Asma grave y difícil de tratar

Sesión Académica
Asma grave y difícil de tratar
Profesor asesor: Dra. Med. Sandra Nora González Díaz
Ponente: Dra. Karen Patricia Chávez Jiménez
Residente de segundo año alergia e inmunología clínica
14/06/2023

HISTORIA DEL ASMA
Datan las primeras
aseveraciones de asma
Contenidas en el corpus
Hipocraticum. El término
era usado para describir un
síntoma “JADEO” y no una
enfermedad
En el año 25 d. C.
Cornelio Celsus introdujo
una clasificación de
acuerdo al trabajo
respiratorio: dificultad para
respirar moderada
En 1873, George Moritz
Ebers, en un viaje a Egipto
compra el papiro (PAPIRO
DE EBERS) manual para
médicos que incluía
síntomas respiratorios
como tos, expectoración y
sibilancias
Galeno en 130-200
Modifica la definición inicial de
Hipócrates y sugiere que el asma es
una enfermedad que se caracteriza
por: respiración acelerada, corta,
ruidosa, sin fiebre
De 460-375 a.C.
Cuando el paciente
no podía respirar sin
hacer sonido con la
garganta
Gurrola Silva A y col. Historia del asma. Vol. 22, Núm. 2 • Mayo-Agosto 2013 p77-86.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

HISTORIA DEL ASMA
En 1552 (Arateus de
Capadocia
Traduce al latín una de las
primeras descripciones de
asma: sibilancias, tos seca,
no productiva, incapacidad
de dormir en decúbito
dorsal.
En 1860 Henry Hyde Salter
Publica el libro “Asma,
patología y tratamiento”
Libro en donde describen
de forma más exacta una
crisis asmática
En 1911 se realizan las
primeras pruebas cutáneas
y se inician los esfuerzos
para lograr tratamientos
desensibilizantes
Durante el siglo XX se describen la
mayoría de los hallazgos
fisiopatológicos del asma, escuchando
el término “alergia”
.
Gurrola Silva A y col. Historia del asma. Vol. 22, Núm. 2 • Mayo-Agosto 2013 p77-86.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

ASMA
El asma es una enfermedad heterogénea, que
generalmente se caracteriza por una
inflamación crónica de las vías respiratorias.
Se define por el historial de síntomas
respiratorios, como sibilancias, dificultad para
respirar, opresión en el pecho y tos, que varían
con el tiempo y la intensidad, junto con la
limitación variable del flujo de aire espiratorio.
Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2023. Available from: www.ginasthma.org
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Asma difícil
de tratar
Asma grave
Asma no
controlada
Paso 1-5
Paso 4-5
Paso 5
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Definiciones
El asma no controlada incluye uno o ambos de los siguientes:
Mal control de los síntomas (síntomas frecuentes o uso de medicamentos de
rescate, actividad limitada por el asma, despertares nocturnos debido al asma)
Exacerbaciones frecuentes (≥2/año) que requieren corticoesteroides orales, o
exacerbaciones graves (≥1/año) que requieren hospitalización.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Definiciones
Asma difícil de tratar:
Es asma que no está controlada
a pesar de la prescripción de CEI
de dosis media o alta con un
segundo controlador
(generalmente un LABA) o con
CEO de mantenimiento, o que
requiere un tratamiento de dosis
altas para mantener un buen
control de los síntomas y reducir
el riesgo de exacerbaciones.
Asma grave:
Significa que el asma no está
controlada a pesar de la
adherencia con el tratamiento
máximo optimizado de dosis altas
CEI-LABA y el manejo de los
factores contribuyentes, o que
empeora cuando se disminuye el
tratamiento de dosis altas
CEI: corticoesteroides inhalados
CEO: corticoesteroides orales
LABA: beta agonista de acción larga
Dra. Chávez
CRAIC Mty

