 85% a 90%
durante los primeros 10 años.
• Principales causas de mortalidad:
• Enfermedades cardiovasculares
• Infecciones
• Enfermedad renal
• Embarazo: pérdida fetal, preeclampsia y la
eclampsia, bloqueo cardíaco congénito y el
lupus neonatal.
Ateroesclerosis Enfermedad renal etapa
terminal
Derficit neurologíco
Ceguera Alopecia
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Síndrome antifosfolípidos
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Introducción
El síndrome antifosfolípido es una enfermedad autoinmune sistémica se caracteriza por eventos trombóticos u
obstétricos que ocurren en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos persistentes.
Síndrome antifosfolípido obstétrico: Pérdida fetal después de la décima
semana de gestación, abortos espontáneos tempranos recurrentes,
restricción del crecimiento intrauterino o preeclampsia grave.
Síndrome antifosfolípido trombótico: Trombosis venosa,
arterial o microvascular.
Síndrome antifosfolípido catastrófico: Trombosis que involucra
múltiples órganos.
Causa adquirida más común de hipercoagulabilidad
Petri M. (2020). Antiphospholipid syndrome. Translational research : the journal of laboratory and clinical medicine, 225, 70–81. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2020.04.006
Bustamante, J. G., Goyal, A., & Singhal, M. (2022). Antiphospholipid Syndrome. In StatPearls. StatPearls Publishing.
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Introducción
Los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) son un grupo heterogéneo de
autoanticuerpos:
• Tienen especificidades y afinidades de objetivos
• Reconocen varias combinaciones de fosfolípidos y/o proteínas de unión a
fosfolípidos.
• SAF: acuño por primera vez a mediados de la década de 1980
• Denotó la asociación clínica de aPL con un síndrome de hipercoagulabilidad
• SAF asocia con otras enfermedades autoinmunes sistémicas como el LES; sin
embargo, de forma común ocurre sin otras manifestaciones autoinmunes
(síndrome antifosfolípido primario).
Fischer, M. J., Rauch, J., & Levine, J. S. (2007). The antiphospholipid syndrome. Seminars in nephrology, 27(1), 35–46. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2006.09.006
SAF: síndrome antifosfolípido
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Fisiopatología
La activación de
neutrófilos, expresión del
factor tisular y liberación
NETosis e IL-8→papel en
la trombosis
NETosis: trampas extracelulares de neutrófilos
β2GPI :β2-glucoproteína I
Aumento de la síntesis de
factor tisular y tromboxano
A2.
Garcia, D., & Erkan, D. (2018). Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. The New England journal of medicine, 378(21), 2010–2021. https://doi.org/10.1056/NEJMra1705454
Unen al β2GPI inmunogénico,
lo que resulta en la activación
de células endoteliales
Unión a superficies
aniónicas
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Fisiopatología
La trombosis placentaria y las interacciones de anticuerpos
antifosfolípidos con las células deciduales también pueden contribuir a
las complicaciones del embarazo.
La interrupción de la función
endotelial y trofoblástica
mediada por el
complemento explica en
parte las complicaciones del
embarazo y la
microtrombosis asociada
con los anticuerpos
antifosfolípidos.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Epidemiología
Títulos bajos de anticuerpos
anticardiolipina hasta en 10% de
los individuos sanos
Prevalencia de una prueba aPL
positiva aumenta con la edad.
Títulos altos y la positividad
persistente son raros entre
individuos sanos (menos de 1%).
Pacientes con LES tienen un riesgo
alto de tener una prueba aPL
positiva y relación cliínica con aPL
50% a 70% de los pacientes con LES
con apL positivo progresan a SAF.
aPL: anticuerpos antifosfolípidos
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Epidemiología
Debido a la ausencia de estudios basados en la población, se desconoce la verdadera prevalencia de
positividad de anticuerpos antifosfolípidos en la población general.
