Mecanismos de Acción de la Inmunoterapia. Prof. Ortega Martell

1. 
Mecanismos de acción de
la inmunoterapia
Dr. José Antonio Ortega Martell
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
Pachuca, Hidalgo. México

2. Leonard Noon (1877 – 1913)
 Amigo de John Freeman
 Alpinista, navegante
 Universidad de Cambridge
 Instituto Pasteur (1905)
 St. Bartholomew’s Hospital
 St. Mary’s Hospital
 Fallece a los 35 años TB

5. Definición.
“La inmunoterapia con alergenos se define como la
administración repetida de alergenos específicos a
pacientes con enfermedades mediadas por IgE y con
el propósito de dar protección contra los síntomas
alérgicos y las reacciones inflamatorias asociadas a
la exposición natural con estos alergenos.”

6.  Conclusiones en cambios inmunológicos:
1. Disminuye sensibilidad en órganos de choque
2. Disminuye respuestas inflamatorias específicas e
inespecíficas, tempranas y tardías, en piel y
mucosas (respiratoria y digestiva)
Task Force Report. J Allergy Clin Immunol 2011;127, (1): S1-55

7.  Conclusiones en cambios inmunológicos:
3. Inducción de tolerancia específica y duradera:
  Linfocitos Treg CD4+ CD25+
  IL-10,  TGF-b
 Cambio patrón Th2 por Th1
Task Force Report. J Allergy Clin Immunol 2011;127, (1): S1-55

8.  Conclusiones en cambios inmunológicos:
4. Cambios en inmunoglobulinas:
 Aumento inicial de IgE
 Disminución gradual de IgE
 Aumento gradual de IgG1, IgG4 e IgA
5. Niveles de IgG no predicen duración de eficacia
Task Force Report. J Allergy Clin Immunol 2011;127, (1): S1-55

9. Primeros estudios: Noon y Freeman
 1911, Leonard Noon y John Freeman:
 Fiebre del heno era causada por la
sensibilización exagerada a una toxina
 La inoculación con extractos de pasto Timothy
(Phleum pratense) generaba anti-toxinas

10. Eficacia y especificidad de la Itx
 1965, Lowell y Franklin:
 Pacientes con alergia a varios pólenes incluyendo
Ambrosía (Ragweed) con inmunoterapia
 Substituyen extracto de Ambrosía en Itx con
Glucosa y mantienen otros pólenes
 Durante la temporada de polinización ven más
síntomas en el grupo en que retiraron Ambrosía
N Engl J Med. 1965 Sep 23;273(13):675-9

11. Eficacia y especificidad de la Itx
N Engl J Med. 1965 Sep 23;273(13):675-9
Sin Ambrosía
Con Ambrosía
ScoredeSíntomas

13. Cambios en IgE / IgG con la Itx
 1982, Gleich GJ:
 Seguimiento de 6 años con/sin Inmunoterapia
 Niveles de IgE antes y después de polinización
 Grupo con Itx:
 Aumento inicial de IgE
 Disminución en cada polinización
 Aumento paulatino de IgG
J Allergy Clin Immunol. 1982 Oct;70(4):261-71.

14. Cambios en IgE / IgG con la Itx
Rojo: Itx
Verde: No Itx
Polinización

15. Generación de células supresoras
 1980, Rocklin RE:
 Cultivo de células mononucleares (linfocitos) de
pacientes alérgicos a Ambrosía
 Compara capacidad de suprimir respuesta con Ag E
(Ambrosía) antes y después de Inmunoterapia
N Engl J Med. 1980 May 29;302(22):1213-9.
6 meses 12 meses
Supresión de respuesta 31% 48%
Antes de la Inmunoterapia = 0%

16. Generación de células supresoras

17. Cambio de patrón Th2 a Th1
 1997, Hamid QA:
 Después de 4 años de Inmunoterapia vs control
 Bx de piel en sitio de reto con extracto Ag
 Medición de RNAm: IL-12, IFN-g, IL-4
 Grupo con inmunoterapia:
 Aumento de IL-12 e IFN-g
 Disminución de IL-4
J Allergy Clin Immunol. 1997 Feb;99(2):254-60

18. Aumento de IFN-g y disminución de IL-4
J Allergy Clin Immunol. 1997 Feb;99(2):254-60
IFN-g IL-4
Th1 Th2

19. Conclusiones después de 100 años
Clínicamente
efectiva
Antígeno
específica
Mecanismos
demostrados
Inmunoterapia
específica con
alergenos

20.   IgG4   IgE
  Ts   Treg
  IL-12, IFN-g   IL-4   IL-10, TGFb
  Th1   Th2 / Th9 / Th17 / Th22
Mecanismos de la inmunoterapia

21. Shakir E, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:340 –347Reagina IgE /IgG4 Th2/1 Treg

22. Shakir E, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:340 –347
=
 Células efectoras
 Liberación de MQ
 Citocinas inflamatorias
 Presentación de Ag (IgE)
 Producción de IL-10
 IgE específica a Ag
 IgG1, IgG4, IgA a Ag
 Linfocitos T en respuesta tardía
 Citocinas Th2 (IL-4, IL-13, IL-5)
 Linfocitos T específicos a Ag
 Citocinas Th1 (IL-2, IFN-g)
 Linfocitos Treg (IL-10, TGF-b)
 Síntomas clínicos
 Respuesta al reto con Ag
 Reactividad de PC
 Calidad de vida
 Sensibilización a nuevos Ag

