Sesión Académica del CRAIC "Hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos"

Hipersensibilidad a
antiinflamatorios no esteroideos
Profesor asesor: Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada
Ponente: Dra. Daniela Robles Rodríguez
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
9 de Noviembre
de 2022

Introducción
Los AINE son fármacos que se utilizan para el tratamiento del dolor y la inflamación,
actúan mediante la inhibición de la ciclooxigenasa COX, que interviene en el metabolismo
del acido araquidónico.
Jares, E. et al. 2017 Hipersensibilidad a medicamentos: fundamento y manejo clínico. Editorial Medica Panamericana 1ª Edición Buenos Aires
Son responsables de 21 -25 % de los
eventos adversos notificados por
medicamentos, que incluyen reacciones de
hipersensibilidad inmunológicas y no
inmunológicas.
Kowalski ML, et al. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) - classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA(#) and GA2LEN/HANNA*. Allergy. 2011 Jul;66(7):818-29.
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Introducción
Se han descrito varios términos para describir
las reacciones no intencionadas y no
predecibles de los AINE
Hipersensibilidad
Pseudoalergia
Idiosincrasia
Intolerancia
A B
RAM
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Epidemiología
2ª causa más
común de
hipersensibilidad a
medicamentos
En px asmáticos
adultos oscila
entre 4.3-11%,
21% con PPO.
AINE
0.5-1.9% de la
población general
En px con asma y
pólipos nasales
puede alcanzar
25.6%
AAS
Afectan a 0.3% de
la población
general
En UCE la
hipersensibilidad a
Aspirina puede ser
hasta de 27-35%
Cutáneas
1º o 2º grupo de medicamentos
responsables de reacciones anafilácticas
PPO Prueba de provocación oral
UCE Urticaria crónica espontanea
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Epidemiología
Hipersensibilidad a AAS y otros AINE
0.1-0.3% de la población
Constituye una de las causas más frecuentes de
hipersensibilidad inducida por fármacos
Asma 4.3-11%
UC 21-30%
AAS Acido acetilsalicílico
UC Urticaria crónica
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Epidemiología
❖ Acidos acético heteroarílico (naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno) mayor riesgo de Anafilaxia. OR 19.7
❖ Pirazolonas son las más probables de inducir reacciones inmediatas de hipersensibilidad .
❖ Reacciones graves que ponen en peligro la vida [eritema multiforme, la necrólisis epidérmica tóxica
(NET), el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) o las reacciones a los medicamentos con eosinofilia y
síntomas sistémicos (DRESS)] son raras.
❖ La incidencia de NET en población general se ha estimado en 0.4-1.2:1,000,000 personas al año.
❖ La incidencia de SJS en población general se ha estimado de 1-6:1,000,000 personas al año.
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Prevalencia de hipersensibilidad a medicamentos
2017-2020
AINE
7%
Antibiotico
33%
Quimioterapia y
anticuerpos
monoclonales
33%
Opiaceos
11%
Otros
16%
Fuente: Clínica de medicamentos en el Centro Regional de Alergia e Inmunología clínica del Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Epidemiología CRAIC
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Fuente: Clínica de medicamentos en el Centro Regional de Alergia e Inmunología clínica del Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Epidemiología CRAIC
Hipersensibilidad AINE 2022
21 pacientes: 33 pruebas
14 pacientes: un solo fármaco
AINEs Pruebas
Ketorolaco 9
Paracetamol 10
Diclofenaco 6
Aspirina 3
Ibuprofeno 3
Celecoxib 1
Ketoprofeno 1
Agosto-Octubre: 11 Pruebas de reto negativas
Pruebas cutáneas. 63% positivas
Pruebas de reto 10% positivas
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Clasificación
Se clasifican de acuerdo a su selectividad:
- Inhibidores clásicos
- Inhibidores preferenciales de la COX-2
- Inhibidores selectivos de la COX-2
Hermans MAW, Otten R, Karim AF, van Maaren MS. Nonsteroidal anti-inflammatory drug
hypersensitivity: not always an allergy! Neth J Med. 2018 Mar;76(2):52-59.
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Prostaglandinas
Peinhaupt M, Sturm EM, Heinemann A. Prostaglandins and Their Receptors in Eosinophil Function and As Therapeutic Targets. Front Med (Lausanne). 2017 Jul 19;4:104.
Broncoconstricción
Liberación de PCE
Producción de moco
Vasodilatación
Broncodilatación
Disminuye la HRB
Estabiliza a los mastocitos
Inhibición de PCE y CysLT
Favorece la barrera endotelial
HRB Hiperreactividad bronquial
PCE- proteína catiónica eosinofílica
CysLT Leucotrienos
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Leucotrienos
Peinhaupt M, Sturm EM, Heinemann A. Prostaglandins and Their Receptors in Eosinophil Function and As Therapeutic Targets. Front Med (Lausanne). 2017 Jul 19;4:104.