280,000
eventos de SAF
por año en EUA
6% de
morbilidad en el
embarazo
13.5% de
accidentes
cerobrovascular
11% Infarto del
miocardio
9.5% trombosis
venosa
profunda
• 20% y 30% de los pacientes con LES:
• Perfiles persistentes de anticuerpos antifosfolípidos de riesgo moderado a alto que se asocian con
un mayor riesgo de secuelas clínicas
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Etiología
• Síndrome antifosfolípido primario: no hay evidencia de
enfermedad autoinmune
• Síndrome antifosfolípido secundario: LES en 40% de los casos
• Factores de riesgo genéticos: Mutaciones del factor de
coagulación
HLA-DR7
HLA-
DRw53
HLA- DR4
HLA-
DQw53
C4
Borrelia
burgdorferi,
treponema, VIH
y leptospira
Clorpromazina, la
procainamida, la
quinidina y la
fenitoína
Ruiz-Irastorza, G., Crowther, M., Branch, W., & Khamashta, M. A. (2010). Antiphospholipid syndrome. Lancet (London, England), 376(9751), 1498–1509. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60709-X
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Manifestaciones
clínicas aPL+: sin síntomas relacionados
• Identifican en una evaluación de enfermedades
autoinmunes sistémicas
• Abortos espontáneos
• TTP elevado
• Resultado falso positivo de una prueba de sífilis
Los pacientes sintomáticos buscan atención médica por secuelas
clínicas trombóticas, obstétricas u otras de los anticuerpos
antifosfolípidos.
• Las trombosis son el sello distintivo del SAF
• Las trombosis venosas son más comunes que las
trombosis arteriales.
Eventos trombóticos
SAF; Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
Ruiz-Irastorza, G., Crowther, M., Branch, W., & Khamashta, M. A. (2010). Antiphospholipid syndrome. Lancet (London, England), 376(9751), 1498–1509. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60709-X
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Manifestaciones
clínicas • Eventos trombóticos pueden ocurrir sin un riesgo previo de trombosis
• Recurrentes y afectar vasos inusuales para trombosis por otras causas (trombosis de las
extremidades superiores, el síndrome de Budd-Chiari y la trombosis del seno sagital)
Trombosis venosa profunda
Afectación venosa más común→ embolia
pulmonar→ Hipertensión pulmonar
Involucra otro sitios como: venas
pélvica, renal, mesentérica,
hepática, portal, axilar, ocular,
sagital y cava inferior.
Trombosis arterial puede involucrar
arterias de cualquier tamaño (desde
la aorta hasta los capilares pequeños
Manifestación arterial más
frecuente son los AIT o el ictus
isquémico
Aparición de AIT o ictus isquémico
en pacientes jóvenes sin otros
factores de riesgo de aterosclerosis
debe hacer sospechar de SAF
SAF: síndrome antifosfolípido
AIT: Ataque isquémico transitorio
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Livedo reticularis Ulcéras en piel
Pioderma
gangrenoso
Infartos en pliegue
un gueal
Manifestaciones cutáneas son inespecíficas
Más común
Se puede
observar en
población sana u
otras
enfermedades
Gangrena digital, tromboflebitis
superficial y púrpura necrosante
• Afectación cardíaca es común: prevalencia hasta 80%
• Válvulas mitral y aórtica: más afectadas involucradas con
engrosamiento, nódulos y vegetaciones evidentes en la
ecocardiografía.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

• Trombocitopenia: 15% de los casos
• Prueba de Coombs positiva
• Anemia hemolítica es rara
Compromiso hematológico
Compromiso neurológico
• Ataque isquémico transitorio y accidente cerebrovascular isquémico
• Recurrentes y provocar disfunción cognitiva, convulsiones y demencia
por múltiples infartos
• Ceguera secundaria a la oclusión de la arteria o la vena de la retina
• Hipertensión, proteinuria e insuficiencia renal secundaria a
microangiopatía trombótica es la manifestación renal clásica
Compromiso renal
Dra. Delgado
CRAIC Mty

• Complicación rara, pero mortal
• <1% de los pacientes lo desarrollan
• Mortalidad de 48% → pacientes con LES y afectación cardiaca,
pulmonar renal y esplénica
• Cuadro clínico:
• Trombosis venosa o arterial de grandes vasos es menos común
• Microangiopatía trombótica→ afecta vasos pequeños de
múltiples órganos
• Riñon más afectado (70-80%)
• Pulmonar 60%, SNC 56%, afectación cardíaca 50% y cutánea 47%
• 25% pacientes presentan coagulación intravascular diseminada
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Diagnóstico
Anticuerpos
antifosfolipidos
(+)
Trombosis a una
edad temprana
Sitio inusual de
trombosis
Trombosis
recurrente
Pérdida tardía
del embarazo
Trombosis o
complicaciones
obstétricas
Livedo
reticularis
Síntomas de una
enfermedad
autoinmune
Prologanción de
TTP
• Preeclampsia temprana o grave
• Síndrome HELLP (Hemólisis, niveles elevados de enzimas
hepáticas y trombocitopenia)
Sospechar Síndrome
antifosfolípido
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Diagnóstico
• Presencia de anticoagulante lúpico o títulos moderados-altos de
anticuerpos IgG o IgM anticardiolipina o anti-beta-2-glucoproteína.
