Ponente: Javier Cortés Bordoy. Coordinador del Grupo Español sobre vacuna VPH. Palma de Mallorca.

1. CIN2
La Crónica de una
Muerte Anunciada
Javier Cortés
Palma de Mallorca
JC14
He recibido becas de viaje y honorarios por asesorías de Genómica, Qiagen y Roche

2. CIN2
La Crónica de una
Muerte Anunciada
JC14

3. CIN2
La Crónica de una
Muerte Anunciada
JC14
CIN2: Reality or Myth?
Anna Barbara Moscicki
CS 3-3
EUROGIN 2013, Firenze

4. El problema no es el
TENEMOS UN PROBLEMA: ACUDAMOS A LOS PENSADORES
El problema no es el
problema.
El problema es tu actitud
ante el problema.
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5. ¿COMO AFRONTAMOS LOS PROBLEMAS QUE TENEMOS?
JC14

6. Fu YS, Reagan JW, Richart RM, Stock R.: Definition of cervical cancer precursors.
Grundmann E., Eds. Cancer of the Uterine Cervix. Stuttgart; Gustav Fischer Verlag, 1985
Richart RM.:
Natural History of Cervical Intraepithelial Neoplasia
Clin Obstet Gynecol 1967; 10:748-84
DISPLASIA
LEVE
DISPLASIA
MODERADA
DISPLASIA
SEVERA
CARCINOMA
IN SITU
CIN1 CIN2 CIN3
HE AQUÍ EL PROBLEMA
JC14

7. La dimensión española del problema
Nº DE CASOS
ANUALES
CIN1 40.500
CIN2 26.200CIN2 26.200
CIN3 28.400
En España nos gastamos al año 147.284.211 € en tratar el CIN
Castellsagué X.: JLGTD 2009; 13:38-45
Estimación ICO. Cortesía Xavier Bosch
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8. LAS CLAVES DEL PROBLEMA
• La reproducibilidad inter/intraobservador de un diagnóstico de CIN2 no supera• La reproducibilidad inter/intraobservador de un diagnóstico de CIN2 no supera
el 50%
• 1 de cada 3 CIN2 regresan sin tratamiento en un período de 12 meses
especialmente en mujeres < 24 años
• 1 de cada 3 CIN2 progresan a CIN3
Dalla Palma P.: The reproducibility of CIN diagnoses among different pathologists: data from
histology reviews from a multicenter randomized study. Am J Clin Pathol 2009;132:125-32.
Guedes AC.: Short-term outcome of cervical intraepithelial neoplasia grade 2: considerations for
management strategies and reproducibility of diagnosis. Anticancer Res 2010;30:2319-23.
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9. LAS TASAS DE PROGRESIÓN / REGRESIÓN
CIN2
CIN1
30%
CIN2: Reality or Myth?
Anna Barbara Moscicki
CS 3-3
EUROGIN 2013, Firenze
1997 mujeres de 35 - 45 años seguidas 6 años
CIN3
30%
JC14
1997 mujeres de 35 - 45 años seguidas 6 años
Evolución de los CIN2: 56% Normal
24% CIN1
4% CIN2
16% CIN3+
Wang SM.: Int J Gynecol Cancer 2013;23:716-23.

10. ¿EXISTE EL CIN2?
¿Es el CIN2 un CIN1 sobre-diagnosticado?
¿Es el CIN2 un CIN3 infra-diagnosticado?
JC14
Necesitamos ser objetivos en nuestro diagnóstico, porque
la repercusión en el procedimiento clínico derivado es
muy importante

11. • Alrededor de un 60-80% de las lesiones de CIN1 se resuelven
espontáneamente sin necesidad de tratamiento: sólo un 5-
10% progresan a CIN3.
• Recomendación
– Co-test a los 12 meses (preferible).
– Colposcopia y citología a los 12 meses (aceptable)
OBSERVAR LOS CIN1
– Con CIN1 persistente por al menos 2 años (biopsia
requerida) se aceptan dos posibles conductas:
• Seguimiento anual mediante co-test
• Tratamiento de la lesión
Guía Española de Prevención Secundaria del Cáncer de Cuello de Útero.
En Prensa.
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12. • El Dr. George Herbert "Herb" Green (1916–2001) dirigió un
ensayo de seguimiento de carcinomas in situ de cérvix no
tratados, sin consentimiento de las pacientes, entre 1966 y
1974 en el National Women’s Hospital de Auckland, New
Zealand.
• El sostenía que el CIS no era una lesión preneoplásica y que por
tanto no necesitaba ser tratado
TRATAR LOS CIN3
tanto no necesitaba ser tratado
• La aparición de un substancial número de cánceres invasores
en la cohorte motivó una investigación – la Cartwright Inquiry -
que determinó la ilegalidad no ética del ensayo y sentó las
bases de la necesidad de tratar el CIS
McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, Skegg DC.:
Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer
in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study.
Lancet Oncol 2008;9:425-34
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13. ¿QUE HACEMOS CON EL CIN2?
No podemos resolver los problemas pensando
de la misma manera que cuando los creamos
JC14