CysLT
✓ Broncoespasmo
✓ Hipersecreción de moco
✓ Aumento de la
permeabilidad vascular
✓ Liberación de IL-4, IL-5 por
eosinófilos y mastocitos.
✓ Proliferación de músculo liso
y fibrosis.
Eosinófilo y
Mastocito
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Clasificación AINE
Kowalski ML, et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013 Oct;68(10):1219-32.
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Clasificación AINE
Cavkaytar O, du Toit G, Caimmi D. Characteristics of NSAID-induced hypersensitivity reactions in childhood. Pediatr Allergy Immunol. 2019 Feb;30(1):25-35.
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Clasificación cronografía
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Clasificación EAACI
Doña I, Pérez-Sánchez N, Eguiluz-Gracia I, Muñoz-Cano R, Bartra J, Torres MJ, Cornejo-García JA. Progress in understanding hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2020 Mar;75(3):561-575.
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Factores de riesgo
Antecedente
de anafilaxia
Síntomas
inmediatos
UCE
Edad
avanzada
Atopia
Un estudio encontró que 60 % de los
pacientes con RC son atópicos,
particularmente en términos de
sensibilidad a Dermatophagoides farinae.
Dona I, Salas M, Perkins JR, Barrionuevo E, Gaeta F, Cornejo-Garcia JA, Campo P, Torres MJ. Hypersensitivity Reactions to Non-Steroidal Anti-
Inflammatory Drugs. Curr Pharm Des. 2016;22(45):6784-6802.
RC Reactividad cruzada
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Mecanismos
❖ Reacciones cruzadas a varios AINE:
inhibición de COX-1. Se constatan en
enfermedad respiratoria, urticaria,
angioedema y anafilaxia.
❖ Reacciones retardadas:
hipersensibilidad retardada (tipo IV)
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Hipersensibilidad a Aspirina tipo reacción cruzada
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Mecanismos
❖ Reacciones inmediatas a un solo AINE:
IgE específica. Se observan en casos de
urticaria, angioedema y anafilaxia.
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Tipos de hipersensibilidad por
reacción cruzada a los AINE
Rinitis/asma inducida por AINE
(enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina: NERD)
Hipersensibilid
ad a la aspirina
(y a los AINE)
Enfermedad
de las vías
respiratorias
superiores
(rinosinusitis
/pólipos
nasales)
Enfermedad
de las vías
respiratorias
inferiores
(asma)
✓ Tríada de aspirina
✓ Tríada de asma
✓ Síndrome de Widal
✓ Síndrome de Samter
✓ Asma inducida por la aspirina
✓ Asma intolerante a la aspirina
✓ Síndrome de rinosinusitis/asma
sensible a la aspirina
Kowalski ML, et al. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) - classification, diagnosis and
management: review of the EAACI/ENDA(#) and GA2LEN/HANNA*. Allergy. 2011 Jul;66(7):818-29.
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Rinitis/asma inducida por AINE
(enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina: NERD)
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS
No inmunológico, ha sido atribuido a las propiedades
farmacológicas, la inhibición de la COX
La privación de PGE2 conduce a la activación de las vías
inflamatorias, con aumento de la generación local y sistémica
de CysLT
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Induce en un plazo de 30 a 120 minutos congestión
nasal y rinorrea acuosa con rápida obstrucción
bronquial. Puede ir acompañado de síntomas
extrabronquiales: oculares, cutáneos o gástricos.
DIAGNÓSTICO
Historial de reacciones adversas precipitadas con AINE,
pruebas de provocación para confirmar o excluir
MANEJO
Evitar AINE con misma actividad ihibitoria de COX
moderada a fuerte conocida.
Dosis bajas de paracetamol <500 mg
NERD
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Desensibilización a Aspirina
• La administración
repetida de aspirina
puede inducir
tolerancia
Desensibilización
• Ingerir aspirina de
forma regular,
generamente diaria
Mantenimiento
• Desaparece dentro
de los 2 a 5 días
posteriores a la
interrupción del
tratamiento
Estado de
tolerancia
Indicaciones
• Enf isquémica coronaria
• Trastornos
reumatológicos
• Opción adicional para el
manejo farmacológico
de NERD
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Urticaria/angioedema exacerbado por los AINE
En algunos pacientes con urticaria
crónica, la ingestión de AINE, puede
exacerbar la enfermedad subyacente e
inducir urticaria con o sin angioedema.
