Agentes Biológicos en Alergia

1. Uso de Agentes Biológicos (MAb) en
Enfermedades Alérgicas
Dr. José Antonio Ortega Martell
drortegamartell@prodigy.net.mx

2. Objetivos
 Introducción
 Agentes biológicos
 Usos clínicos en Alergia
 Conclusiones

3. Objetivos
 Introducción

4. Anticuerpos Monoclonales
 1890, Behring y Kitasato:
 Antitoxinas
 1891, Paul Ehrlich:
 “balas mágicas” = anticuerpos
 1975, Jerne, Köhler, Milstein:
 Tecnología de hibridomas
 Anticuerpos monoclonales

5. Anticuerpos Monoclonales
 Reconocen solo 1 epitopo
 Alta especificidad sin variaciones
 Alta afinidad sin variaciones
 Producción en gran cantidad
 Alto costo en su elaboración

7. • Epitopo se une a regiones hipervariables (CDRs) de las
cadenas: ligera (3 CDRs) y pesada (3 CDRs)

8. Anticuerpos monoclonales

9. Anticuerpos monoclonales

10. Anticuerpos monoclonales
recombinantes humanizados
 h Producción
 g Recombinante
 Ingeniería genética (DNA)
 i Inmunogenicidad
 g Humanizado
 Genes CDR murinos + genes Ig humanos

11.  Dominios
variables H y L:
 Ratón
 Quimérico
 Humanizado
 Humano

12. Nomenclatura e Inmunogenicidad

13. Allergy 2015; 70: 727–754

14. Agentes Biológicos
 Moléculas terapéuticas de alto peso molecular
producidas por organismos vivos y que se unen
a un solo determinante específico
 Pueden ser anticuerpos monoclonales o
proteínas recombinantes dirigidas contra
moléculas inmunológicas (citocinas, receptores…)
 Se requiere conocer el endotipo
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15. Allergy 2015; 70: 727–754

16. Allergy 2015; 70: 727–754

17. Ganglios linfáticos
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18. Allergy 2015; 70: 727–754

19.  Ag
 IgE
 C.C.
 Eos
 Th2
 Citocinas
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20. Th2, Eos, Bas / Th17, Neu
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21. Objetivos
 Agentes biológicos

22. Usos en Alergia
 Agentes biológicos dirigidos vs:
 Inmunoglobulinas: IgE
 Citocinas Th2: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-31, TSLP
 Citocinas inflamatorias: IL-1b, IL-12, IL-17, TNFa
 Receptores de quimiocinas: CCR4
 Moléculas de superficie: CD2, CD20, CD25, OX-40L
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23. Agentes biológicos en Alergia
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24. Rituximab (a CD20)

25. Agentes biológicos en Alergia
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26. Omalizumab (a IgE)

27. • IgG1 humana ( > 95% )
• CDRs murinos ( < 5% )
• Anti IgE (Ce3)
• CIC pequeños
• No activan complemento

28. Omalizumab
 Usos autorizados:
 2003 = Asma alérgica moderada – grave, > 12 años
 2009 = Asma alérgica moderada – grave, > 6 años
 2014 = Urticaria crónica espontánea, > 12 años

29. Mecanismo de acción en asma

30. Mecanismo de acción en urticaria
J Allergy Clin Immunol 2015;135:337-42
IgG autoreactiva
IgE autoreactiva

31. IgE y actividad de células cebadas
J Allergy Clin Immunol 2015;135:337-42

32. JAllergyClinImmunol2015;135:337-42

33. Omalizumab
 Usos aún no
autorizados:
 Respiratorios
 Dermatológicos
 Alergia a
alimentos,
medicamentos
 Anafilaxia
 Conjuntivitis

34. Agentes biológicos en Alergia

35. Agentes biológicos en Alergia
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36. Dupilumab (a IL-4Ra)
 IL-4 e IL-13 utilizan cadena alfa (IL-4Ra)
IL-4 IL-13
IL-4R IL-13R
Dupiluma
b

38. Agentes biológicos en Alergia
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39. Mepolizumab Reslizumab
Benralizumab

40. Inflamación eosinofílica alérgica en VA Inflamación eosinofílica no alérgica en VA

41. Agentes biológicos en Alergia

42. Nat Rev Immunol. 2015 May;15(5):271-82
IL-13
Asma
Helmintos
Remodelado

43. Hiperreactividad
Inflamación
Remodelado

44. Agentes biológicos en Alergia
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45. Secukinumab (a IL-17A)
 Psoriasis, Artritis, Espondilitis anquilosante
 ¿Utilidad en enfermedades alérgicas?