• Prueba aPL repetida sea positiva 12 semanas después de la prueba
positiva inicial para excluir anticuerpos clínicamente sin importancia o
transitorios.
• Predictor más fuerte de eventos relacionados con el embarazo
• Más específico pero menos sensible que los anticuerpos anticardiolipina para
predecir la trombosis
• Prueba de anticoagulante lúpico (+): 20 % de los pacientes con anticuerpos
anticardiolipina
• Anticuerpos anticardiolipina: 80 % de los pacientes con prueba (+) de
anticoagulante lúpico
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Diagnóstico
• Resultados falsos positivos y falsos negativos en pacientes que
toman heparina o warfarina.
• Títulos de más de 40 unidades GPL se asocian con eventos trombóticos
• Títulos más bajos tienen una asociación menos comprobada con eventos
trombóticos.
Trombocitopenia Anemia
Insuficiencia
renal y
proteinuria :
compromiso
renal con
microangiopatía
trombótica
Marcadores de
inflamación:
Normales
GPL: Unidades de fosfolípido IgG
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Criterios de Sapporo para el SAF
Sammaritano L. R. (2020). Antiphospholipid syndrome. Best practice & research. Clinical rheumatology, 34(1), 101463. https://doi.org/10.1016/j.berh.2019.101463
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Tratamiento
1° paso en pacientes que tienen anticuerpos
anfofoslípidos (+) en ausencia de trombosis:
Estratificación de riesgo
Perfil de anticuerpos antifosfolípidos, edad,
los factores de riesgo concomitantes de
trombosis y otras enfermedades
autoinmunes sistémicas.
Perfil de anticuerpos antifosfolípidos de
riesgo moderado a alto justifica evitar los
suplementos de estrógeno y profilaxis
postoperatoria agresiva contra la trombosis.
• Bajo riesgo de trombosis en la población general: Riesgo
absoluto de una primera trombosis en pacientes con aPL
(+) que no tienen otros factores de riesgo es menos de 1%
por año.
• Eventos trombóticos arteriales y venosos en pacientes con
anticuerpos antifosfolípidos positivos a menudo son
multicausales
Sammaritano L. R. (2020). Antiphospholipid syndrome. Best practice & research. Clinical rheumatology, 34(1), 101463. https://doi.org/10.1016/j.berh.2019.101463
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Tratamiento
Estratificación de riesgo
Títulos medios-altos de aPL Anticuerpos anticardiolipina (aCL) de isotipo IgG y/o IgM en suero o plasma presentes
en títulos >40 unidades de fosfolípidos IgG (GPL) o >40 unidades de fosfolípidos IgM
(MPL), o >el percentil 99, medido por ELISA estandarizado. Anticuerpo antibeta2
glicoproteína I de isotipo IgG y/o IgM en suero o plasma en título > percentil 99,
medido por ELISA estandarizado.
Perfil de aPL de alto riesgo. La presencia (en 2 o más ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia) de
anticoagulante lúpico (medido según las guías de la ISTH), o de doble (cualquier
combinación de anticoagulante lúpico, anticuerpos aCL o anticuerpos antibeta2
glicoproteína I) o triple (los tres subtipos) positividad de aPL, o la presencia de títulos
persistentemente altos de aPL.
