1) El documento define una exacerbación de EPOC como un empeoramiento agudo de los síntomas que requiere un cambio en el tratamiento regular. 2) Las causas más comunes son infecciones bacterianas o virales, aunque factores ambientales también pueden contribuir. 3) Los estudios muestran que los antibióticos mejoran los resultados al tratar infecciones bacterianas comprobadas.

1. Exacerbación de EPOC Dr. J. Javier Díaz Castañón Hospital Dr. Angel Leaño

2. Agenda Definición Fisiopatología Etiología Bacteriana Tratamiento Antimicrobiano Hospitalización Ventilación no invasiva

3. Definición / Anthonisen Definición Incremento de la disnea. Expectoración mucopurulenta. Incremento en el volumen de la expectoración. Severidad 1= 3 datos 2= 2 datos 3= 1 dato (Historia de infección 5 días, fiebre no explicada, sibilancias, tos o incremento del 20% en la FR o Cardiaca. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW Ann Intern Med 1987;106:196-204

4. Definición : “ Un empeoramiento sostenido de la condición del paciente de su estado estable y mas allá de las variaciones normales diarias, que es aguda en su instalación y que necesita de un cambio en el tratamiento regular en un paciente con EPOC” Rodriguez RR . Toward a Consensus Definition for COPD Exacerbation CHEST 2000; 117:398S–401S

5. Subclasificación de la Exacerbación Leve: El paciente tiene un aumento en la necesidad de medicamentos que puede manejar en su propio ambiente. Moderada: El paciente tiene un aumento en la necesidad de medicamentos y siente la necesidad de buscar atención medica. Severa: El paciente o el medico reconocen la obvia necesidad de hospitalización por el rápido agravamiento. Rodriguez RR . Toward a Consensus Definition for COPD Exacerbation CHEST 2000; 117:398S–401S

6. Fisiopatología de la Exacerbación Incremento en la disnea Incremento del catabolismo Disminución del calibre de la vía aérea Broncoespasmo Infiltración inflamatoria de la pared bronquial Edema de la pared bronquial Aumento de la secreción y la viscosidad del moco Alteración en la relación V/Q Incremento del esputo Hipertrofia de las glandulas mucosas Hiperplasia de las células caliciformes Degranulación de las celulas caliciformes Presencia de purulencia o incremento en esta Infiltración de Neutrofilos Infiltración de Eosinofilos AJ White Thorax:2003:58;1,73-80

7. Inflamación Neutrofilica AJ White Thorax:2003:58;1,73-80

8. Causas de insuficiencia respiratoria en el paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica Causas de tipo respiratorio Infecciones respiratorias Inhalación de irritantes Neumotórax Embolia pulmonar Depresión respiratoria (fármacos, alcohol) Disminución de la potencia muscular Cáncer pulmonar Causas de tipo no respiratorio Insuficiencia cardiaca Cardiopatía isquemica Infecciones no respiratorias Colapso vertebral (osteoporosis) Traumatismos (costales, vertebrales) Reflujo gastroesofágico Desnutrición y miopatía Ansiedad y pánico Alat Arch Bronconeumol 2004;40(7):315-25

9. Etiología de las Exacerbaciones Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s 80% infecciosos 20% no-infecciosas 40 – 50% Bacterias Típicas 30 - 40% infección Viral 5 - 10% Bacterias Atipicas Factores Ambientales No adherencia a Sus medicamentos

10. Etiología de las Exacerbaciones Inhalación de Irritantes Contaminación ambiental PM-10 Ozono Dioxido de nitrogeno Dioxido de sulfuro Aumento de la morbilidad y mortalidad en períodos de contaminación aumentada. Sethi Infect Dis Clin N Am 18(2004) 861.882

11. Exacerbación Infecciosa Colonización vs Infección Broncoscopía Epidemiología Molecular Inflamación de la Vía Aérea

12. Exacerbacion: Etiología Bacteriana ? Estudios de cultivo de esputo Gump et al. ARRD 1976,113:465-473 25 pacientes Consultas cada 2 semanas por 4 años Cultivo de esputo 1886 consultas 116 exacerbaciones 1870 estables Estable Exacerbacion 0 10 20 30 40 50 60 SP HI % 33.1 59.9 57.0 37.2

13. Etiología Infecciosa Principales Patógenos en Exacerbaciones (esputo) Obaji & Sethi. Drugs and Aging; 2001;18:1-11 9614 687 140 – 2180 14 estudios 48.6 53.7 28.1 – 88.6 Esputo Total Media Rango Comentario No. de pacientes % Cultivo + 31.2 13 – 50 No tipificable H. influenzae 14 4 – 21 M. catarrhalis 14.2 7 – 26 S. pneumoniae Porcentaje de aislamientos totales