¿Qué proporción de adultos tienen asma difícil de tratar o
asma grave?
Tratamiento de
alta intensidad
Dosis media o alta de
CEI-LABA
Asma difícil de tratar
Alta intensidad del
tratamiento
Pobre control de síntomas
Asma grave
Alta intensidad del tratamiento
Pobre control de síntomas
Buena adherencia al
tratamiento y buena técnica del
inhalador
CEI: corticoesteroide inhalado
LABA: beta agonista de larga acción
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Epidemiología
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica que se estima que afecta a 400 millones de personas
Se informa que entre 5 y 10% de estos pacientes
tienen asma grave
La atención médica
asociada con
costos elevados
Gran carga
psicológica
Menor calidad de
vida
(exacerbaciones
graves)
Mayor mortalidadd
Buhl, R., Bel, E., Bourdin, A., Dávila, I., Douglass, J. A., FitzGerald, J. M., ... & Kraft, M. (2022). Effective management of severe asthma with biologic medications in adult patients: a literature review and international expert opinion. The Journal of
Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 10(2), 422-432
. Licari, A., Manti, S., Castagnoli, R., Parisi, G. F., Salpietro, C., Leonardi, S., & Marseglia, G. L. (2019). Targeted therapy for severe asthma in children and adolescents: current and future perspectives. Pediatric Drugs, 21, 215-237.
PREVALENCIA
Asma grave:
5% Niños
7% adolescentes
Problemas psicológicos
Riesgo alto de muerte
Efectos adversos de dosis altas de
corticoesteroides
Riesgo EPOC
(vida adulta)
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva
crónica
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Este estudio describe las características del
asma grave de una gran cohorte e identifica
las diferencias entre los países.
La edad media era de 55 años.
Predominaban mujeres blancas.
Nunca habían fumado (60%) y tenían
sobrepeso u obesidad (70%); estaban en el
paso 5 de GINA; y tenían una enfermedad
mal controlada.
Los pacientes del Reino Unido e Italia tendían
a tener una enfermedad más grave y los de
los Estados Unidos y Corea del Sur tendían a
tener la menos grave en comparación con
los pacientes de otros países
Wang, E., Wechsler, M. E., Tran, T. N., Heaney, L. G., Jones, R. C., Menzies-Gow, A. N., ... & Price, D. B. (2020). Characterization of severe asthma worldwide: data from the International Severe Asthma Registry. Chest, 157(4), 790-804.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Evaluación del
paciente con
asma de difícil
control/grave
1. Confirmar el
diagnóstico
2. Evaluar la adherencia y
uso del dispositivo
3. Factores
desencadenantes
4. Comorbilidades
5.Optimizar el
tratamiento y
ver respuesta
Dra. Chávez
CRAIC Mty

1. CONFIRMAR EL DIAGNÓSTICO
Realizar una adecuada
historia clínica
✓ Confirmar el diagnóstico de asma difícil de tratar
✓ Ver los desencadenantes de los eventos
✓ Ver tratamientos previos y respuestas a los mismos
12-50% diagnóstico incorrecto de asma grave
Realizar una
espirometría
Pre y post
broncodilatador
Evidencia objetiva de limitación variable del flujo de
aire espiratorio
Prueba positiva:
Prueba negativa: <200 ml o <12% de aumento en FEV1 →
Repetir cuando haya síntomas
Diario de flujo máximo para evaluar la variabilidad
Prueba dudosa:
Dra. Chávez
CRAIC Mty

2. BUSCAR FACTORES QUE CONTRIBUYAN A LOS
SÍNTOMAS
Técnica incorrecta del
inhalador
• Pedirle al paciente que
muestre cómo usa su
inhalador
• compáralo con una lista de
verificación o un vídeo.
Visto hasta en
un 80% de los
pacientes
Adherencia
subóptima
Hasta un 75%
de los pacientes
• Preguntar frecuencia de uso
• Horario de uso
• Costo de medicamento
• Preocupación por efectos 2°
• Fecha de caducidad del
inhalador
Comorbilidades
• Ansiedad y depresión
• Obesidad
• Apnea obstructiva del sueño
• Enfermedad cardiaca
• ERGE-EPOC
Rogliani, P., Sforza, M., & Calzetta, L. (2020). The impact of comorbidities on severe asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 26(1), 47-55.
ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Factores de riesgo y
desencadenantes
modificables:
• Tabaquismo
• Exposición ambiental o en
trabajo incluyendo alérgenos
• (Realizar prick para comprobar
IgE)
• Uso frecuente de AINES
Uso regular o excesivo
de SABA
• Saturación de los
receptores y disminución
de la respuesta
• >3 inhaladores de SABA
>riesgo de hospitalizacion
• >10 inhaladores =muerte
Ansiedad, depresión,
problemas
económicos
• Común en asma grave, altos
costos de tratamientos
Efectos adversos de
medicamentos
• Disfonía, candidiasis, supresión
suprarenal.
SÍNTOMAS
SABA: beta agonista de acción
corta
Dra. Chávez
CRAIC Mty

ASMA Y EXPOSICIÓN OCUPACIONAL
Macías Weinmann, A. ., Escamilla Weinmann, C. ., González Díaz, S. N. ., & Betancourt Sánchez, D. . (2020). Sensibilización a alérgenos de animales de laboratorio. Revista Fesahancccal, 5(1), 23-27.
El contacto ocupacional con animales se asocia
con riesgo más alto de desarrollar síntomas
alérgicos
Los síntomas pueden afectar de forma negativa la vida y las
actividades profesionales hasta en un tercio de los
trabajadores.
Los síntomas incluyen rinoconjuntivitis, erupciones
cutáneas y síntomas relacionados con asma, de los cuales
estos últimos constituyen las consecuencias más graves
La vía de exposición más frecuente es la inhalada,
seguida del contacto con la piel y la exposición ocular.
La sensibilización por lo general ocurre dentro de los
primeros 3 años de exposición laboral.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

ASMA Y EXPOSICIÓN OCUPACIONAL
Macías Weinmann, A. ., Escamilla Weinmann, C. ., González Díaz, S. N. ., & Betancourt Sánchez, D. . (2020). Sensibilización a alérgenos de animales de laboratorio. Revista Fesahancccal, 5(1), 23-27.
Debido a que todas las especies de mamíferos y aves representan un riesgo de
alergia ocupacional, un proceso de vigilancia de alergias es fundamental dentro
del programa.
Al realizar procedimientos en animales debe hacerse en un cuarto
separado.
Se recomienda ventilación de escape local, jaulas con ventilación
individual, cuartos ventilados, cuartos con presión negativa, sistema
de distribución del aire, filtros HEPA.
MEDIDAS PREVENTIVAS:
Dra. Chávez
CRAIC Mty

