Hiperplasia suprarrenal congénita
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La hiperplasia suprarrenal congénita es una enfermedad hereditaria causada por la deficiencia de enzimas necesarias para la producción de cortisol. Esto causa un aumento en los niveles de ACTH que estimula excesivamente las glándulas suprarrenales, resultando en un exceso de andrógenos. La forma más común implica mutaciones en el gen CYP21A2. Puede presentarse como insuficiencia suprarrenal, hiperandrogenismo o ambos, y se trata con reemplazo de glucocorticoides y mineralocort
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- 2. Enfermedad causada por déficit hereditario de alguna enzimas necesarias para la esteroidogénesis suprarrenal del cortisol. Déficit de cortisol Aumento de producción de ACTH Hiperestimulación e hipertrofia/hiperplasia de la corteza adrenal Elevación de precursores por bloqueo enzimático Retroalimentación negativa
- 3. c
- 4. La incidencia varia de 1:10,000 a 1:20,000 nacimientos Mas prevalente en algunos grupos etnicos, o zonas geograficas remotas. La forma mas frecuente esta causada por mutaciones en CYP21A2, el gen que decodifica la enzima 21- hydroxilasa.
- 7. Es la forma más frecuente de HSC representando el 95% de casos. Presenta dos características principales › Insuficiencia suprarrenal › Hiperandrogenismo Describen dos formas principales › Clásica: incidencia de 1/15000 › No Clásica: incidencia de 1/1000 Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:117-28
- 9. Forma clásica perdedora de sal Déficit de cortisol y aldosterona crisis de pérdida salina en etapa neonatal Varón: macrogenitosomía Mujer: virilización de genitales externos Frecuente la hiperpigmentación de genitales 1 a 4 sem de vida: vómitos, letargia, diarrea, pérdida ponderal Deshidratación, hiponatremia, hiperkalemia, hipoglicemia, acidosis, y colapso hipovolémico. Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:117-28
- 10. Forma clásica virilizante simple Exceso de andrógenos desde la época fetal Síntesis de aldosterona no severamente afectada mantiene homeostasis de sodio, con renina elevada. Niñas: genitales externos ambiguos Niños y niñas levemente afectados pueden pasar desapercibidos durante infancia y presentar luego signos de hiperandrogenismo Vello pubiano, axilar y facial, olor corporal, acné severo, musculatura llamativa, crecimiento exagerado de pene, hipertrofia de clitoris, aceleración de crecimiento. Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:117-28
- 12. Forma no clásica Exceso de andrógenos en etapa postnatal Femenino: › Genitales externos femeninos al nacimiento › Hiperandrogenismo: pubarquia prematura, acné, aceleración del crecimiento y edad ósea. › Adultas: irregularidades menstruales, hirsutismo, calvicie, ovario poliquístico e infertilidad. Masculino: › Asintomáticos. › Acné, oligospermia, infertilidad Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:117-28
- 13. Tamizaje neonatal Objetivos: › Anticipar la crisis de pérdida salina › Evitar incorrecta asignación de sexo › Diagnostica precozmente las formas virilizantes Determinación de 17 hidroxiprogesterona en sangre en papel filtro › Reflejan la severidad de la enfermedad › Después de las 48 horas › Se debe confirmar 2da con prueba sanguínea
- 15. Phyllis W. Speiser. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21- Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, September 2010, 95(9):4133–4160 Recomendaciones para el diagnostico
- 16. Diagnóstico genético de 21 OH › CYP21A2 localizado en el brazo corto del cromosoma 6p21.3 A. Rodríguez Sánchez. Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa. Pediatr Integral 2015; XIX (7): 488 – 497
- 17. Prader tipo 1, Hipertrofia simple del clítoris. Prader tipo 2, Hipertrofia del clítoris, mínima fusión de labios menores. Prader tipo 3, Hipertrofia de clítoris, fusión de labios, un solo orificio en el perine(seno urogenital único). Prader tipo 4, Hipertrofia de clítoris con apariencia de micropene, fusión total de labios mayores con apariencia escrotal, hipospadias penescrotal. Prader tipo 5, Gran hipertrofia de clítoris, con meato uretral en la punta del clítoris, Apariencia completa de genitales masculinos. Sin testículos.