14. Etiología Infecciosa Otros Patógenos en Exacerbaciones (esputo) Obaji & Sethi. Drugs and Aging; 2001;18:1-11 Media Rango Comentario 5.8 1 – 13  UCI  Exacerbación recurrente P. aeruginosa 6.4 1 – 20  Papel ? S. aureus 11.4 3 – 19  UCI  Exacerbación recurrente Entero- bacterias Porcentaje de aislamientos totales 9.4 0 – 32  aislado frecuente  Colonisación Oral  Papel ? H. parainfluenzae

15. Exacerbación de EPOC: Etiología Viral Gump et al. ARRD 1976; Buscho et al. JID 1978; Smith et al. ARRD 1980 La Infección viral se asocia con el 30% Exacerbaciones Cuadruplica titulos de anticuerpos Cultivo de secresión respiratoria Proporción de exacerbaciones virales 35 25 20 15 7.5 7.5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Inf Para Rhino Corona Adeno VSR

16. Los Antibioticos Mejoran la evolución de las Exacerbaciones Tipo I-III Anthonisen et al. Ann Intern Med 1987;106:196-204 Placebo Antibiotico p <0.01 Todas Tipo I Tipo II Tipo III 55 43 60 70 68 63 70 74 Exito (%) 0 25 50 75

17. Exacerbación Infecciosa Colonización vs Infección Broncoscopía Epidemiología Molecular Inflamación de la Vía Aérea

18. Etiología Infecciosa Estudios de muestras x broncoscopía en exacerbaciones de EPOC Sethi S, Murphy TF Clin Microbiol Rev 2001;14(2):336-63 Patógenos aislados - 1 10 2 1 52.5 Cepillo protegido 40 externos Pela 9 - 4 4 11 56 Cepillo protegido LBA, aspirado endotraq 50 UCI y V.M. Soler 2 - 3 2 10 51.7 Cepillo protegido 29 externos Monso 3 11 7 3 6 50 Cepillo protegido 50 UCI y V.M. Fagon P. Aeruginosa H. Parainfluenzae S. Pneumoniae M. Catarrhalis H. Influenzae % bacterias Metodo diagnostico Sujetos Estudio

19. Broncoscopia en Exacerbación Monso et al. AJRCCM 1995: 1316-20 % positivos 10,000 ufc/ml 25.0 51.7 5.0 24.1 0 10 20 30 40 50 60 Estable Exacerbación p <0.04 p <0.03 %

20. Exacerbación Infecciosa Colonización vs Infección Broncoscopía Epidemiología Molecular Inflamación de la Vía Aérea

21. ex ex ex Epidemiología Molecular Paciente X seguimiento HI HI HI HI HI 10 8 10 6 10 6 10 8 10 7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71 1 mes

22. Tipificación molecular Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71 H. influenzae asilamiento de esputo Lisados bacterianos enteros Analisados en un gel SDS -PAGE

23. Paciente X: seguimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ex ex ex HI HI HI HI HI 10 8 10 6 10 6 10 8 10 7 A A B C C 1 mes

24. Paciente Y: Seguimiento Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71 ex ex ex ex ex ex ex 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 MC MC MC MC MC 10 6 10 7 10 8 10 9 10 7 1 mes

25. Tipificación de M. catarrhalis M. catarrhalis Aislada de esputo ADN Genomico purificado Analisis CHEF Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71

26. Paciente Y: Seguimiento Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71 ex ex ex ex ex ex ex 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 MC MC MC MC MC 10 6 10 7 10 8 10 9 10 7 A B C D E 1 mes

27. Aislamiento de nuevas cepas y exacerbación 33 15.4 26.2 17.1 48.8 16.6 32 18 13.6 18.2 0 10 20 30 40 50 Todos HInt MC SP PA * * * * Riesgo Relativo (95% CI) de exacerbación: Todos 2.15 (1.83-2.63) HInt 1.69 (1.37-2.09) MC 2.96 (2.39-3.67) SP 1.77 (1.14-2.75) PA 0.61 (0.21-1.82) Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71 Nueva cepa + Nueva cepa – *p<0.05 Frecuencia de exacerbación

28. Epidemiología Molecular de patógenos bacterianos en EPOC La Infección Bacteriana en EPOC es un proceso dinamico La adquisición de nuevas cepas de patógenos bacterianos esta asociada con el doble de riesgo de padecer una exacerbación Los tres patógenos mas importantes comparten esta asociación Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71