ASMA Y CONTAMINACIÓN AMBIENTAL
González-Díaz, S. N., de Lira-Quezada, C. E., Villarreal-González, R. V., & Canseco-Villarreal, J. I. (2022). Contaminación ambiental y alergia. Revista Alergia México, 69(Supl1), s24-s30. https://doi.org/10.29262/ram.v69isupl1.1010
Se ha descrito que vivir dentro de los 300 m de una carretera interestatal
se asocia con un aumento de tres veces en las probabilidades de asma.
Las personas que viven dentro de los 800 m de un sitio industrial tienen
47 % más de probabilidades de tener asma
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Los contaminantes del aire relacionados con el tráfico (TRAP) producidos
por los vehículos de motor se componen de una mezcla compleja de:
PM10
CO2
PM2.5
La evidencia sugiere que los TRAP se
asocian con crecimiento pulmonar
reducido, función pulmonar más baja y
desarrollo y exacerbación del asma
PM: marteria particulada
CO2: dióxido de carbono
Dra. Chávez
CRAIC Mty

1
Recomendar a
los pacientes
que habiten en
zonas lejanas a
tráfico pesado
2
Disminuir el uso
de combustible,
por medio de
control de
emisiones
vehiculares
3
Usar menos
vehículos
particulares, lo
que hace menos
tráfico en las
ciudades
4
Usar más
transporte público,
aumentar ciclismo
y caminata
5
Plantar árboles
con poco efecto
alergénico en
las ciudades
RECOMENDACIONES
6
Mínimizar
actividades al
aire libre en
días altos de
contaminación
Dra. Chávez
CRAIC Mty

TRASTORNOS EMOCIONALES Y ASMA
A nivel mundial se ha reportado que los sujetos con asma son
hasta seis veces más propensos a presentar trastornos de
ansiedad y depresión, en comparación con la población sana.
OBJETIVO: Evaluar la relación entre indicadores
emocionales de la personalidad y el control del asma
en los niños.
En los pacientes con asma no controlado se observó más variedad de rasgos
emocionales de la personalidad, donde 71.4% de los pacientes no dibujaron la
nariz, 57.1% no dibujaron el cuello. Hasta 28% de los pacientes sombrearon la
cara y el cuerpo. El 28% de los pacientes con asma no controlado omiten los
pies, dando a interpretar inseguridad e impotencia .
Elizondo Villarreal B., González Díaz S.N.,(2016) Relación entre los indicadores emocionales de la personalidad con el control del asma en un grupo de niños en el centro regional de alergia e
inmunología de la ciudad de Monterrey, Nuevo Léon, México, Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Se ha demostrado que la deficiencia de IgG3 es la que más comúnmente se relaciona con exacerbaciones de asma en el
adulto
La presentación de algunas inmunodeficiencias
primarias en el adulto son infecciones recurrentes del
tracto respiratorio (como sinusitis y neumonía).
La granulomatosis eosinofílica con
poliangeítis (síndrome de Churg-Strauss)
En
autoinmunidad
En estos pacientes, se ha reportado
incremento en la gravedad de asma
meses antes del inicio de las
manifestaciones eosinofílicas y años más
tarde se desarrolla la vasculitis necrosante.
MIA 2021, Comprehensive Asthma Management
Descartar
inmunodeficiencias
primarias
SÍNTOMAS
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Rogliani, P., Sforza, M., & Calzetta, L. (2020). The impact of comorbidities on severe asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 26(1), 47-55.
Bronquiectasias
broncopulmonares
✓ Asociación muy frecuente
✓ BUSCAR: EN PACIENTES con asma grave y alta
persistencia de exacerbaciones
✓ Inmunodeficiencias con infecciones bronquiales
recurrentes, por aspergilosis broncopulmonar
alérgica o por broncoaspiración recurrente
Producidas 2° a:
Aspergilosis broncopulmonar alérgica
Se estima que una tercera parte de estos pacientes
pueden estar sensibilizados a hongos (Aspergillus
fumigatus) hasta en >90 % de los casos.
SÍNTOMAS
Dra. Chávez
CRAIC Mty

EDUCAR AL PACIENTE
Y CONFIRMAR QUE
SABE COMO USAR EL
MEDICAMENTO
1
Ver que el inhalador
sea el adecuado
OPTIMIZAR LOS
MEDICAMENTOS PARA
EL ASMA
Dejar de fumar
Ejercicio físico
Dieta saludable
Vacunación de
influenza
3
2
Verificar y corregir las
técnicas del inhalador
3. REVISAR Y OPTIMIZAR EL MANEJO
Dar un plan
al paciente
escrito o
electrónico
CONSIDERAR
TERAPIA NO
FARMACOLÓGICA
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Evaluar el
control de
síntomas por
ACT-ACQ
1
Número de
exacerbaciones
desde la última
visita
2
Reacciones
adversas a
medicamentos
3
Revisar
técnica del
inhalador y
adherencia
4 Medición de
la función
pulmonar
5
4. REVISAR RESPUESTA DESPUÉS DE 3-6 MESES
Grado de
satisfacción y
preocupación
del paciente
6
ACT: test control de asma
ACQ: cuestionario control del asma
Dra. Chávez
CRAIC Mty