14. Una referencia olvidada del pionero
• Datos recientes demuestran de forma consistente que el
HPV es etiológicamente necesario para que se desarrolle un
cáncer de cérvix.
Richart RM.: A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia.
Obstet Gynecol 1990;75:131-3.
cáncer de cérvix.
• Sugerimos que la terminología de las lesiones precancerosas
de cérvix VPH-relacionadas sea modificada a dos términos,
mejor que a tres.
• Esta nueva terminología, CIN de bajo grado con cambios VPH
y CIN de alto grado, se adaptaría mejor a los requerimientos
del cuidado clínico y a las evidencias de la ciencia básica.
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15. UNA PROPUESTA RECIENTE EN ESTA LÍNEA
El College of American Pathologists y la American Society for Colposcopy
and Cervical Pathology, en colaboración con otras 35 organizaciones
convocaron una conferencia de consenso llamada ”Lower Anogenital
Squamous Terminology (LAST) Project”
Las conclusiones de este proyecto incluyen el uso de una terminología en
dos bloques para describir la histología de las lesiones asociadas al VPH en
toda el área genital, vulva, vagina, cervix, pene, periano y ano: “bajo grado”
Waxman AG.: Revised terminology for cervical histopathology and its implications for
management of high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix
Obstet Gynecol 2012;120:1465-71
toda el área genital, vulva, vagina, cervix, pene, periano y ano: “bajo grado”
y “alto grado”, similar a la que recomienda el Sistema Bethesda para los
resultados citológicos
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16. Los Criterios Histológicos
LSIL
Proliferación de células
escamosas o metaplásicas con
características nucleares
anormales.
Hay poca
maduración/diferenciación del
citoplasma en el tercio inferior
del epitelio: comienza en el
tercio medio y es relativamente
HSIL
Proliferación de células
escamosas o metaplásicas con
características nucleares
anormales.
Hay poca o nula
maduración/diferenciación del
citoplasma en los tercios medio y
superficial del epitelio.del epitelio: comienza en el
tercio medio y es relativamente
normal en el tercio superior.
Las figuras mitóticas están
presentes solo en la parte
inferior del epitelio.
Presencia de koilocitosis.
superficial del epitelio.
Las figuras mitóticas se pueden
encontrar en la parte media y/o
superficial del epitelio.
Darragh TM and Members of LAST Project Work Groups. The Lower Anogenital
Squamous Terminology Standardization Project for HPV-Associated Lesions: background
and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the
American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. J Low Genit Tract Dis.
2012;16:205-42.
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17. LA PROPUESTA LAST
Nuno T, Garcia F.: The Lower Anogenital Squamous Terminology
Project and its implications for clinical care.
Obstet Gynecol Clin North Am. 2013;40:225-33
La inmunotinción tisular para p16INK4a es recomendada
para clasificar adecuadamente las lesiones.
Waxman AG.: Revised terminology for cervical histopathology and its implications for
management of high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix
Obstet Gynecol 2012;120:1465-71
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18. Un recordatorio bastante esquemático
• El oncogen E7 del VPH inactiva el genRB, que regula el ciclo celular
a través de la producción de pRb: la célula, liberada de su control
principal de replicación, entra en un proceso incontrolado de
multiplicación.
• El oncogen E6 del VPH destruye la p53, proteina producida por un
gen supresor tumoral que detecta los daños genéticos y si no
puede reparalos induce la apoptosis celular: la célula dañada nopuede reparalos induce la apoptosis celular: la célula dañada no
se repara y no entra en apoptosis.
• P16INK4a es una proteina codificada por el gen supresor tumoral
CDKN2A, localizado en el cromosoma 9. Regula la producción de
pRb.
• La p16INK4a trata de activar el gen Rb degradado para intentar
frenar el proceso y se sobrexpresa.
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19. El valor predictivo negativo para CIN2+ de la expresión de
p16INK4a en histologías de CIN1 es del 96%, lo que sugiere un
papel decisivo de esta valoración en el manejo de este tipo de
lesiones
Hariri J.: Int J Gynecol Pathol 2007; 26: 223 - 8
P16INK4a en el procedimiento diagnóstico del CIN
• Liao GD.: p16INK4A immunohistochemical staining and predictive value for
progression of cervical intraepithelial neoplasia grade 1: A prospective study in China.
Int J Cancer 2014;134:1715-24
• Pacchiarotti A.: Prognostic value of p16-INK4A protein in women with negative or
CIN1 histology result: a follow-up study. Int J Cancer 2014;134:897-904.
JC14

20. Facilita el diagnostico
diferencial entre los
simuladores de lesion
cervical (metaplasia
escamosa inmadura,
paraqueratosis, atrofia e
inflamacion) y las
verdaderas lesiones
P16INK4a en el procedimiento diagnóstico del CIN
verdaderas lesiones
intraepiteliales de alto grado
A) Negativo en una mucosa exocervical atrófica
B) Positivo focal (NEGATIVO) en un epitelio escamoso exocervical con paraqueratosis
C) Positividad difusa y basal en una lesión de bajo grado
D) Positividad difusa y basal en una lesión de alto grado
.
Tomado de Torres FJ.:
Rev Esp Patol 2012;45:86-95
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21. PARA LLEVAR A CASA…Y ACTUAR EN
CONSECUENCIA
• Adoptar la clasificación LAST para las lesiones
intraepiteliales de tracto genital inferior
– Bajo y Alto Grado
• Despedir con todos los honores a Ralph Richart y sus• Despedir con todos los honores a Ralph Richart y sus
CIN 1-2-3
• Dejar de especular y usar la p16INK4a para la filiación
adecuada histológica de las lesiones intraepiteliales
• Ir a celebrarlo
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22. JC14

23. http://www.eurogin.com/
MUCHAS GRACIAS
Javier Cortés cortes@ocea.es
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