- 19. Segunda forma más frecuente, registrando el 3– 5% de casos Dos formas: › Clásica: similar a la 21 OH, pero acumulación de 11DOC HTA e inhibición del SRAA, hipokalemia y debilidad muscular. › No clásica: muy rara, similar a 21 OH
- 21. Afecta la síntesis de todos los esteroides a nivel suprarrenal y gonadal. Forma clásica: muy severa con pérdida salina e insuficiencia suprarrenal. › Niños: insuficiente masculinización pseudohermafroditismo masculino con micropene e hipospadias. › Niñas: moderada virilización intrauterina por acción de la DHEA. Forma no clásica: hiperandrogenismo. Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:117-28
- 23. Elevación de la 11 DOC HTA + inhibición del SRAA XY con fenotipo masculino: ambigüedad genital de grado variable XY con fenotipo femenino: testes intraabdominales XX: ausencia de adrenarquia y pubertad Diagnóstico tardío (adolescentes): ausencia de pubertad e hipogonadismo hipergonadotrópico. No existe déficit de cortisol porque la corticoesterona sustituye su acción
- 25. StAR: steroidogenic acute regulatory protein Proteína esencial para el transporte de colesterol al interior de mitocondria. Déficit severo suprarrenal y gonadal pérdida salina e insuficiencia suprarrenal RN: genitales externos femeninos. Hiperpigmentación de las mamas, zona periumbilical o línea alba se presentan en el 75% de los casos.
- 26. Dx: ACTH y Renina elevados
- 27. Glucocorticoides • Reemplazo del déficit de cortisol • Supresión de la sobreproducción androgénica adrenal (feedback negativo CRH) Mineralocorticoides • Corrección de disturbios hidroelectroliticos Adina F. Turcu, MDa, Richard J. Auchus, MD, PhDa. Adrenal Steroidogenesis and Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin N Am 44 (2015) 275–296
- 28. Glucocorticoides Hidrocortisona: preferida en niños y adolescentes › Primeros meses: 20-25mg/m2/d › 6 meses a 2 años: 15mg/m2/d › 8 años hasta pubertad: 8-10mg/m2/d Dexametasona: › Adultez: 0.25-0.50mg.
- 29. Minerolacorticoides Fluorhidrocortisona: › 0.05 – 0.1mg/d › Mantenimiento de 70-90ug/m2/d Suplemento de ClNa › 1-2g /d Adina F. Turcu, MDa, Richard J. Auchus, MD, PhDa. Adrenal Steroidogenesis and Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin N Am 44 (2015) 275–296
- 30. Reposición de líquidos Corrección de Na Corrección de acidosis metabólica Corrección de hipoglicemia Tratamiento con glucocorticoide: › Hidrocortisona EV cada 4 a 6h › Menores de 6 m: 25mg › Mayores de 6m: 75 – 100mg (4- 8mg/kg/dosis) Tratamiento mineralocorticoide: VO
- 31. Phyllis W. Speiser. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, September 2010, 95(9):4133–4160 Dosis de estrés en HSC Tto HSC no clásica
- 32. Niñas virilizadas Clitoridoplastia Perineoplastia Vaginoplastía A. Rodríguez Sánchez. Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa. Pediatr Integral 2015; XIX (7): 488 – 497
- 33. Sd. Cushing iatrogenico Osteoporosis Talla corta Infertilidad Problemas de salud mental Tumores testiculares Phyllis W. Speiser. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, September 2010, 95(9):4133–4160
Notas del editor
- The spectrum of enzymatic deficiencies ranges from mild to complete and from a single activity to several activities.
- steroidogenic acute regulatory (StAR) protein 3b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (HSD3B2), Aldosterona sintasa: corticosterona a aldosterona
- The classic forms of 21OHD are further grouped into “salt wasting” and “simple virilizing” subtypes, depending on whether mineralocorticoid synthesis is sufficiently impaired to cause spontaneous hypotensive crises in the infant. All forms of CAH are inherited in a monogenic, autosomal-recessive pattern.
- The cortisol synthetic block leads to corticotropin stimulation of the adrenal cortex, with accumulation of cortisol precursors that are diverted to sex hormone biosynthesis The excess 17OHP resulting from CYP21A2 deficiency is diverted through the pathways left accessible, to form potent androgens, such as testosterone and 5a-dihydrotestosterone (DHT). CYP17A1 mediates the conversion of 17-hydroxypregnenolone to DHEA (D5 pathway) and of 17OHP to AD
- About 75% of classic CAH cases suffer aldosterone deficiency with salt wasting, failure to thrive, and potentially fatal hypovolemia and shock. Approximately three-quarters of patients with classic 21OHD have aldosterone deficiency and thus are prone to volume depletion and hyperkalemia. Where neonatal screening is not performed, undiagnosed male infants might present with failure to thrive and dehydration in the first 2 weeks of life.
- Prenatal exposure to adrenal androgens activates the androgen receptors in genital skin, favors clitoral enlargement and labial fusion, and interferes with the urogenital sinus septation, which normally occurs at 7 weeks of gestation in girls.
