Balance Riesgos-Beneficios Biológicos EII
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Uso de Agentes Biológicos en Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Balance entre Riesgos y Beneficios
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Balance Riesgos-Beneficios Biológicos EII
- 1. Uso de Agentes Biológicos: Balance entre Riesgos Y Beneficios C. Daniel Agüero Velásquez Residente Medicina Interna 2015
- 2. Esquema • Riesgos: – EII bajo control inadecuado – Con tratamiento Biológico • Beneficios: – Impacto de Biológicos en la Hstoria Natural de EII • Que peso dar a Riesgos y Beneficios
- 3. Opciones para el Tratamiento EII:
- 4. Anticuerpos Terapéuticos Usados Actualmente en EII: Adapted from www.accessdata.fda.gov/script/cder/drugsatfda/
- 5. No todos Pacientes Necesitan Biológicos para manejar su EII • Indicaciones: – Paciente con Crohn Perianal – Paciente con >1 tratamiento corticoides dentro de un año – Paciente sigue corticodependiente después de 4 meses de AZA/6MP • Se deberían evitar en pacientes con: – Infección Activa, ICC III-IV, Enfermedades Desmielinizantes ( EM, Neuritis óptica) • Antes de iniciar Biológico todo paciente debe recibir: – Screening TBC (PPD/Quantiferon), Profilaxis/Tratamiento si procede – Serologias (HVB)
- 6. Riesgos Asociados con EII Bajo Control Inadecuado:
- 7. Historia Natural de la EII (EC y CU) • Enfermedades Crónicas, Incurables. • Períodos de Actividad y Remisión. • Impacto en la Calidad de Vida. • Altos Costos Directos e Indirectos. • Mayor Morbilidad. • Mayor Mortalidad.
- 8. Evolución Natural de Enf. Crohn: Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244-250
- 9. Mekhjian et al, Gastroenterology 1979;77:907 (National Crohn’s disease Cooperative Study) McLeod et al, Gastroenterology 1997;113:1823
- 10. • 50% Requiere Por lo menos 1 Cirugía en los Primeros 5 años. • Aprox. 1/3 pacientes Requieren >1 Cirugía en los primeros 15 años. Munkholm P, et al. Gastroenterology. 2003;105:1716
- 11. Historia Natural CU: Langholz E et al. Scand J Gastroenterol. 1996;31:260-266
- 12. Langholz E et al. Gastroenterology 1994;107:3-11
- 13. Ingle SB et al UEGW 2007 and ACG 2007 abstracts. Samuel S et al. Submitted 2011.
- 14. Riesgos Asociados Tratamientos con Biológicos:
- 16. Infecciones: • Infecciones Serias – Sepsis, abscesos, etc • Infecciones Oportunistas – Causada por virus, bacteria, hongo o protozoo que habitualmente no causa patologías en personas con un sistema inmune normal • Infecciones Latentes (TBC, Hepatitis B)
- 17. Biológicos y Riesgo de Infección • Infección Seria: NO ELEVADA – TREAT OR= 1.0, 95% CI 06 – 1.5 • Infección Oportunista: ELEVADA – Mayo Clinic (100 pacientes con IO vs 200 sin) – OR=4.4(95% CI 1.2 – 17.1) • Reportes de Reactivación de TBC • Reportes de Hepatitis Fulminante en pacientes con Hepatitis B (no en Hepatitis C) Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:621-30 Toruner M et al. DDW 2006
- 18. Combinación de Anti-TNF con Corticoides Aumenta el Riesgo de Infecciones Oportunistas Marehbian et al AJG 2009;104:2524
- 19. Linfomas:
- 20. Riesgo Relativo de Linfoma es Elevado con Biológicos SIR 95%CI Hodgkin 0.7 0.01 – 3.92 No-Hodgkin 2.33 1.38 – 3.68 Cohorte CESAME SIR 95%CI Anti TNF vs SEER 3.2 1.5 – 6.9 Anti TNF vs IM alone 1.7 0.5 – 7.1 From Kandiel Kandiel A et al. GUT. 2005;54:1121-25 Beaugerie I et. Al. Lancet 2009; 374:1617 Siegel C et. Al. Clin Gastro and Hepatol 2009;7:874
- 21. Linfoma Hepatoesplénico de Células T en EII • 100+ casos reportado (todas enfermedades) • 36 casos en EII desde 1996 – 26 (72%) en CD – 20 con anti-TNF (todos uso anterior de Tiopurina); 16 Tiopurina solo – Promedio de dosis de IFX(3, Rango 1-24);todos usaron Tiopurina >2 años – Muertes: 16/20 TNF y 11/16 sin TNF – 29/31 casos eran Hombres – 27/30 menos de 35 años de Edad Kotlyar et al. Clin Gastro 2010; epub.