29. Exacerbación Infecciosa Colonización vs Infección Broncoscopía Epidemiología Molecular Inflamación de la Vía Aérea

30. Inflamación de la Vía Aérea Paciente X: seguimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ex ex ex HI HI HI HI HI 10 8 10 6 10 6 10 8 10 7 A A B C C SP 0 0 0 0 0 0 1 mes

31. Elastasa de Neutrofilos en Exacerbaciones: Muestras Pareadas Sethi et al. Chest 2000; 118:1557-65 100000 10000 1000 100 10 1 Patógeno + EN (mU/mL) Patógeno – p=0.004

32. Diagnóstico de la Exacerbación Clínico – Anthonisen Disnea Aumento de Esputo Esputo Purulento Gram y Cultivo de esputo Radiografías de Tórax Estudio serológicos no útiles

33. Tratamiento de las Exacerbaciones Broncodilatadores Corticoesteroides Antibióticos Oxigeno Mucolíticos Ventilación no invasiva Ventilación invasiva

34. Broncodilatadores Bromuro de Ipratropio 40  g c/20 minutos (IDM) .5 mg c/20 minutos ( micronebulizado )  2 agonista 200  g c/20 minutos (IDM) 2.5 mg c/20 minutos ( micronebulizado ) Bromuro de Ipratropio más  2 agonista Xantinas (nivel sérico) Impregnación y dosis ajustada al paciente. Tratamiento de las Exacerbaciones Chest 2001;119:1190-1209

35. Estudios Randomizados de Corticoesteroides Douglas C. McCrory,et al CHEST 2001; 119:1190–1209 Benefico P < 0.05 Aumento Vef1 días Hospital Metilprednisolona 125 mgs cada 6 hrs IV x 3 dias y post prednisona en disminución 271 Niewoehner et al / 1999 Benefico p < 0.05 Aumento Vef1 Prebd. Metilprednisolona 35 mgs IV cada 6 hrs.x 3 dias 44 Albert et al / 1980 No benefico Dias hospital Aumento Vef1 Metilprednisolona 100 mgs IV DU 100 Emerman et al / 1989 Benefico P < 0.05 Aumento del VEF1 Prednisona 60 mgs/dia x 3 dias luego diminuyendo 27 Thompson et al / 1996 Benefico p < 0.05 Aumento del Vef1 preBd y Menos días hospital Prednisolona 30 mgs/dia x 14 dias 56 Davies et al /1999 No Benefico Aumento del VEF1 de 0–6 hrs. Hidrocortizona 100 mgs IV DU 138 Bullard et al /1996 efecto Parametro medido Corticoide utilizado Tamaño de la muestra Estudio / año

36. Tratamiento de las Exacerbaciones Oxigeno Efecto sobre hipertensión pulmonar. Disminuye sobrecarga de corazón derecho. Mejora el trabajo de la respiración. Usar lo mínimo necesario. Vigilar hipercapnia, principalmente en paciente que llegan con hipercapnia y/o acidosis respiratoria.

37. Tratamiento de las Exacerbaciones Mucolíticos En 5 Estudios Aleatorizados Controlados , no mejora Vef1, ni tiempo de hospital, 2 mejoraron score de síntomas. Fisioterapia Ningún estudio mejoró Vef1 2 estudios empeoraron Vef1 CHEST 2001; 119:1190–1209

38. Tratamiento de las Exacerbaciones Meta-analisis de estudios de antibióticos controlados con placebo Saint et al. JAMA 1995; 273:957 – 1.0 1.0 – 0.5 1.5 0 0.5 Elmes et al . 1957 Berry et al . 1960 Fear and Edwards. 1962 Elmes et al . 1965 Petersen et al . 1967 Pines et al . 1972 Nicotra et al . 1982 Anthonisen et al . 1987 Jorgensen et al . 1992 Todos Favorece placebo Favorece antibiotico Tamaño del efecto

39. Tiempo a la siguiente exacerbación Curación Clínica Baja y alta en carga bacteriana Tiempo a recaida Carga Bacteriana (Ufc/ml) Tiempo(dias) Horizonte Clínico AB1 AB2 AB3 Exac. AB Cura Cura Cura Termina AB Miravitlles. Eur Respir J 2002;20 (suppl 36):9-19

40. Estudios comparativos mejor diseñados Gemifloxacina vs Claritromicina “GLOBE” Eficacia clínica similar Eficacia bacteriologica Gemifloxacina 86.7% Claritromicina 73.1% Gemifloxacina menos exacerbaciones y hospitalizaciones Moxifloxacina vs Tratamiento Habitual ESTUDIO MOSAIC Sethi Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 861–882