46. Agentes biológicos en Alergia
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48. Inflamación
•Neu, Mf, DC, T, Eos g TNFa
Linfocitos Treg
-
• TNF-a g (+) Fosfatasa (PP1)
• Desfosforila FOXP3 g inhibe

49. TNF-a

50. Objetivos
 Usos clínicos en Alergia

51. Usos en Alergia
 Enfermedades alérgicas:
 Asma alérgica, Rinitis alérgica
 Aspergilosis broncopulmonar alérgica
 Urticaria, Dermatitis atópica, Alergia a alimentos
 Otras enfermedades eosinofílicas: Esofagitis eosinofílica,
Poliposis nasal, Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (S. de Churg-
Strauss), Síndrome hipereosinofílico, reportes de casos
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52. Fases en la Investigación

53. Allergy 2015; 70: 727–754
Estado actual en la investigación

54. Allergy 2015; 70: 727–754

55. Usos en Alergia
 Asma alérgica:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Mogamolizumab CCR4 Fase I completa, no publicado
Daclizumab CD25 Fase II, retirado por laboratorio
MEDI4212 IgE Fase II, datos no disponibles
Omalizumab IgE Aprobado, asma moderada-grave
Omalizumab + Itx IgE Mejora eficacia, disminuye riesgo

56. Usos en Alergia
 Asma alérgica:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
QGE031 IgE Fase II, datos no disponibles
Quilizumab IgE Fase II, i IgE > 6 meses
Altrakincept IL-4 Suspendido, efecto mínimo
AMG-317 IL-4Ra Fase II, efecto mínimo
Dupilumab IL-4Ra Fase II, i exacerbaciones, i FeNO

57. Usos en Alergia
 Asma alérgica:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Pascolizumab IL-4 Suspendido, no efecto
Pitrakinra IL-4Ra Fase II, administración diaria
QBX258 IL-4/IL-13 Fase I-II, datos no disponibles
Benralizumab IL-5Ra Fase III, i eosinofilia, seguridad
Mepolizumab IL-5 Fase III, i eosinofilia, h eficacia
Reslizumab IL-5 Fase III, i eosinofilia, h eficacia

58. Usos en Alergia
 Asma alérgica:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Enokizumab IL-9 Fase II, resultados negativos
ABT-308 IL-13 Fase I, datos no disponibles
Anrukinzumab IL-13 Fase II, i respuesta tardía
CNTO-5825 IL-13 Fase I, i niveles de IgE
GSK679586 IL-13 Fase II, poca respuesta
Lebrikizumab IL-13 Fase III, ✓ en h Periostina

59. Usos en Alergia
 Asma alérgica:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
QAX576 IL-13 Fase II, datos no disponibles
Tralokinumab IL-13 Fase II, Pb ✓ en h Periostina
Brodalumab IL-17 Fase II, datos no concluyentes
Secukinumab IL-17 Fase II, datos no disponibles
huMAb OX40L OX40L Fase II, poca eficacia, i IgE
AMG-157 TSLP Fase I, i eosinofilia, i FeNO

60. Usos en Alergia
 Asma alérgica:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Etanercept TNF-a Fase II, mejoría discreta, ¿Neu?
Golimumab TNF-a Fase II, h eventos adversos
Infliximab TNF-a Fase II, ¿eventos adversos?

61. Usos en Alergia
 Rinitis alérgica:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Omalizumab IgE Fase II, ✓ en RA estacional
Omalizumab + Itx IgE Mejora eficacia, solo temporal
Quilizumab IgE Fase I, buena seguridad
VAK694 IL-4 Fase II, datos no disponibles
QAX576 IL-13 Fase II, datos no disponibles

62. Usos en Alergia
 Alergia a alimentos:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Omalizumab IgE
Fase II, Alergia a cacahuate:
mejora tolerancia en reto oral
Omalizumab + Itx IgE
Fase II, OIT en APLV:
desensibilización más rápida,
mejora inducción de tolerancia

63. Usos en Alergia
 Esofagitis eosinofílica:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Benralizumab IL-5Ra Fase I, datos no disponibles
Mepolizumab IL-5 Fase II, mejoría leve, i eosinofilia
Reslizumab IL-5 Fase III, mejoría leve, i eosinofilia