4. EVALUAR Y TRATAR LOS FENOTIPOS DE ASMA
GRAVE
Chung, K. F., Dixey, P., Abubakar-Waziri, H., Bhavsar, P., Patel, P. H., Guo, S., & Ji, Y. (2022). Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chinese Medical Journal, 135(10), 1141-1155.
Alergénos, virus, bacterias
contaminación
Celulas dendríticas
Epitelio
Macrófago
No T2
No T2
T2
ALTA
Reparación/remodelación Inflamación eosinofílica Inflamación neutrofílica
Pobre control de asma
Obstrucción aire crónica
Altos requisitos de tratamientos
Exacerbaciones recurrentes
Pobre respuesta a
corticoesteroides
Dra. Chávez
CRAIC Mty

FENOTIPOS DE
ASMA
Asma alérgica de inicio
temprano
Asma eosinofílica de
aparición tardía
EREA
Asma neutrofílica asociada a
exposición de humo
Asma asociada a obesidad de
inicio tardío
Asma de edad adulta
Narendra, D., Blixt, J., & Hanania, N. A. (2019, December). Immunological biomarkers in severe asthma. In Seminars in Immunology (Vol. 46, p. 101332). Academic Press.
T2 ALTO T2 BAJO
Dra. Chávez
CRAIC Mty

✓ Inflamación eosinofílica
✓ Activación de alarminas: IL25-
IL33- TSLP
✓ Liberación de citocinas: IL-4, IL-5,
IL-13
✓ Estos pacientes presentan mayor
gravedad
✓ Mayor frecuencia de
exacerbaciones
✓ Buena respuesta a esteroides
✓ Representan el mayor porcentaje
de pacientes >50%
✓ Poco estudiada
✓ Falta de respuesta a esteroides
✓ Relación TH1/TH17
✓ Neutrofílico: 40-60% de
neutrófilos en esputo
✓ Paucigranulocítica: nivel
normal de eosinófilos y
neutrófilos en esputo
Kuruvilla, M. E., Lee, F. E., & Lee, G. B. (2019). Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease. Clinical reviews in allergy & immunology, 56(2), 219–233.
T2 ALTO T2 BAJO
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Biomarcadores T2 alto
Biomarcador Ventajas Desventajas
Eosinófilos en esputo Biomarcador T2 estándar de
oro
>2%
Uso para guiar la terapia con
esteroides inhalados
Dificultad para obtener
muestras adecuadas
Analísis desafiante y no
disponible universalmente
Eosinófilos en sangre Biomarcador predictivo más
usado en T2
Niveles >150/μL
Predice riesgo de
exacerbaciones y biológicos
Fácil de medir
Puede elevarse por otras causas
como infecciones parasitarias
FeNo >20 ppb
Predice asma eosinofílica
Aumentado en hiperrespuesta
de vías respiratorias
Tiene factores de confusión
como: tabaquismo, atopia, uso
de medicamentos
antinflamatorios
Chheang, C., Guinand, S., von Garnier, C., & Sartori, C. (2022). New perspectives of biological therapy for severe asthma in adults and adolescents. Swiss Medical Weekly, 152(2122), w30176-w30176.
FENO: fracción exalada de oxido nítrico
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Biomarcador Ventajas Desventajas
IgE Sérica Concentraciones séricas
elevadas se correlacionan con
gravedad del asma
No es útil para evaluar
respuesta anti- igE
Periostina sérica Asociada con inflamación
eosinofílica de la vía aérea y
remodelación
Niveles de >96 ng/ml están
asociados con disminución del
FEV1 >30 ml por año
No se usan de rutina en la
clínica
Chheang, C., Guinand, S., von Garnier, C., & Sartori, C. (2022). New perspectives of biological therapy for severe asthma in adults and adolescents. Swiss Medical Weekly, 152(2122), w30176-w30176.
Biomarcadores T2 alto
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Biomarcador
Neutrofilia en sangre/esputo Se desconoce si los neutrófilos son
relevantes o son un subproducto de la
respuesta inflamatoria local
Metaloproteinasa 9 MMP9 Implicada en la inflamación y
remodelación de la vía aérea
IL-6 Se ha visto implicada en pacientes
obesos
Biomarcadores T2 Bajo
Kuruvilla, M. E., Lee, F. E., & Lee, G. B. (2019). Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease. Clinical reviews in allergy & immunology, 56(2), 219–233.
La inflamación neutrofílica no se puede detectar con los biomarcadores actualmente disponibles
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Análisis de
sangre
Pruebas de
alergia
específica
Investigar
afecciones
pulmonares
Hacer pruebas
dirigidas
Pruebas
parasitarias
5. INVESTIGAR MAS A FONDO Y BRINDAR APOYO AL
PACIENTE
Biometría hemática
PCR
Inmunoglobulinas
IgE específica a Aspergillus
Pruebas cutáneas
IgE SÉRICA
ESPECÍFICA
Rx tórax
Tac Torax
contrastada
ANCA
TAC senos paranasales
BNP (Peptido
natriurético atrial)
La terapia biológica en un paciente
con infección parasitaria no tratada
podría conducir a una enfermedad
diseminada. La infección por
Strongyloides suele ser
asintomática.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