30% de
UCE
Fluctuaciones temporales relacionadas con la
actividad de la enfermedad crónica subyacente
UCE Urticaria crónica
espontánea
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Urticaria/angioedema exacerbado por los AINE
Reaccionan de forma cruzada sólo con inhibidores de la COX-1,
disminuyendo la producción de PG protectoras, activando la
liberación de mediadores de células inflamatorias de la piel
Aparecen de 1-4 hrs después de la ingestión, o desde 15
min a 24 hrs. Erupciones cutáneas disminuyen en pocas
horas, pero pueden durar hasta varios días.
Algunos pueden llegar a desarrollar síntomas
respiratorios
DIAGNÓSTICO
Pruebas cutáneas con AINE no están indicadas
Provocación oral es el STD de oro (evitar durante
exacerbación de la urticaria 1 a 2 sem)
MANEJO
Se deben evitar AINE selectivos de COX1, 90% tolera el
paracetamol.
Antes de la preescripción de tratamiento alternativo,
realizar prueba de reto
NECD
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Urticaria/angioedema inducido por múltiples AINE
La urticaria y el angioedema son inducidos
por varios AINE en sujetos sanos sin
antecedentes de trastornos crónicos
subyacentes de la piel y/o respiratorios.
Cuadro más
común de
hipersensibilidad a
AINE en adultos
60%
Adultos Niños
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No está claro, se ha sugerido mecanismos relacionados con la
inhibición de la COX-1
Urticaria y angioedema facial en cuestión de minutos o
hasta 24 horas después de la ingestión de diferentes
AINE
DIAGNÓSTICO
Historia de reacciones a más de un AINE en personas
sanas, las pruebas cutáneas no son relevantes. Puede
confirmarse mediante desafío oral, no hay indicaciones
de provocación establecidas
MANEJO
80% de los pacientes toleran paracetamol y nimesuida.
Confirmar por un desafío negativo los inhibidores
débiles de la COX
NIUA
Urticaria/angioedema inducido por múltiples AINE
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Tipos de hipersensibilidad
selectiva a los AINE
Reacciones inducidas por único AINE
La urticaria, el angioedema y/o la
anafilaxia son inducidos por un solo
AINE o un grupo de compuestos
estrechamente relacionados
químicamente.
30% de los pacientes con antecedentes de
hipersensibilidad por los AINE eran reactores a un
solo fármaco.
Los AINE más frecuentes son
• las pirazolonas
• el paracetamol
• el ibuprofeno
• el diclofenaco
• el naproxeno
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No tienen ningún trastorno cutáneo subyacente
sugieren fuertemente un tipo de reacción inmunológica
mediada por IgE
Urticaria y angioedema aparecen a los pocos minutos
posteriores a la administración del medicamento
Se ha descrito progresion de estas reacciones a choque
anafiláctico y muerte
DIAGNÓSTICO
Las pruebas cutáneas no estan aceptadas de forma
universal
MANEJO
Evitación estricta del medicamento culpable
Se pueden proponer alternativos, pero previo a un
desafío oral para confirmar la tolerancia.
SNIUAA
Reacciones inducidas por único AINE
Dona I, et al. Hypersensitivity Reactions to Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs. Curr Pharm Des. 2016;22(45):6784-6802.
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Tipos de hipersensibilidad
selectiva a los AINE
Reacciones retardadas a los AINEs
Reacciones cutáneas y/o sistémicas
que involucran a otros órganos y se
desarrollan más de 24 horas después
de la exposición al fármaco.
Dona I, et al. Hypersensitivity Reactions to Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs. Curr Pharm Des. 2016;22(45):6784-6802.
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Reacciones retardadas a los AINEs
Parecen involucrar mecanismos inmunológicos clasificados
como tipo IV con papel dominante de las células T citotóxicas
específicas del fármaco efector
Síntomas cutáneos son los más frecuentes, con menos frecuencia, se
notifican reacciones específicas a otros órganos
-Eritema fijo
-Reacciones cutáneas bullosas graves
-Pustulosis exantemántica aguda generalizada(AGEP)
-Erupción maculopapular
-Neumonitis, nefritis
-Meningitis aséptica
-Dermatitis por contacto/fotocontacto
DIAGNÓSTICO
Se basa en el cuadro clínico
Pruebas de parche son simples y seguras, pero no están
estandarizadas
Prueba de provocación contraindicado en reacciones
generalizadas graves
MANEJO
Interrupción de la medicación incriminada
Medicamentos de sostén
NIDHR
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Niños
o Se reportan con menos frecuencia que en adultos
o 2º lugar de las reacciones hipersensibilidad a medicamentos
o Prevalencia reportada de 0.3%
o Prevalencia sensibilidad a la aspirina en niños asmáticos es de 5% PPO
o Aparición de angioedema periorbital aislado es frecuente en escolares,
adolescentes y adultos jóvenes.