64. Usos en Alergia
 Urticaria:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Rituximab CD20 Suspendido, poca eficacia
Omalizumab IgE Fase IV, útil en CSU, CAU, CiU
Quilizumab IgE Fase II, datos no disponibles
Anakinra … IL-1b Fase II, S. autoinflamatorios
Adalimumab … TNFa Reportes, útil en CAU, físicas

65. Usos en Alergia
 Dermatitis atópica:
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Agente Blanco Comentario
Alefacept CD2 Reportes, retirado por laboratorio
Efalizumab CD11a Retirado, leucoencefalopatía
Rituximab CD20 Reportes, mejoría + omalizumab
Omalizumab IgE Fase IV, resultados contradictorios
QGE031 IgE Fase II, datos no disponibles

66. Usos en Alergia
 Dermatitis atópica:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Dupilumab IL-4Ra Fase II, i infecciones, h eficacia
Mepolizumab IL-5 Fase II, i eosinofilia, ¿eficacia?
Ustekinumab IL-12/IL-23 Fase II, mejoría 2 pacientes
BMS-981164 IL-31 Fase I, datos no disponibles
Infliximab … TNFa Reportes, h infecciones

67. Usos en Alergia
 Apergilosis broncopulmonar alérgica:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Omalizumab IgE Fase IV, mejoría, ¿dosis?
 Granulomatosis eosinofílica + poliangeítis:
Agente Blanco Comentario
Omalizumab IgE Reportes, mejoría : adyuvante
Mepolizumab IL-5 Fase II, i eosinofilia e inflamación

68. Usos en Alergia
 Poliposis nasal:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Omalizumab IgE Fase II, mejoría atópicos y no IgE
Mepolizumab IL-5 Fase II, mejoría moderada
Reslizumab IL-5 Fase II, ✓ en h IL-5

69. Usos en Alergia
 S. Hipereosinofílicos:
Allergy 2015; 70: 727–754
Agente Blanco Comentario
Alemtuzumab CD52 Reportes, ¿eficacia, seguridad?
Mepolizumab IL-5 Fase III, i uso de esteroides
Reslizumab IL-5 Fase II, mejoría solo temporal

70. Eventos adversos
 Reacciones locales
 ¿Anafilaxia? f Inmunogenicidad
 ¿Parasitosis? f IgE, IL-5, IL-13
 ¿Infecciones recurrentes? f IL-5, TNFa
 ¿Neoplasias? f TNFa, IL-1b
Allergy 2015; 70: 727–754

71. Eventos adversos
 Anticuerpos anti-fármacos (ADA)
 Formación de complejos inmunes:
 Activación de Complemento
(opsoninas, anafilotoxinas, MAC)
 Activación de FcR (Ig) y CR (complemento)
(Neu, Mo, Mf, DC, T, B, Eos, Bas, CC)
Front Immunol. 2016 Feb 2;7:21

72. Front Immunol. 2016 Feb 2;7:21
Activación de células
Bas, Eos, CC, Neu, Mo, Mf, DC, T, B g Ig

73. Eventos adversos
 Factores que influyen en el impacto de los
complejos inmunes:
 Inmunogenicidad
 Peso molecular
 Tamaño de los CI
 Afinidad y especificidad
 Isotipo y subclases (IgM, IgG3)
 Genética (Alelos de HLA)
Front Immunol. 2016 Feb 2;7:21

74. Requisitos para su Uso
 Conocer el endotipo
 Conocer el biomarcador
 Medicina personalizada
Allergy 2015; 70: 727–754

76. Conocer Biomarcadores
 Proyecto U-Biopred
 Buscar biomarcadores
útiles en Asma grave
 Genómica,
Transciptómica,
Proteómica, Lipidómica,
Metabolómica
http://www.europeanlung.org/

78. Objetivos
 Conclusiones

79. Conclusiones
 Medicina personalizada
 Terapias con agentes biológicos
 Conocimiento de endotipos y genotipos
 Seguimiento con biomarcadores:
g (IgE, Eos, IL-5, Periostina…)
 Vigilar efectos adversos

80. Conclusiones
 ¿Cuál es el mejor anticuerpo monoclonal para
las enfermedades alérgicas?
 ¿Cuál es el agente biológico disponible más
efectivo y más seguro para utilizar en este
momento como adyuvante en el tratamiento
de este paciente con este endotipo alérgico?
 Medicina Personalizada

81. drortegamartell@prodigy.net.mx