¿PODRÍA EL PACIENTE TENER UNA INFLAMACIÓN SUBYACENTE TIPO 2?
Se debe considerar la posibilidad de inflamación refractaria tipo 2 si se
encuentra alguno de los siguientes mientras el paciente está tomando dosis
altas de CEI u CEO diarios:
• Eosinófilos en sangre ≥150 µL
• FeNO ≥20 ppb
• Eosinófilos ≥2 % en esputo
• Asma desencadenada por
alérgenos
Por efecto de los CEO, por lo que deben
solicitarse antes de iniciar tratamiento con
CEO ya sea curso corto o esquema de
mantenimiento.
Se suprimen
Los anticuerpos monoclonales actualmente
aprobados solo se dirigen a las dianas de aquellas
reacciones inflamatorias mediadas por células TH2
CEI: corticoesteroides inhalados
Dra. Chávez
CRAIC Mty

CONSIDERAR OTROS TRATAMIENTOS SI NO HAY INFLAMACIÓN TIPO 2.
Revisar factores
básicos que
contribuyan a
exacerbaciones
Recomendar
evitar
exposiciones
relevantes
Considerar
investigaciones
diagnósticas
adicionales
Considerar una
prueba de
tratamiento
adicional si
está disponible
y aún no se ha
probado
✓ Técnica del inhalador
✓ Adherencia
✓ Comorbilidades
✓ Humo de cigarrillo
✓ Contaminación
✓ Evitar alérgenos
✓ Inducción de esputo
✓ Tac de tórax
✓ Broncoscopía
✓ LAMA
✓ Azitromicina
✓ Termoplastía
bronquial
LAMA: antimuscarínico de acción
larga
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Falla al tratamiento con CSI + LABA en el paso 4 (es decir, en pacientes
con necesidad de manejo en paso 5), existen varias alternativas:
1. Aumentar a CSI + LABA,(en pacientes con asma
T2)
2. Agregar un tercer agente controlador o un
biológico (agente controlador: antagonistas
muscarínicos, macrólidos o, montelukast).
La adición de un corticoesteroide sistémico vía oral en dosis bajas (≤7.5 mg/día)
podría ayudar al control, aunque existe el riesgo de efectos colaterales
Obesidad Tabaquismo
Deficit de
vitamina
D
Existe una parte de
pacientes con
insensibilidad a
esteroides:
Inflamación
no T2
Agregar 5 μg de tiotropio puede mejorar la
función pulmonar, mejorar el control del asma
y prolongar el tiempo de presentación de crisis
CSI: corticoesteroides inhalados
LABA: agonistas beta de acción
larga
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Considerar opciones no biológicas si hay evidencia de
inflamación tipo 2
Evaluar la adherencia de
forma objetiva
•Mediante monitoreo
de registros de
prescripción
Considerar aumentar
dosis de CEI
•3-6 meses y revalorar
nuevamente
Considerar agregar
tratamiento no biológico
para fenotipos
específicos T2

