Efectos Litio sobre Función Tiroidea, Paratiroidea, Renal

1. Efectos a largo plazo del Litio en la Función Renal,
Tiroidea y Paratiroidea:
Un Análisis Retrospectivo de Datos de Laboratorio
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Septiembre 2015

2. Introducción
• Trastornos del estado de ánimo afectan a por lo menos 350
millones de personas en todo el mundo.
• En los países de ingresos altos, la depresión unipolar es la
principal causa de discapacidad y morbilidad.
• El litio es un tratamiento ampliamente utilizado que es
eficaz para los trastornos del estado de ánimo, depresión y
manía y a su vez reduce el riesgo de suicidio.
• Sin embargo, en la práctica, como desventaja requiere la
monitorización rutinaria de las concentraciones séricas.
• A su vez puede afectar a los riñones, tiroides y
paratiroides, por lo que se recomienda un control regular
de la función endocrina y renal.

3. • La nefrotoxicidad fue descrito por primera vez hace
más de 30 años, y se caracteriza por : Nefrotoxicidad
Aguda, Diabetes Insípida Nefrogénica, y Enfermedad
Renal Crónica.
• Resultados de un meta-análisis de estudios acerca
toxicidad del litio mostró que existía poca evidencia de
reducción de la función renal en la mayoría de los
pacientes, y el riesgo de insuficiencia renal terminal era
baja. (0,5 -1%)
• Sin embargo, la incertidumbre sigue siendo importante
porque la mayoría de estos estudios fueron de corta
duración y no se demostró efectos a largo plazo.

4. • Del mismo modo, la terapia con litio ha
demostrado que altera a la paratiroides y
tiroides, pero se necesitan estudios de
seguimiento a largo plazo para valorar su
incidencia y factores de riesgo.

5. • El objetivo del trabajo:
– Utilizar Datos de Laboratorio y de Sistemas de
Información para determinar la incidencia de
insuficiencia renal, y disfunción tiroidea y
paratiroidea causada por el uso de litio y para
determinar la intensidad de cualesquier
asociación.

6. METODOS
• Estudio Cohorte Retrospectivo
• Datos fueron recogidos del Sistema de Información de
laboratorios del Departamento de Bioquímica Clínica de los
Hospitales de la Universidad de Oxford NHS Trust.
• Este realiza exámenes de rutina para la Atención primaria y
secundaria aprox. 650 M personas en Oxfordshire, Reino
Unido y alrededores (Buckinghamshire, Northamptoshire).
• Este sistema de información ha estado en Servicio continuo
desde 1985.
• Hasta el año 2003, el laboratorio norte Oxfordshire tenía un
sistema de laboratorio diferente, por lo que estos datos no
se incluyeron en este análisis.

7. • La cohorte incluyó a todos los pacientes en el sistema de
información de laboratorio con edad mínima 18 años y con
al menos dos mediciones de Creatinina sérica, TSH, Calcio,
HbA1c, y Litio tomadas entre 01 de octubre 1985 y 31 de
marzo 2014 .
• Se midió la exposición a la terapia con Litio (definida como
más de dos mediciones de litio sérico detectables).
• El resto de los pacientes del mismo grupo de edad y sexo
pero sin mediciones de litio eran controles no expuestos
• Se asumió que participantes era de raza no Afro Caribeña,
porque no se registró la etnia en ningún sistema ni
formulario.

9. • No se solicitó aprobación ética específica.
• BS mantiene los datos del sistema de
información de laboratorio, la cual es anónima
y no atribuible a un solo individuo.
• Los resultados del análisis no se utilizan para
cambiar el manejo clínico de los pacientes
estudiados.