23.  Diferente tiempo de inicio:
Cambios inmunológicos con Itx
Akdis C. J Allergy Clin Immunol 2011;127:18-27
Tiempo Efecto
Temprano Horas – Semanas Desensibilización de basófilos
Intermedio Meses
 Linfocitos Treg
 Linfocitos T efectores
Tardío Años
 C. cebadas y Eosinófilos
 IgE /  IgG4

24. J Allergy Clin Immunol 2011;127:18-27

25. Linfocitos T reguladores
TimoPeriferia
M u c o s a s
TGF-b, IL-10, CTLA-4, Perforinas / Granzimas
TGF-b, CTLA-4
TGF-b
IL-10

26. Burks W, et al. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1344-50

27. Burks W, et al. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1344-50

28. Treg
 Función supresora
 Múltiples células
 IL-10
 TGF-b
Conrad ML, et al. Curr Top Microbiol
Immunol. 2011;352:1-26.

29. Eosinófilos Basófilos Células cebadas
Treg
Supresión de células efectoras
IL-10 TGF-b

30. Treg
Treg Célula dendrítica
IL-10TGF-b
Expresión
FoxP3
Función
supresora
DCregTh
Producción
IL-10
Función
supresora

31. Treg
Th Th2
Célula
plasmática
IL-10TGF-b
IL-10TGF-b
Supresión de
Th1, Th2, Th17
Bloqueo de CD2,
CD28, iCOS
IgE IgG4, IgA

32. Cómo predecir la Tolerancia
 Desensibilización: solo durante el Tx
 Tolerancia: persiste después del Tx
• Predictores:
 FoxP3
 IL-10
 Treg CD45RO

33. Desensibilización y Tolerancia

34. Incremento Mantenimiento
Desensibilización Tolerancia
No alérgico
Desensibilización y Tolerancia
Alergia
Alérgico

35. No alérgico
Alérgico
Desensibilización y Tolerancia
IgE
IgG4
Células sensibilizadas
Células Reguladoras
Th2
Incremento Mantenimiento
Desensibilización ToleranciaAlergia

36. Efecto post-Tratamiento
• Medicamentos
• Tx anti IgE
 Inmunoterapia
Semanas Meses Años
Durham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235 –1246

38. Respuesta inflamatoria alérgica
 Las células dendríticas presentan péptidos alergénicos a Th0
 Desvío a Th2 con producción de IL-5, IL-4, IL-13, IL-9
 Atracción de eosinófilos, producción de IgE, sensibilización de
células cebadas y basófilos Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246

39. Cambios en la inmunoterapia
 Altas dosis de Ag favorecen desviación a Th1 y células iTreg
 Th1 produce IFN-g favoreciendo producción de IgG
 iTreg produce IL-10 favoreciendo producción de IgG4
 iTreg produce TGF-b favoreciendo producción de IgA1 e IgA2
Durham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246

40. Cambios en la inmunoterapia
 iTreg y nTreg inhiben respuestas Th2
 IgA1 e IgA2 inducen producción de IL-10 por Mo/Mf
 IL-10 favorece mayor desvío en producción hacia IgG4
 IgG4, IgA1 e IgA2 compiten por Ag con la IgE:
 Menor sensibilización
 Menor presentación facilitada de Ag
 Menor activación de células cebadas y basófilos
Durham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246

41. Anticuerpos bloqueadores IgG4
 Competencia con IgE
 Antes de sensibilizar
 Antes de degranular
 Puenteo inhibitorio
 IgE – Ag – IgG4
 FceRI / FcgRIIb
 Activación de ITIMs
IgG4

42.  Regula acción de células dendríticas plasmacitoides:
Mejora expresión de TLR-9 y aumenta producción IFN-a
 Mayor producción de TGF-b por Treg:
Inhibe expresión de T-bet (Th1) y Gata3 (Th2)
Favorece expresión de Foxp3 (Treg)
Favorece producción IgA
Inhibe infiltrado de Cel. Cebadas, Basófilos y Eosinófilos
Cambios en la inmunoterapia
Durham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246

43. Holgate S. Nature Medicine 2012;18(5): 673-83

44. Holgate S. Nature Medicine 2012;18(5): 673-83
 Th0
 Th1
 Th2
 Th17
 Th9
 iTreg
 NKT
 Nuocitos

45. 
Holgate S. Nature Medicine 2012;18(5): 673-83
Linfocitos T reg

46.  Academias: EAACI y AAAAI (Mayo 2013)
 Tx efectivo para Asma alérgica, Rinitis alérgica
 SC y SL = efectividad hasta 12 años después
 Prevención de Asma y nuevas sensibilizaciones
 Encontrar mejores extractos y mejores rutas
J Allergy Clin Immunol 2013;131:1288-96

47. PRACTALL (EAACI / AAAAI). J Allergy Clin Immunol 2013;131:1288-96

48. Inmunoterapia ideal
 Fácil de usar
 Pocas dosis
  Inmunogénica
  Tolerogénica
  Alergénica
 Desde < 3 años
 Evite marcha
 Evite remodelado
 Sin reacciones
 Efecto permanente
José Antonio Ortega Martell

49. Conclusiones
• La inmunoterapia específica con Ag:
 Es útil cuando es realizada por alergólogos en
pacientes alérgicos bien seleccionados
 Se investigan nuevas formas con menor
alergenicidad y mejor tolerancia tanto
inmunológica como clínica
José Antonio Ortega Martell

50. Algo para reflexionar
La Medicina es
el arte de aplicar
la Ciencia a
nuestra
Experiencia

52. drortegamartell@prodigy.net.mx