ELEGIBILIDAD DEL BIOLÓGICO
Considerar si debe comenzar primero con anti-IgE, anti-IL5/5R, anti-IL4Rα
o anti-TSLP
Elección del biológico
1. ¿El paciente cumple con los criterios del
fabricante?
2. Comorbilidades tipo 2 (DA, pólipos
nasales)
3. Predictores de respuesta al asma
4. Costo, frecuencia y vía de administración,
preferencia del paciente
5. Eficacia, efectividad y seguridad
DA: dermatitis atópica
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Evaluar y abordar los siguientes
Confirmar diagnóstico de asma
Mejorar la adherencia a CEO
Técnica correcta del inhalador
Identificar y evitar factores de riesgo y
desencadenantes (alérgenos, irritantes,
humo de cigarrillo)
Evaluar y tratar condiciones coexistentes
Determinar eosinófilos en sangre y FENO
Evaluar condiciones coexistentes (DA grave, RSCcPN,
rinitis alérgica, neumonía eosinofilica)
Brusselle, G. G., & Koppelman, G. H. (2022). Biologic Therapies for Severe Asthma. New England Journal of Medicine, 386(2), 157–171. https://doi.org/10.1056/nejmra2032506
Dificultad para tratar
el asma
Asma grave a pesar de
altas dosis de GCS + LABA
y adecuado manejo
Asma grave (sin dosis diaria
de CEO)
Asma grave (dependiente de
CEO)
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Asma grave (Dependiente de CEO)
Eosinófilos en sangre Eosinófilos en sangre Eosinófilos en sangre
Asma alérgica y
alergia perenne
Asma alérgica y
alergia perenne
Integrar características
clínicas,
biomarcadores y
coexisten condiciones
Descartar infecciones
parsitarias,
enfermedades
hematológicas y otras
condiciones
hipereosinofílicas
Evidencia actual o
histórica de incremento
de eosinófilos en
sangre
Asma grave (sin dosis diaria
de CEO)
Asma grave (dependiente de
CEO)
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Evaluar la respuesta de 4-6 meses. Efectos
secundarios y la satisfacción del paciente
Buena respuesta
Disminución de la tasa de
exacerbaciones de
>50%, disminución de los
síntomas y mejor control
del asma; continuar el
tratamiento adicional
con agente biológico
Mala respuesta
Reevaluar el diagnóstico
diferencial, la adherencia, las
condiciones coexistentes, los
fenotipos y los biomarcadores
Detener el agente biológico
ineficaz
Considerar cambiar a un
biológico diferente
Compartir toma de desiciones
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Varricchi, G., Ferri, S., Pepys, J., Poto, R., Spadaro, G., Nappi, E., ... & Canonica, W. G. (2022). Biologics and airway remodeling in severe asthma. Allergy.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Omalizumab
Primer biológico aprobado para uso en asma
Anticuerpo monoclonal humanizado
recombinante
Se une a la IgE libre circulante evitando la
unión de la IgE a su receptor FceR1 expresado
en basófilos y mastocitos
Indicación:
✓ Asma alérgica grave
✓ Pacientes con IgE sérica total de 30-700 IU/mL
Disminuye:
✓ Exacerbaciones, mejora calidad de vida,
puntuaciones de síntomas de asma
Dosis: >6 años: Inyección subcutánea
cada 2-4 semanas basados en peso y
niveles de IgE
Fcer1: receptor de alta afinidad IgE
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Omalizumab
Respuesta al tratamiento:
✓ Debe evaluarse a los 4 meses
Predictores de buena respuesta:
✓ Recuento de eosinófilos en sangre >260
células/ml
✓ FeNO >19.5 ppb
✓ Asma de inicio en la infancia
✓ Antecedentes clínicos de síntomas impulsados
por alérgenos
Sin embargo, en el (estudio PROSPERO), estos
biomarcadores tenían un valor predictivo
mínimo para los resultados del tratamiento
con omalizumab, (exacerbaciones)
cuestionando la necesidad de usar estos
biomarcadores para predecir los
respondedores.
FENO: fracción exhalada de óxido nítrico
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Anticuerpos anti-IL-5/anti-IL-5Ra: mepolizumab, reslizumab y
benralizumab
Mepolizumab y reslizumab se unen a la IL-5 circulante; el benralizumab se une a la
subunidad alfa del receptor IL-5 que conduce a la apoptosis (muerte celular) de los eosinófilos.
Criterios de elegibilidad:
✓ Más de un número específico de
exacerbaciones al año y
✓ Eosinófilos en sangre por encima
≥150 o ≥300/μl).
✓ Mayor recuento de eosinófilos sanguíneos
(fuertemente predictivo)
✓ Mayor número de exacerbaciones en el año
anterior (fuertemente predictivo)
✓ Asma en el adulto
✓ Pólipos nasales
✓ Mantenimiento con corticoesteroides
✓ Baja función pulmonar FEV1 <65%
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Mepolizumab Reslizumab
Indicación: asma grave
eosinofílica
• Síndrome eosinofílico
• Granulomatosis eosinofílica
• Rinosinusitis con poliposis nasal
DOSIS:
≥12 años 100 mg SC cada 4
semanas
6-11 años 40 mg SC cada 4 semanas
Benralizumab
eosinofílica
DOSIS:
Edad >18 años
Dosis: 3 mg/kg por infusión IV
por 20-50 min cada 4 semanas
NO AUTORIZADO EN MÉXICO
eosinofílica
DOSIS:
30 mg vía SC por 3 dosis, luego
cada 8 semanas
Anti IL-5 Anti IL-5 Ra
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Mepolizumab Reslizumab
↓Eosinófilos en sangre y
esputo
↑ FEV1
↑Calidad de vida y control
de síntomas
↓ Exacerbaciones
↓ Dosis de CEO
Benralizumab
↓Eosinófilos en sangre
y esputo
↑ FEV1
↑Calidad de vida y
control de síntomas
↓ Exacerbaciones
↓Eosinófilos en sangre
↑ FEV1
↑Calidad de vida y
control de síntomas
↓ Exacerbaciones
↓ Dosis de CEO
Pelaia, C., Crimi, C., Vatrella, A., Tinello, C., Terracciano, R., & Pelaia, G. (2020). Molecular targets for biological therapies of severe asthma. Frontiers in immunology, 11, 603312..
Efectos en el control de asma grave
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Dupilumab
Dupilumab es un anticuerpo monoclonal
dirigido a la subunidad α del receptor IL-4
Bloquea el efecto de las citocinas T2, IL-4 e IL-
13.
✓ Disminuye las exacerbaciones en el asma no
controlada de moderada a grave,
✓ Mejoría en aquellos con niveles más altos de
eosinófilos en sangre, alcanzando 67 % en
aquellos pacientes con eosinófilos en sangre
de 300 células/ml.
Indicaciones:
Asma moderada a grave con un fenotipo
eosinofílico o asma dependiente de CEO
Dermatitis atópica mod-grave
RSCcPN
RSCcPN: rinosinusitis crónica con poliposis nasal
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Dupilumab
✓ Eosinofilia en sangre periférica
(fuertemente predictivo)
✓ FeNO alto
Criterios de elegibilidad:
- Más de un número específico de
exacerbaciones en el último año
- Biomarcadores de T2 elevados (eosinófilos
en sangre >300/mcl, FeNO > 25 ppb
- Necesidad de mantenimiento con CEO
FENO: fracción exhalada de óxido nítrico
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Tezepelumab
Es un Ac monoclonal humano IgG2-λ, que se une con alta afinidad a TSLP, una citocina derivada de
células epiteliales implicada en la patogénesis de diferentes fenotipos de asma.
La FDA ha aprobado recientemente el
tezepelumab para el tratamiento del
asma grave sin limitaciones de fenotipos
o biomarcadores.
Efectos en el control del asma grave
↓ Eosinófilos en sangre
↓ FeNO
↓ exacerbaciones
↑ VEF1
Indicaciones: Asma grave Edad: ≥12 años
Vía de administración: 210 mg SC cada 4
semanas
TSLP: linfopoyetina estromal tímica
Dra. Chávez
CRAIC Mty