41. Estudio MOSAIC Estudio prospectivo, multicentrico, multinacional, aleatorizado, doble-ciego para comparar la efectividad de M oxifloxacina tabletas O rales vs tratamiento antibiotico oral S tandard administrado como manejo de primera linea en pacientes externos con Exacerbación A guda I nfecciosa de bronquitis C ronica. CHEST 125:3, Marzo 2004

42. VEF 1 a la inclusión 13.5 13.8 29.9 29.9 27.0 29.2 29.6 27.2 0 5 10 15 20 25 30 <30 30 - <50 50 - <70 > 70 VEF 1 (% del valor predicho) % Pacientes protocolo Moxifloxacina Comparador Moxifloxacina Comparador promedio (SD) 53.6 (19.5) 52.9 (19.7) (p= 0.53)

43. Tratamiento Comparativo Amoxillina 500 mg tid Claritromicina 500 mg bid acetil Cefuroxima 250 mg bid 65 (21.8%) 95 (31.9%) 138 (46.3%) n=298 Población de protocolo

44. Patógenos aislados en la aleatorización Población microbiologicamente valida H. influenzae (62) S. pneumoniae (26) M. catarrhalis (25) Enterobacteriaceae (15) Other Gram negative (12) H. parainfluenzae (16) S. aureus (7) 4.3% 38.0% 16.0% 15.3% 9.2% 7.4% 9.8%

45. Respuesta Clínica Eficacia a los 7-10 días post-tratamiento Resolución Clinica 70.9 62.8 69.7 62.1 56 58 60 62 64 66 68 70 72 ITT PP (95% CI; 1.40, 14.87) (95% CI; 0.26, 15.95) % Moxifloxacina Comparador

46. Antibióticos administrados debido a fracaso en el tratamiento ITT PP p=0.006 p=0.030 % 7.6 14.1 8.8 14.8 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Moxifloxacina Comparador

47. Seguimiento a largo plazo Tiempo a la siguiente exacerbación Promedio del numero de días a la siguiente exacerbación Desde la aleatorización a la nueva exacerbación o a los 9 meses. 132.8 118.0 110 115 120 125 130 135 p=0.03 Todos los pacientes Moxifloxacina Comparador

48. Conclusiones MOSAIC La Moxifloxacina fue equivalente al tratamiento habitual en relación al éxito clínico. La Moxifloxacina mostró superioridad sobre tratamiento habitual en curación clínica, erradicación bacteriológica y tiempo a la siguiente exacerbación

49. Patrones de Sensibilidad de Gérmenes Respiratorios mas habituales en Latinoamérica Datos del programa SENTRY 14. (234 cepas) y del programa Protekt 15 (514 cepas) 100 98.4 100 Telitromicina 100 100 99.6 Moxifloxacino 100 100 99.6 Levofloxacino 96.9 98.3 74.4 Tetraciclina 100 91.7 86.2 Claritromicina 100 100 87.2 Azitromicina 96.9 60.3 58.1 Cotrimoxazol 100 100 88.9 Cefotaxima 99 98.8 81.2 Cefuroxima 100 99.6 85.5 Amoxi-Ac.clavulanico 6.2 87.2 85.5 Amoxicilina - - 71.4 Penicilina M.catarrhalis H.influenzae S.pneumoniae

50. Clasificación de la EPOC con los patógenos causantes de las exacerbaciones y tratamiento antibiótico ambulatorio recomendado ALAT 2004 SPRP S. Pneumoniae resistete a penicilina, a o ampicilina-sulbactam, amoxicilina-sulbactam b los factores de riesgo Tabla 4. Moxifloxacina Gatifloxacina Levofloxacina Ciprofloxacina ( sospecha de P. Aeruginosa ) Amoxicilina-acido clavulanico (si alergia a quinolonas) H.influenzae SRPR Gram(-) entericos P.aeruginosa < 35% EPOC severa Moxifloxacina Gatifloxacina Levofloxacina Telitromicina Amoxicilina-acido clavulanico H.influenzae M.catarrhalis SRPR Gram(-) entericos 35-50% EPOC moderada Los anteriores + Moxifloxacina, Gatifloxacina, Levofloxacina Telitromicina H.influenzae M.catarrhalis SPRP > 50% EPOC leve con factores de riesgo b Amoxicilina-acido clavulanico a Cefuroxima Azitromicina o Claritromicina H.influenzae M.catarrhalis S.pneumoniae C.pneumoniae M.pneumoniae > 50% EPOC leve sin factores de riesgo Tratamiento Recomendado Patógenos mas frecuentes VEF1