Perfil aPL de bajo riesgo. Anticuerpos aCL o antibeta2 glicoproteína I aislados a títulos medios-bajos,
especialmente si son transitoriamente positivos
Tektonidou, M. G., Andreoli, L., Limper, M., Amoura, Z., Cervera, R., Costedoat-Chalumeau, N., Cuadrado, M. J., Dörner, T., Ferrer-Oliveras, R., Hambly, K., Khamashta, M. A., King, J., Marchiori, F., Meroni, P. L., Mosca, M., Pengo, V., Raio, L., Ruiz-Irastorza, G., Shoenfeld, Y.,
Stojanovich, L., … Ward, M. M. (2019). EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Annals of the rheumatic diseases, 78(10), 1296–1304. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215213
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Tratamiento
Recomendaciones EULAR
En portadoras asintomáticas de aPL (que no cumplen ningún criterio de clasificación de SAF vascular u obstétrico)
con perfil de aPL de alto riesgo con o sin factores de riesgo tradicionales, se recomienda tratamiento profiláctico
con dosis baja de aspirina (75-100 mg diarios)
En portadoras asintomáticas de aPL (que no cumplen ningún criterio de clasificación de APS vascular u
obstétrico) con perfil de aPL de alto riesgo con o sin factores de riesgo tradicionales, se recomienda tratamiento
profiláctico con dosis baja de aspirina (75-100 mg diarios)
B. Con un perfil de aPL de bajo riesgo, se puede considerar el tratamiento profiláctico con dosis bajas de aspirina
3. En mujeres no embarazadas con antecedentes de SAF obstétrico únicamente (con o sin LES), se recomienda el
tratamiento profiláctico con dosis bajas de aspirina después de una adecuada evaluación de riesgo/beneficio.
Tektonidou, M. G., Andreoli, L., Limper, M., Amoura, Z., Cervera, R., Costedoat-Chalumeau, N., Cuadrado, M. J., Dörner, T., Ferrer-Oliveras, R., Hambly, K., Khamashta, M. A., King, J., Marchiori, F., Meroni, P. L., Mosca, M., Pengo, V., Raio, L., Ruiz-Irastorza, G., Shoenfeld, Y.,
Stojanovich, L., … Ward, M. M. (2019). EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Annals of the rheumatic diseases, 78(10), 1296–1304. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215213
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Tratamiento
• Pacientes con el síndrome antifosfolípido definido por trombosis venosa:
• Heparina no fraccionada o de bajo peso molecular seguida de terapia
anticoagulante a largo plazo con un antagonista de la vitamina K como la warfarina
• INR de 2-3
• Terapia con warfarina se asoció con menos eventos trombóticos
• En pacientes con primera trombosis venosa no provocada, la
anticoagulación debe continuarse a largo plazo → interrupción asocia a
trombosis recurrente
• Personas que están embarazadas o que quedan embarazadas son
tratadas con heparina de bajo peso molecular
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Tratamiento
Trombosis arterial
fuera de la
vasculatura cerebral
Warfarina u otro
antagonista de
vitamina K
Pacientes mayores
con accidente
cerebrovascular y
una sola prueba que
muestra un título
bajo de anticuerpos
anticardiolipina.
Aspirina o warfarina
Terapia
antitrombótica dual
Pacientes con
factores de riesgo
como enfermedad
cardiovascular y
pacientes en los
que un solo
agente
antitrombótico no
logra prevenir la
recurrencia.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Tratamiento
• “Terapia triple” de heparina intravenosa, pulsos de metilprednisolona intravenosa y
plasmaféresis (o inmunoglobulina intravenosa)
• Mejora mortalidad en 50-37%
• Un gran porcentaje de pacientes con síndrome antifosfolípido catastrófico no
responde a la terapia triple.
• Rituximab podría funcionar o eculizumab (un anticuerpo monoclonal anti-C5
humanizado)
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Complicaciones
Pérdida fetal
Accidente
cerobravascular
Embolia pulmonar
Hipertensión
pulmonar
Anomalía valvular
Enfermedad coronario
aguda
Trombosis mesentérica
o enfermedad
venooclusiva hepática.
Complicaciones perioperatorias son
comunes debido al riesgo
protrombótico que presenta la
cirugía→ estrategia anticoagulación
definida antes de cualquier cirugía
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Conclusiones personales
En los últimos años existe un mejor pronóstico del LES gracias a las nuevas
estrategias de abordaje de la enfermedad, ademas del tratamiento que se
brinda a los pacientes.
Como alergólogos e inmunólogos es necesario conocer sobre estas
patalogías para realizar un manejo multidisciplinario.
El síndrome antifosfolípido se define como trombótico, obstétrico o
microvascular (síndrome antifosfolípido catastrófico), es una de las
principales causas de hipercoagubilidad.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

Sesión Académica del CRAIC "Lupus eritematoso sistémico y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos".

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