PERSPECTIVAS FUTURAS
ITEPEKIMAB
Es un anticuerpo monoclonal humano
IgG2 que bloquea la señalización de IL-33
Un estudio fase 2 evaluó la seguridad y
eficacia del astegolimab en pacientes
con asma grave.
✓ Seguro
✓ bien tolerado
✓ Eficaz para reducir las exacerbaciones
anuales del asma
ASTEGOLIMAB
Es un anticuerpo monoclonal humano
IgG4 anti-IL-33.
✓ control del asma y la calidad de
vida en comparación con el
placebo
✓ redujo los eosinófilos de la sangre
periférica.
Un ensayo de fase 2 comprobó la
seguridad y eficacia de itepekimab (300
mg s.c. cada 2 semanas), en pacientes con
asma moderada a grave.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

EFECTOS ADVERSOS DE
BIOLÓGICOS
Papaioannou, Andriana I., et al. "Switching between biologics in severe asthma patients. When the first choice is not proven to be the best." Clinical & Experimental Allergy 51.2 (2021): 221-227.
Omalizumab
✓ Reacciones en sitio de
aplicación
✓ Anafilaxia 0.2% de los
pacientes
✓ Infecciones por geohelmintos
✓ En embarazo y lactancia único
biológico que no muestra
mayor riesgo de anomalías
congénitas
Mepolizumab
y
Benralizumab
✓ Infecciones oportunistas
✓ Se han reportado algunos
casos de herpes zóster
Dupilumab
✓ Se ha visto que en pacientes
con dermatitis atópica
presentan conjuntivitis
Dra. Chávez
CRAIC Mty

MONITOREO DE BIOLÓGICOS
El manejo debe ser individualizado de acuerdo con el ciclo de "evaluar, ajustar y revisar la respuesta”
Es necesario un período de
tratamiento de 4 a 6 meses
para evaluar la eficacia de un
agente biológico
pueden surgir problemas de seguridad al principio de
ese intervalo
Aumento de
eosinófilos
con
Dupilumab
Reacciones
en el lugar de
inyección con
todos
✓ En la actualidad no hay criterios bien definidos para una
buena respuesta a un agente biológico:
Reducción de
exacerbaciones
Mejoría en
síntomas de
asma
Mejoría en
calidad de vida
Dra. Chávez
CRAIC Mty

MONITOREO DE BIOLÓGICOS
En pacientes con asma grave
dependiente de
corticoesteroides orales
✓ La reducción porcentual en la dosis de
glucocorticoides de mantenimiento y mejoría de
función pulmonar
Si un paciente tiene una
respuesta inadecuada al
biológico
con síntomas o exacerbaciones
persistentes
Evaluar la no adherencia a la terapia de control
de fondo
Muchos de los biológicos estan disponibles como plumas
autoinyectoras; se debe considerar el potencial de mala
adherencia con la dosificación en el hogar.
y mejorar la adherencia antes de cambiar a un agente biológico
diferente.
Actualmente no se recomienda agregar una segunda terapia
biológica debido a los costos incrementales y a la falta de
evidencia de alta calidad en apoyo de este enfoque.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