10. Procedimientos
• Estimó TFG con MDRD
• Calcio se ajustó en función de Albumina
• Se utilizó Base Datos InterSystems Caché
ObjectScript:
– Para cada paciente se determinó:
1.- La primera y última fecha de medición de cada
parámetro.
2.- La fecha (si era aplicable) cuando paciente tuvo
“primera disminución” de la función renal (TFG <60)
hipotiroidismo (TSH > 5,5 mU/L), hipertiroidismo (TSH
<0,2 mU/L), o una concentración de calcio sérico total o
ajustada elevada (> 2 - 6 mmol / L).

11. • Pacientes con TFG, TSH o concentración de calcio
en la primera toma alterado o que no tenían
otras mediciones de estos parámetros fueron
excluidos.
• Para las mediciones de litio, se registró la primera
y última fechas de la medición, número de
mediciones cada vez solicitado, la mediana y
concentraciones máximas de litio.
• Para HbA1c se revisó todas las mediciones, y se
definió cualquier resultado mayor que 6,5%
como diagnóstico de Diabetes.

12. • Debido a que formularios de investigación de
laboratorio no incluyen la dosis o el régimen
de tratamiento con litio, no hay información
en cuanto a éstas.
• Del paciente se desconocia su principal
diagnóstico psiquiátrico, polifarmacia, y
comorbilidades médicas, aunque si se
investigó el potencial de confusión por
Diabetes en el análisis.

13. Análisis Estadístico
• Se utilizó versión R 3.10 para el análisis estadístico incluyendo
analisis de supervivencia, ggplot2, plyr y módulos de biblioteca
dplyr.
• Se realizó modelo de riesgo proporcional (Regresión de Cox) , con
el uso de litio, edad (años), el sexo y la diabetes como covariables.
• Para cada análisis, se analizó la interacción de dos parámetros, es
decir, la probabilidad de que existieran efectos significativamente
diferentes para diferentes grupos de edad o sexo.
• Se utilizó Nivel de significación convencional de p <0,05, la cual no
se ajustó para comparaciones múltiples.
• Se dibujó gráficas de curvas de supervivencia con una adaptación
de la función ggplot2 "createSurvivalFrame".
• Se puso a prueba la hipótesis de riesgo proporcional para cada
análisis por el trazado:
– log (-log (supervivencia)) log contra (tiempo).

14. Rol de la Fuente de Financiamiento
• El patrocinador del estudio no participó en el
diseño del estudio, la recopilación, análisis,
interpretación de datos ni redacción del
informe.
• BS (B Shine) y RFM( R F McKnight) tenían
pleno acceso a todos los datos.
• BS tenía la decisión final de entregar
publicación y a su vez actuaba como garante.

15. Resultados
• El sistema de información de laboratorio contenía datos de
4678 pacientes que tenían concentraciones séricas de litio
medidos una vez (2795 [60%] de los cuales tenían más de una
medición) y 689 228 controles.
• En los pacientes con más de una medición de litio, la
concentración media fue de 0,6 mmol/L. (0.5 - 0,7)
• Tras ajustar por edad (corte 60 años), sexo, diabetes:
– Presencia de litio se asoció significativamente con ERC et III,
Hipotiroidismo y Alta concentración de calcio total, pero NO con el
desarrollo de Hipertiroidismo ni concentración de calcio ajustada
elevadas.
• Los subgrupos mostraron diferencias significativas
dependiendo de la edad, el sexo, y presencia diabetes.

16. • Para caída función renal:
– mujeres jóvenes que no tenían diabetes muestran el
mayor efecto, con efectos menores en los hombres y
mujeres de edad avanzada, y ningún aumento en el riesgo
en los hombres más jóvenes o en cualquiera de los
subgrupos con diabetes, tal vez porque el número de
pacientes tomando litio y con diabetes eran pequeños.
• Para el desarrollo de hipotiroidismo:
– el efecto de litio fue significativa en los cuatro subgrupos
de edad y sexo, pero mayor en las mujeres más jóvenes.
• Sin embargo, en pacientes con diabetes, la única
asociación:
– mujeres mayores