51. Características Clínicas de Gravedad ALAT 2004 * Cardiopatia isquemica, cor pulmonale, Insuficiencia renal o hepática, o diabetes mellitus insulina dependiente Factores de Riesgo Si Si No Antibioticos en los ultimos 15 dias >1 1 0 Hospital año previo >4 >4 <4 Exacerb. año previo Si No No Oxigeno en casa Si Si No Comorbilidad * Si Si No Tabaquismo activo Pequeños esfuerzos Medianos esfuerzos Grandes esfuerzos Disnea basal >70 60-70 <60 Edad (años) Severa Moderada Leve Características

52. Indicaciones para hospitalización Respuesta inadecuada al tratamiento ambulatorio Incapacidad para deambular, comer, o dormir debido a la disnea Apoyo domiciliario inadecuado Comorbilidades graves (Insuficiencia cardiaca, Diabetes, Isquemia miocárdica, etc.) Alteración del SNC - Confusión o letárgica Hipoxemia o hipercapnia graves Fatiga de músculos respiratorios Necesidad de Ventilación asistida Celli B. Am J Respir Crit Care Med 1995;152: S77-S120 .

53. Ventilación Mecanica V entilación de P resión P ositiva N o I nvasiva Antes de la ventilación mecánica invasiva. No una alternativa a la Ventilación Invasiva sino una maniobra previa muy efectiva. Características de los pacientes

54. VPPNI para Falla respiratoria en exacerbaciones de EPOC: Revisión Cochrane y Metaanálisis Riesgo de falla en el tratamiento BMJ VOLUME 326 25 JANUARY 2003

55. Criterios de Selección para VPPNI en Exacerbaciones de EPOC Establecer la necesidad de asistencia Ventilatoria Disnea Moderada a Severa Aumento de la frecuencia respiratoria > 24 x minuto Uso de músculos accesorios de la respiración o respiración paradójica abdominal Alteraciones Gasométricas: Ph < 7.35 (7.30-7.35)* PaCO2 > 45 mm Hg (45-60 mmHg)* PaO2/FIO2 < 200 mm Hg Nicholas S Hill MD Respiratory Care JAN 2004 VOL 49 NO 1 * (GOLD 2003)

56. Criterios de Selección para VPPNI en Exacerbaciones de EPOC Excluir Pacientes con Contraindicaciones para VPPNI Paro respiratorio Inestabilidad médica (choque séptico o cardiogénico, Sangrado Digestivo alto no controlado, Infarto Agudo de Miocardio o arritmia no controlada) Incapacidad para proteger Vías Aéreas Secreciones excesivas (Alto riesgo de aspiración)* Poca cooperación o Agitación (Somnolencia)* Incapacidad para ajustar la mascara (trauma craneofacial, anormalidades nasofaringeas)* Cirugía reciente de vías aéreas altas o digestivas altas Obesidad extrema* Nicholas S Hill MD Respiratory Care JAN 2004 VOL 49 NO 1 * (GOLD 2003)

57. Ventilación Mecánica Indicaciones Disnea grave Uso de músculos accesorios y disociación toracoabdominal Frecuencia respiratoria >35 / minuto Hipoxemia que pone en peligro la vida del paciente ( PaO2 <40 mm Hg ó PaO2 / FIO2 <200 ) Acidosis respiratoria severa pH <7.25 Hipercapnia grave >60 mm Hg Consenso Mexicano para tratamiento de la EPOC Nov 2002

58. Ventilación Mecánica Indicaciones Paro respiratorio Somnolencia Alteraciones del estado de alerta Complicaciones cardiovasculares (Hipotensión, choque, falla cardiaca) Otras complicaciones: Alteraciones metabólicas, sepsis, neumonía, embolismo pulmonar, barotrauma, derrame pleural masivo, etc. Falla de la VPPNI (Ventilación de Presión Positiva No Invasiva) Consenso Mexicano para tratamiento de la EPOC Nov 2002

59. Exacerbación de EPOC Hacen falta estudios controlados Antibióticos (espectro amplio o definido) Esteroides Antibióticos y Esteroides (dosis y duración) Componente, contenido, transporte de moco Mejorar fuerza muscular y reducir fatiga Prevención de infección Marcadores biológicos de Infección e inflamación Etc.

60. Exacerbación de EPOC conclusiones La principal causa ---- Infecciosa Corticoesteroides sistémicos importantes Broncodilatadores Oxigeno Ventilación no invasiva