¿CAMBIOS DE BIOLÓGICOS?
Cambio de omalizumab a otros productos biológicos.
Hay varios informes del mundo real sobre el cambio de medicamentos biológicos de omalizumab a otro porque se
han desarrollado varios medicamentos biológicos desde su introducción.
OMALIZUMAB A MEPOLIZUMAB
El ensayo OSMO evaluó el cambio en el control del asma de los
pacientes con recuentos eosinófilos en sangre 150 células/ml, no
controladas de manera óptima con omalizumab.
Las exacerbaciones se redujeron de 3.26 a 1.18 eventos/año, después
de 32 semanas.
Anti IgE A Anti IL-5
Nagase, H., Suzukawa, M., Oishi, K., & Matsunaga, K. (2023). Biologics for severe asthma: The real-world evidence, effectiveness of switching, and prediction factors for the efficacy. Allergology International, 72(1), 11-23.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Las mejoras se observaron independientemente del recuento
basal de eosinófilos en sangre, las comorbilidades, el historial de
exacerbación previa y el mantenimiento del uso de CEO
Un estudio retrospectivo, encontró que el cambio a
mepolizumab redujo la tasa de exacerbación, la proporción de
pacientes dependientes de CEO y el número de días de trabajo
perdidos.
OMALIZUMAB A MEPOLIZUMAB
Dra. Chávez
CRAIC Mty

OMALIZUMAB A BENRALIZUMAB
Después de recibir benralizumab durante un año, se
observaron mejoras significativas en la tasa de
exacerbación, la puntuación de ACT, el FEV1 y la
puntuación de la Prueba de Resultado Sino-Nasal-22
(SNOT-22)
Dra. Chávez
CRAIC Mty

MEPOLIZUMAB A BENRALIZUMAB
En pacientes que tuvieron una respuesta insuficiente, el
efecto de cambiar de anti-IL-5 mAb a anti-IL-5Ra mAb
también fue examinado
Dos estudios retrospectivos también demostraron mejoras
en la tasa de exacerbación, la puntuación ACT, el FEV1, la
calidad de vida y la dosis de CEO después del cambio de
mepolizumab a benralizumab
BENRALIZUMAB
Reduce más número de eosinófilos que mepolizumab
Mayor eliminación de basófilos
Reduce niveles de FENO de 100 a 58 ppB a un año en
grupo de pacientes con FENO alto
ACT: test control de asma
FENO: fracción de óxido nítrico exhalado
Dra. Chávez
CRAIC Mty

CAMBIO A DUPILUMAB
En un estudio francés la mayoría de los pacientes (97%) cambiaron de mepolizumab
u omalizumab a dupilumab. El 60 % de los pacientes mostraron una disminución
significativa en las exacerbaciones y el mantenimiento de las dosis de CEO.
La evidencia del mundo real mencionada anteriormente incluyó
algunos casos de cambio de terapia a dupilumab
Ha habido algunos estudios que han informado que sólo cambian la terapia a
dupilumab en pacientes con asma grave que habían sido tratados previamente con
productos biológicos anti-IL-5/IL-5R o anti-IgE y que no tenían un resultado clínico
satisfactorio
Dra. Chávez
CRAIC Mty

¿CUÁNDO SUSPENDER EL BIOLÓGICO?
Otro aspecto de gran interés es entender cuánto tiempo después
de la remisión clínico-funcional del asma grave debería ser posible
intentar suspender la terapia biológica.
Por el momento, no hay elementos para poder responder a esta
pregunta. Se necesitarán más estudios en profundidad para
establecer si la remisión puede mantenerse después de la
interrupción del medicamento biológico.
Maglio, A., Vitale, C., Pelaia, C., D’Amato, M., Ciampo, L., Sferra, E., ... & Vatrella, A. (2023). Severe asthma remissions induced by biologics targeting IL5/IL5r: Results from a multicenter real-life study. International Journal of Molecular
Sciences, 24(3), 2455.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

La duración de la terapia es uno de
los principales desafíos en el manejo
de estos medicamentos
De hecho, en el paciente asmático,
en el que la terapia generalmente se
modula de acuerdo con el control de
los síntomas, el comportamiento que
se aplicará con medicamentos
biológicos aún no se ha definido.
Aunque es común que se tenga en
cuenta una suspensión de los
productos biológicos, por el
momento el momento no está claro.
Bagnasco, D., Aloè, T., Sclifò, F., Ferrantino, M. G., Marugo, F., Arcadipane, F., ... & Passalacqua, G. (2019). When to stop biologicals. Severe asthma exacerbation after mepolizumab discontinuation. Eur Ann Allergy Clin Immunol, 51(3), 135-137.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Conclusiones personales
• Los agentes biológicos, representan grandes avances en el
tratamiento. Son terapias complementarias eficaces para el
asma eosinofílica grave y no controlada.
• El objetivo final es prevenir el uso de glucocorticoides orales
tanto a corto como a largo plazo, mejorar el aumento del
calibre de las vías respiratorias, el control de los síntomas, la
disminución de la tasa de exacerbación en pacientes
asmáticos eosinofílicos graves.
• Identificar los fenotipos y endotipos en el asma permiten el
uso de terapias más dirigidas a los pacientes .
• No olvidar el abordaje integral de los pacientes con asma
grave, que permite corregir factores desencadenantes y
exacerbantes que interfieren con el manejo de los mismos.
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Asma grave y difícil de tratar

Asma grave y difícil de tratar

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Similar a Asma grave y difícil de tratar

Similar a Asma grave y difícil de tratar (20)

Más de Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología

Más de Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología (20)

Último

Último (20)

Asma grave y difícil de tratar