17. • Para la concentración de calcio total elevado:
– Asociación positiva en todos los subgrupos, excepto para los hombres
más jóvenes.
• De los pacientes que reciben litio, concentraciones medias de litio
sérico superiores a la media general:
– Se asociaron con disminución de la función renal, aumento TSH,
concentración de calcio sérico total y ajustado elevados.
• Si entre la primera y la última medición de litio estos resultaban
superiores a la mediana se asociaba con menor probailidad cada
uno de estos resultados, lo que indica que el efecto era más
probable que ocurra antes.
• En los pacientes que reciben litio, ninguna asociación entre el
desarrollo de cualquiera de los endpoints y la diabetes se encontró
• Las concentraciones medianas de litio fueron similiares en hombres
y mujeres

18. Discusión
• Resultados sugieren que la presencia de litio en suero está fuertemente
asociada con una disminución de la función renal e hipotiroidismo, y
menos con concentraciones de calcio total elevadas
• Las mujeres jóvenes tenían cocientes de riesgo más altas que otros
grupos, lo que sugiere que están en mayor riesgo de trastorno renal e
hipotiroidismo.
• Alta concentración de litio en suero parece ser un factor de riesgo para
todas las complicaciones a largo plazo, aunque la duración del tratamiento
también tiene una asociación negativa, lo que sugiere que los efectos
tienen un inicio rápido una vez que los pacientes comienzan a tomar litio.
• En una gran revisión sistemática, se informó de que el uso de litio no causa
disminución clínicamente significativa en la función renal, sin embargo,
como se señaló, una limitación de esta revisión fue que los estudios
incluidos fueron a muy corto plazo, por lo general de una duración de 1-2
años.

19. • Los resultados actuales sugieren que un paciente que
ingiere litio se encuentra en alto riesgo de desarrollar al
menos ERC et III, y que el efecto inicia muy pronto
después del inicio del tratamiento. Y un subgrupo de
estos pacientes puede desarrollar ERCt.
• Esto no fue explorado en este estudio, pero sí en
realizados en Escandinavia y Australia RR 0.5-2%
• Hasta ahora, FR de daño renal se desconoce. De este
análisis, el aumento de las concentraciones de litio en
suero y mujeres jóvenes parece estar asociado con un
mayor riesgo de deterioro.
• Resultados son consistentes con los de otros estudios
con tamaños de muestra más pequeños o con períodos
de seguimiento más cortos.

20. • La Fisiopatología de la insuficiencia renal inducida por
litio no es clara, pero parece ser de una nefropatía
tubulointersticial crónica con lesiones sugerentes de
glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
• Quistes renales, que se producen en túbulo distal y
conductos colectores, pueden ocurrir y pueden ser
visualizados por RMN
• Diabetes insípida inducida Litio ha sido tratada con la
amiloride, con resultados razonables y en estudios con
roedores reduce fibrosis renal. (estudios preclínicos)

21. • Todos los pacientes que reciben tratamiento de litio
deberían tener un seguimiento de la función renal.
• El bajo riesgo de disfunción renal grave debe ser
evaluado vs riesgos trastorno del ánimo y el uso de
otros estabilizadores .
• A partir de este estudio, las mujeres jóvenes y las
personas que tienen una historia de concentraciones
de litio en repetidas ocasiones elevados deberían
necesitar controles más seguido.
• Datos de dosis litio vs riesgo renal es escasa, por lo que
enfrentamiento sería minimizar la dosis de litio
utilizada en general.

22. • El litio se asoció con hipotiroidismo no así con
hipertiroidismo.
• FR: >60 años, mujeres, diabéticos tienen un riesgo
aumentado.
• Riesgo de hipotiroidismo parece ser mayor en las
primeras etapas del tratamiento con litio.
• No está claro si el hipotiroidismo necesita tto., dada la
compleja interacción entre el tiroides y estado de
ánimo. En pacientes con estado de ánimo bajo crónico
podrían beneficiarse de tto. para hipotiroidismo.
• Poca evidencia hay disponible para sugerir lo que
ocurre con la función tiroidea cuando se retira el litio.