- The mild subclinical impairment of cortisol synthesis in nonclassic CAH (NCCAH) generally does not lead to Addisonian crises. Nonclassic 21OHD is much more frequent, occurring in approximately 1 of 1000 Caucasians and more commonly in certain ethnic groups, such as Ashkenazi Jews, Hispanics, (1:53), Yugoslavs (1:62), and Italians (1:300). Children with nonclassic 21OHD may exhibit evidence of androgen excess at various ages, such as premature pubarche and oily skin, but not genital virilization. Poorly controlled adolescent girls might experience hirsutism, acne, and irregular menses, similarly with patients with PCOS.
- Upstream steroid precursors accumulate and are diverted toward accessible pathways to form potent androgens 17OHP has traditionally been used for both diagnosis and monitoring of the disease. Immunofluorometric assay Diagnosis of 21OHD relies on elevated 17OHP, one of the direct substrates of the deficient enzyme. The 17OHP levels are reflective of disease severity.
- False-positive results, however, are common in premature and severely ill infants. False negative rates of up to 22% have been reported in infant screening,39,40 particularly when mothers had been exposed to glucocorticoids prenatally.
- Genetic testing of CYP21A2 detects 90% to 95% of mutant alleles and is useful when steroid results are equivocal or unreliable (hypopituitarism) and for genetic counseling, particularly in nonclassic 21OHD.
- Deficiente conversión de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona en cortisol y corticosterona. Déficit de cortisol y un aumento de los niveles plasmáticos de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona
- El diagnóstico hormonal se confirma por un aumento de los valores plasmáticos de 11-desoxicortisol los cuales se encuentran entre 10-20 ng/mL, y el incremento importante de los andrógenos (DHEA-S, androstenediona y testosterona).
- Afecta la síntesis de todos los esteroides (corticoides, mineralocorticoides y andrógenos) tanto a nivel suprarrenal como gonadal.
- El diagnóstico hormonal se realizará según el perfil hormonal en el que destaca una acumulación significativa de los Δ-5-esteroides, especialmente de 17 OH pregnenolona y DHEA
- Bloqueo de la síntesis de andrógenos y cortisol a nivel suprarrenal con la consiguiente hipersecreción compensatoria de ACTH y por la ausencia de esteroides sexuales a nivel gonadal. Los altos niveles de ACTH estimulan la síntesis de grandes cantidades de desoxicorticosterona, corticosterona y 18-hidroxicorticosterona a nivel de la glomerulosa suprarrenal. Estos esteroides, por su efecto mineralocorticoide, retienen sal y agua y secundariamente llevan a producir hipertensión arterial e inhibición del sistema renina-angiotensina.
- El diagnóstico se realiza tardíamente en los dos sexos, y se basa en los niveles disminuidos de todos los esteroides posteriores a la 17-α-hidroxilasa y la elevación de pregnenolona, progesterona, desoxicorticosterona y corticosterona.
- La HSC lipoidea es la forma más rara y más grave de HSC. Los recién nacidos afectados se presentan invariablemente con genitales externos femeninos, independientemente del cariotipo, ya que en los sujetos XY el defecto de la esteroidogénesis en la zona gonadal produce una ausencia de testosterona.
- El diagnóstico se confirma con los valores de ACTH y renina muy elevados, mientras que todos los esteroides suprarrenales tales como el cortisol, progesterona, DHEA, 17- OHP, 17-hidroxipregnenolona y androstenediona,tanto basales como tras estímulo con ACTH están disminuidos o indetectables
- The goals of therapy for classic 21OHD are to replace the hormonal deficits, while adequately suppressing the androgen excess. This balance is often hard to achieve without causing iatrogenic Cushing syndrome. 17OHP should not be consistently in the normal range: values of 1000 to 3000 ng/dL are acceptable
- Hydrocortisone is preferred in children and adolescents, until growth is completed, because of its short action, which limits the potential to suppress growth. Hydrocortisone also serves as replacement therapy for adults, but long-acting synthetic glucocorticoids are often preferred, owing to less frequent dosing. The longer duration of action and higher potency of drugs like prednisolone and dexamethasone, however, might increase the risk of detrimental effects, including weight gain, dermal atrophy, poor sleep, and bone loss.
- Is necessary in patients with classic 21OHD. Infants with the most severe (salt-wasting) forms of disease need higher mineralocorticoid doses and additionally require supplementation with sodium chloride (1–2 g sodium chloride daily) while the renal function matures. Becomes unnecessary in adults, possibly because of extra-adrenal 21-hydroxylation of adrenal-derived progesterone.
- In adolescents with irregular menses and acne, symptoms are usually reversed within 3 months of GC treatment, whereas remission of hirsutism is more difficult to achieve with GC monotherapy. Treatment of hirsutism may be best served by the addition of an oral contraceptive and/or antiandrogens