- 23. Hanauer SB et al. Lancet 2002;359:1541-1549 (ACCENT 1) Colombel J-F et. Al. Gastroenterology 2007;132:52-65 (CHARM) Schreiber S et al. N. Engl. J. Med 2007;357:239-250 (PRECISE 2) Sandborn WJ et al. N. Engl J Med. 2005;353:1912-1925 (ENACT 2)
- 24. Placebo 5mg/kg 10mg/kg Placebo 5mg/kg 10mg/kg 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 Nº Nº Clinical Response Clinical Remission Infliximab en CU: ACT 1 y 2 ; Resultados en 8 semanas Rutgeerts P. N Engl J Med. 2005;353:2462-2476
- 25. Eficacia de Adalimumab para inducir Remisión en CU Reinisch W, et al. Gut. 2011;60:780-787
- 26. Golimumab en CU Moderada-Severa Sandborn WJ et al Gastroenterology 2013
- 27. Biológicos y Hospitalizaciones Infliximab Reduce Incidencia Hospitalizaciones 50% en CU ACTI/II Sandborn et al. Gastroenterology 2009;137:1250-60
- 28. Adalimumab Reduce Incidencia Hospitalizaciones 50% en EC Estudio CHARM Colombel J-F et. Al. Gastroenterology 2007;132:52-65
- 29. Biológicos y Colectomía Infliximab Reduce Tasa de Colectomías en CU Estudio ACT I/II Sandborn et al. Gastroenterology 2009;137:1250-60
- 30. ¿Qué comunicar al Paciente? Importante: Comunicar Riesgos en Números Absolutos si es posible. Riesgo Absoulto de LINFOMA por año de uso. Siegel CA Comprehensive approach to patient risk. 2007
- 32. Pacientes y Disposición ante Riesgos: Riesgo de Linfoma 6/10000 Johnson et al. Gastroenterology 2007
- 33. Conclusiones: • EII es una enfermedad Mórbida que afecta personas en sus años más productivos. • No todos los pacientes requieren Tto. Biológico. • Es importante saber en que paciente el uso de biológicos está indicado y contraindicado • Biológicos tienen Impacto en la Evolución Natural de EII en pacientes con indicación para su uso. • Hay Efectos Adversos con Biológicos pero los riesgos Absolutos son bajo en la mayoria de pacientes sin contraindicaciones para su uso • Incluir al paciente en discusión de Riesgos/Beneficios. • Comunicar riesgos al paciente en Riesgos absolutos.
- 34. Uso de Agentes Biológicos: Balance entre Riesgos Y Beneficios C. Daniel Agüero Velásquez Residente Medicina Interna 2015
Notas del editor
- Hoy lo que estamos hablando es el tratamiento biologico y hay varias opciones de TTO. Lo que destaca aca es que estan indicados en pactes que han fallado en tto previo, tambien en pactes que han sufrido recaidas con varios tto con corticoides, o un pacientes que debuta con Crohn o CU bastante severo.
- Este esquema Muestra los anticuerpos Terapeuticos Utilizados Actualmente para Colitis Y crohn: a la Izquierda Infliximab un anticuerpo mopnoclonal quimerico contra el TNF y esta indicado para ambas, adlidimab
- Crohn perianal: Fenotipo bastante agresivo, con alta morbilidad asociada Paciente con >1 tratamiento corticoides dentro de un año: alto riesgo Corticodependiente o sufrir complicacion de chron o CU. El uso temprano de Biológicos aun es un tema en estudio. Esto es lo que dice la evidencia en forma solida. Infeccion activa, se deberia usar hasta que se resuelva.
- Inflamación Crónica, Progresiva, Penetrante y Estenosante. Este grafico demuestra en pacientes que se han dg con Crohn. Los 240 primeros meses, podemos ver que la mayoria de los pacientes al inicio empiezan con Fenotipo Inflamatorio (aunque un 10-15% comienzan con estenosiso penetrante que requiere cx) si se excluye a este grupo y nos quedamos con el 85% podemos ver que con el tiempo esta enfermedad progresa a tener complicaciones y esto es importante al explicarle al paciente para tener en cuenta la terapia biologica, y si no se pueda controlar esta inflamacion.
- Crohn Penetrante y Estenosante La mayoria de pacientes con Crohn Requiere Cx (80%) y Tienen Recurrencia Post-operatoria/ que significa que operar no es la solución para estos pacientes, es tener la inflamacion del crohn bajo control
- Más Favorable , pero todavia alta tasa de cirugia. Aca a la izquierda tenemos que pacientes con Proctitis aquí en amarillo aprox 20% atraves de 20-25 años requieren Cx. Con colitis de lado izquierdo se ve un poco mayor. Y una tasa mucho mayor con pancolitis
- Este estudio que tiene mas de 20 a. Mostro que alrededor del 20 % requerirá Colectomia en 20 años. Y 40% tiene Inflamacion Activa en cualquier momento. O Sea hay que entender que la enfermedad genera alta morbilidad no solo por la cirugia, si no que tb por la misma inflamacion que es alta.
- Casi un 40 % CU requerira Hospitalización a traves de los años. Al menos una hospitalizacion. EN CU severas presentan más hospitalizaciones.