23. • Se observó interacciones significativas entre la edad, el sexo, y litio, y
por lo tanto una considerable heterogeneidad entre los subgrupos en
función de los grupos de sexo y edad con un punto de corte de 60
años
• Así, las mujeres que tienen 60 años o más están en riesgo más alto de
calcemias totales y ajustadas altas.
• Y el riesgo de concentración de calcio sérico total alto aumenta en las
mujeres jóvenes y hombres de edad avanzada, mientras que el riesgo
se redujo en los hombres jóvenes en cuanto calcemia ajustado
• No se evaluó hormona paratiroidea elevada, aunque se evidenció en
pacientes con concentraciones de calcio sérico elevadas un aumento
de esta hormona hasta 10%.
• En cuanto a los pacientes con trastorno bipolar, concentraciones de
hormona paratiroidea y calcio en suero  se han notificado como
elevadas en los que toman litio en comparación con los que no
toman.

24. • Estos resultados sugieren que existe una asociación
positiva entre el litio y el hiperparatiroidismo.
• El mecanismo fisiológico de esta asociación está aún en
debate abierto.
• Al igual que con los trastornos de la tiroides, estos
pacientes podrían beneficiarse al llevar el calcio a
normocalcemia.
• Se recomienta que todos los pacientes en tratamiento
con litio deben tener calcio medido al inicio y al menos
anualmente a partir de entonces.

25. • Los puntos fuertes de este estudio:
– Gran número de personas
– Duración del seguimiento
– Muchas muestras analizadas a lo largo de un período de más de 20ª
• Las principales limitaciones:
– Heterogeneidad de la población estudiada.
– limitada información sobre las características clínicas de los pacientes,
– Proporción de los pacientes que tomando litio tienen Trastorno bipolar
o unipolar.
– Información de dosis de litio.
• La terapia de litio intermitente, durante el período de estudio
también podría haber afectado los resultados, pero esto
probablemente sólo se refiere a unos pocos individuos e indicaría
que los efectos reales serían más grandes.

26. • A pesar que se controlo diabetes, otros factores de
confusión, como el uso de otros medicamentos
psicotrópicos, podría haber afectado los resultados.
• Los pacientes que tomaron litio tenían mediciones
frecuentes de la concentración de creatinina sérica y TSH lo
cual aumentaría la probabilidad de que se identificaran
anomalías.
• Los pacientes que reciben litio a largo plazo por lo general
tienen un trastorno del estado de ánimo crónico causando
morbilidad considerable y mortalidad prematura.
• A pesar de esto, Litio sigue siendo el estabilizador del
ánimo estándar para el uso en el trastorno bipolar y
también reduce el riesgo de suicidio.

27. • La evidencia de que el litio puede afectar adversamente el
sistema endocrino está claro, pero condiciones
clínicamente significativas (función renal) son más bien
raros o tratables (tiroides, la función paratiroidea).
• Otros tratamientos farmacológicos disponibles tienen
efectos secundarios significativos y muchos no son
recomendables en mujeres jóvenes.
• Litio sigue siendo un tratamiento clave, y aunque su uso es
necesario, se necesita seguimiento y un enfoque consciente
de seguridad.
• Las mujeres jóvenes y las personas con niveles séricos más
altos de litio están en mayor riesgo, y el riesgo a menudo
parece ser más alta en las primeras etapas del tratamiento.

28. • Los métodos de identificación precoz de
efectos adversos y estrategias preventivas
deben mejorarse.
• En cuanto riesgos y beneficios de suspender
litio en pacientes que han desarrollado efectos
adversos, se debe estudiar más a fondo.

29. Efectos a largo plazo del Litio en la Función Renal,
Tiroidea y Paratiroidea:
Un Análisis Retrospectivo de Datos de Laboratorio
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Septiembre 2015