o Asociado a atopia
PPO Prueba de provocación oral
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Diagnóstico
Implica un gran reto
• Heterogeneidad de
los fenotipos
• Mecanismos
involucrados
Falta de métodos in
vitro y las pruebas
cutáneas
No son
apropiadas
en la mayoría
de los casos
STD de oro
Prueba de provocación
al medicamento
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Algoritmo
Diagnóstico de formas agudas de
hipersensibilidad
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Diagnóstico
Sospecha del interrogatorio y examen físico del
paciente
Reacciones inmediatas cutáneas: confirmación
mediante prueba de provocación
Reacciones inmediatas respiratorias:
provocación bronquial con acetilsalicilato de
lisina
Reacciones retardadas: prueba cutánea
intradérmica con lectura tardía, prueba parche o
prueba de transformación linfoblástica
BAT, no ha sido validada totalmente
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Diagnóstico
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Pruebas cutáneas
Cravidi C, et al. Drug Allergy in children: focus on beta-lactams and NSAIDs. Acta Biomed. 2020 Sep 15;91(11-S):e2020008.
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Provocación oral con AAS
Desafíos de la provocación en
pacientes con antecedentes de
reacciones agudas a medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos
(AINE)
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Provocación oral
Cravidi C, et al. Drug Allergy in children: focus on beta-lactams and NSAIDs. Acta Biomed.
2020 Sep 15;91(11-S):e2020008.
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Reto intranasal
Laidlaw TM, Cahill KN. Current Knowledge and Management of Hypersensitivity to Aspirin and NSAIDs. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 May-Jun;5(3):537-545.
Ketorolaco
parenteral
Potente
inhibidor COX
Usado para el
dolor intenso
Menor riesgo de
broncoconstricción grave a los
desafíos orales
Menor riesgo de síntomas
extrapulmonares
Sensibilidad de 78%
Una respuesta negativa no descarta
la hipersensibilidad a la aspirina
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Tratamiento
Las reglas generales de manejo de la hipersensibilidad a los AINE incluyen el cese inmediato de la
ingesta del medicamento culpable y la evitación estricta del medicamento en el futuro
Se debe otorgar información sobre los AINE con potencial reacción cruzada, así como una lista de
AINE alternativos
Se recomienda que la seguridad de los medicamentos alternativos se confirme mediante una
prueba de tolerancia controlada
La única forma específica de tratamiento es la desensibilización cruzada de medicamentos
(generalmente aspirina), que se puede controlar si se ha diagnosticado un tipo específico de
hipersensibilidad a los AINE
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Desensibilización
Establecer el tipo de
hipersensibilidad debe preceder a
la decisión sobre la
desensibilización y el tratamiento
con aspirina
La desensibilización sólo se puede
realizar en pacientes con NERD y
NIUA
En pacientes con NECD, la
desensibilización de la aspirina
sigue siendo controvertida
No existen datos en pacientes con
SNIUAA.
Para mantener el estado de
tolerancia, los pacientes
desensibilizados a la aspirina deben
tomarla a diario. El período
refractario dura de 2 a 5 días
La desensibilización seguida del
tratamiento con aspirina en
pacientes con NERD puede
indicarse para aliviar los síntomas
nasales y prevenir la recurrencia de
pólipos nasales
O en pacientes que necesitan
tratamiento antiplaquetario
crónico con aspirina y tratamiento
antiinflamatorio crónico con AINE
La dosis diaria efectiva de aspirina
que resulta en una mejora clínica
en pacientes con NERD varía de 300
a 1300 mg diario
La desensibilización debe realizarse
en un centro capaz de proporcionar
cuidados intensivos adecuados y
observación constante por parte de
personal cualificado y especializado
Dra. Robles
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Conclusiones personales
❑Los AINEs son el grupo de medicamento más consumido en la actualidad, debido a
su venta libre, por lo que las reacciones adversas son de las más frecuentes.
❑La distinción entre la reactividad múltiple y única de los AINE es fundamental y se
puede hacer en gran medida en función de la historia del paciente.
❑Los desafíos de provocación son el estándar de oro para confirmar la
hipersensibilidad de los AINE o para encontrar alternativas seguras.
❑La desensibilización a ASA es un método seguro y eficaz para los pacientes que
tienen indicación estricta de uso.
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