- Hay dos categorias de infecciones, uno serian las infecciones SERIAS: sepsis y abcesos si un pacte las presenta no seria candidato para usar un biológico. Y segundo seria las infecciones Oportunistas o sea Causada por virus, bacteria, hongo o protozoo que habitualmente no causa patologías en personas con un sistema inmune normal, pero podría en un pacte usando biológico, las dos mas importantes son TBC y Hepatitis B.
- El registro de Treat vemos si uno esta mirando las infecciones serias, el riesgo no es elevado con Tratamiento Biológico, no asi en Con las infecciones Oportunistas, dado este estudio de la Clinica Mayo, y que hay muchos estudios que han llegado a la misma conclusión, en este estudio eran 100 pctes con infeccion oportunistas y 200 sin, y vemos que el tto biologico aumenta el riesgo casi 4 veces. Otras infecciones importantes serian Reactivacion de TBC y Hepatitis Fulminante en pactes con Hepatitis B
- Ahora lo que si vemos es que aunque el riesgo de Infecciones Oportunistas está aumentado con Biológicos Anti TNF, este Riesgo Aumenta aun más con el uso Concomitante con corticoides. Ahora todos sabemos que hay casos en que hay que usar los dos, entonces lo mas importantes aca es tratar de minimizar el tiempo en que se esta usando los 2 fármacos. Aca vemos que Anti TNF aumenta Riesgo TBC 13 veces la combinacion llega hasta 41 veces mas lo mismo pasa con el resto….(nombrar)
- Hay un Riesgo Relativo Elevado con tto Biológico. En este Cohorte de CESAM el Riesgo esta aumentado en 2 veces en el LNH en poblacion general. Aca hay otro estudio en que se comparo a poblacion general el Riesgo estaba elevado 3 veces. Tambien se comparo con inmunomoduladores como 6 mercaptopurina y aunk hay un Riesgo elevado no es estadisticamente significativo.
- Esto se hablo mucho el último tiempo, ya no tanto. Pero los pacientes lo leen en internet y lo preguntan. Que es el Linfoma Hepatoesplenico de Cels T que tiene una mortalidad bastante alta. Y lo que vemos aca es que se han reportado más de 100 casos (no es frecuente pero tiene alta letalidad). Se han reportado mas de 100 casos en todas las enf. Que usan anti TNF, pero solo 36 corresponden a EII desde el año 1996, y el perfil del pacte que genera la patologia seria el 72 % en Crohn, 20 de ellos con antiTNF aunk todos usaron anteriormente tiopurinas y 16 tiopurinas solo, el promedio de IFX fue 3 dosis y todos usaron mas de dos años tiopurinas (lo que nos dice que a lo mejor el antitnf no era la causa sino que marcaba a un paciente que ya venia con un problema) Vemos la mortalidad bastante alta y lo otro que llama la atencion es que casi todos eran hombres y todos menos de 35 años de edad. Entonces de nuevo hablamos de riesgo, el riesgo de un hombre menor de 35 años para linfoma hepatoesplenico de cels t es baja, en general se trata de evitar el uso a no ser que sea un pcte de alto riesgo de sufrir una complicacion.
- Los datos de los Ensayos Clinicos, en este grafico se observa todos los biológicos que se usan actualmente (nombrar los estudios y los biologicos) y lo que podemos ver es que la respuesta y la remision despues de 6 meses es parecido en todos los biológicos, entonces sabemos que tienen eficacia, entre un 35% - 55% la tasa de Remisión.
- Lo anterior era para Crohn, para CU esta el estudio ACT 1 y 2 para infliximab, se observa que la tasa de remision 32 a 39 %
- En tanto para alamimub despues de 8s la remision esta entre un 10 a 20 %, pero muchos pactes aunk no esten en remision por lo menos en los ensayos clinicos entre 40 -50% tienen curacion de la mucosa.
- Este estudio de Golimumab que se publicó recientemente (2013) otro anticuerpo que vemos que despues de la fase de Induccion la respuesta y la remision es mas grande que con placebo.
- Hay evidencia que respaldan que estos ttos cambian la historia natural. Lo que vemos es que reduce la incidencia de hospitalizaciones alrededor 50%, estos son datos del estudio act 1 y 2 que fue con infliximab.
- Si seguimos, tambien vemos lo mismo para Adalimumab, esto es el estudio CHARM, las cantidades de hospitalizaciones despues de un año esta reducido en un 50%
- Hay un efecto tasa de colectomias en CU, estos de nuevo son datos con Infliximab que podemos ver que a traves de un año la reducen.
- Para terminar este estudio muy interesante porque dice que aunque nosotros le tenemos mucho temor a los riesgos del tto Biológico, en realidad lo que es importante es preguntarle al paciente ¿cuál es el riego que esta dispuesto a correr? Y en este estudio que hablaron con pacientes y se les pregunto que riesgos ellos aceptaban para mayor eficacia, lo que podemos ver en azul por ej. Y en rojo es que estan dispuestos de aceptar infeccion seria y linfoma. Y ESTE ES EL RIESGO ACTUAL DE LINFOMA……. Entonces estan dispuestos de aceptar un riesgo de linfoma mucho mas alto que riesgo actual porque tambien evaluan la eficacia y la calidad de vida (trabajar, familia)