1. ERRORES INNATOS DELERRORES INNATOS DEL
METABOLISMO (EIM):METABOLISMO (EIM):
Itámar González Perera
Programa Sesiones
Servicio de Farmacia
Trastornos del ciclo de la ureaTrastornos del ciclo de la urea

2. 1.1. EIM.EIM.
2.2. Hiperamoniemias. Trastornos delHiperamoniemias. Trastornos del
ciclo de la urea (TCU)ciclo de la urea (TCU)
3.3. ConclusionesConclusiones

3. Definición:Definición:
• Enfermedad causada por una mutaciónEnfermedad causada por una mutación
genética que conlleva la formación de unagenética que conlleva la formación de una
proteína anómala.proteína anómala.
• Ésta proteína anómala provoca laÉsta proteína anómala provoca la
alteración del funcionamiento de unaalteración del funcionamiento de una
determinada vía metabólica y cambios endeterminada vía metabólica y cambios en
la homeostasis celular.la homeostasis celular.
1. EIM

5. En los últimos años cada vez seEn los últimos años cada vez se
describen más EIM.describen más EIM.
• Mejoras bioquímicas.Mejoras bioquímicas.
• Diagnóstico genético.Diagnóstico genético.
Incidencia acumulada 1/500 RN vivosIncidencia acumulada 1/500 RN vivos
- Cistinuria 1/7000Cistinuria 1/7000
- Fenilcetonuria 1/12000Fenilcetonuria 1/12000
- TCU 1/25000 – 1/15000TCU 1/25000 – 1/15000
- Galactosemia 1/57000Galactosemia 1/57000
- Enfermedad jarabe de arce 1/200000Enfermedad jarabe de arce 1/200000
- Homocistinuria 1/200000Homocistinuria 1/200000
- Tirosinemia 1/100000Tirosinemia 1/100000

6. Fisiopatología de los EIM:Fisiopatología de los EIM:
• Acumulo del sustrato no metabolizadoAcumulo del sustrato no metabolizado
• Acumulo de metabolitos potencialmenteAcumulo de metabolitos potencialmente
tóxicos formados en vías alternativastóxicos formados en vías alternativas
• Síntesis reducida del metabolito finalSíntesis reducida del metabolito final
• Combinación de los anterioresCombinación de los anteriores

7. Medidas terapéuticasMedidas terapéuticas
• Limitar o suprimir el sustrato involucradoLimitar o suprimir el sustrato involucrado
• Disminución de la carga tóxicaDisminución de la carga tóxica
• Estimulación del enzima residualEstimulación del enzima residual
• Reposición del producto deficitarioReposición del producto deficitario

8. Estrategias terapéuticasEstrategias terapéuticas
1)1) Dieta: modificaciones cualitativas yDieta: modificaciones cualitativas y
cuantitativascuantitativas
2)2) Reposición enzimáticaReposición enzimática
3)3) TrasplanteTrasplante
4)4) FármacosFármacos
5)5) Terapia génicaTerapia génica

9. 3)Trasplantes.3)Trasplantes.
• Trasplante hepático: -Trasplante hepático: -
Acidemias orgánicas -Acidemias orgánicas -
TCU -TCU -
TirosinemiasTirosinemias
• Trasplante de médula ósea; corrige elTrasplante de médula ósea; corrige el
defecto enzimático asociado a algunasdefecto enzimático asociado a algunas
enfermedades lisosomales yenfermedades lisosomales y
peroxisómicasperoxisómicas

10. 4)Fármacos.4)Fármacos.
AA) Reducción de la toxicidad) Reducción de la toxicidad
• Aumentar la eliminación de metabolitos tóxicos:Aumentar la eliminación de metabolitos tóxicos:
BenzoatoBenzoato yy FenilbutiratoFenilbutirato en TCUen TCU
• Disminuir la producción de metabolitos tóxicos:Disminuir la producción de metabolitos tóxicos:
NTBCNTBC en tirosinemia óen tirosinemia ó AlopurinolAlopurinol en t. purinasen t. purinas
• Bloqueo de efectos tóxicos:Bloqueo de efectos tóxicos:
DextrometorfanoDextrometorfano yy KetaminaKetamina en hiperglicinemiaen hiperglicinemia
no cetósicano cetósica

11. 4)Fármacos.4)Fármacos.
B)Estimulación del enzima residualB)Estimulación del enzima residual
mediante cofactoresmediante cofactores
• Biotina:Biotina: déficit de Biotinidasa y Acidemiadéficit de Biotinidasa y Acidemia
PropiónicaPropiónica
• Hidroxicobalamina:Hidroxicobalamina: Acidemia MetilmalónicaAcidemia Metilmalónica
• Piridoxina:Piridoxina: MomocistinuriaMomocistinuria
• Tiamina:Tiamina: Enfermedad de Jarabe de ArceEnfermedad de Jarabe de Arce
• Ubiquinona:Ubiquinona: Trastornos de la cadenaTrastornos de la cadena
respiratoriarespiratoria
• Riboflavina:Riboflavina: Aciduria GlutáricaAciduria Glutárica

12. 4)Fármacos.4)Fármacos.
B) Terapia sustitutivaB) Terapia sustitutiva
• Imiglucerasa en la enf. GaucherImiglucerasa en la enf. Gaucher
• ααL-iduronidasa en la enf. HurlerL-iduronidasa en la enf. Hurler
• αα-glucosidasa en la enf. Pompe-glucosidasa en la enf. Pompe
• Iduronosulfatasa en MPS II ( enf Hunter)Iduronosulfatasa en MPS II ( enf Hunter)

13. 4)Fármacos.4)Fármacos.
D) Reposición de productosD) Reposición de productos
deficitariosdeficitarios
• HC en glucogenosisHC en glucogenosis
• Arginina y citrulina en TCUArginina y citrulina en TCU
• Uridina en t. de pirimidinasUridina en t. de pirimidinas
• Cobre-Histidina en enf. MenkesCobre-Histidina en enf. Menkes

17. Hiperamoniemias.Hiperamoniemias.
A) HereditariasA) Hereditarias
- Trastornos del Ciclo de la urea- Trastornos del Ciclo de la urea
- Acidemias orgánicas- Acidemias orgánicas
- Trastornos de la β-- Trastornos de la β-
Oxidación - Déficits deOxidación - Déficits de
piruvato carboxilasapiruvato carboxilasa
B) AdquiridasB) Adquiridas
- Enfermedad severa -- Enfermedad severa -
Asfixia neonatal -Asfixia neonatal -
Transitoria del neonato -Transitoria del neonato -
Infección asociada a obstrucción uretralInfección asociada a obstrucción uretral
2. Hiperamoniemias. Trastornos del ciclo de la urea.

18. Trastornos del ciclo de la urea.Trastornos del ciclo de la urea.
TCUTCU
• El ciclo es una ruta metabólica que tieneEl ciclo es una ruta metabólica que tiene
lugar en el hígado.lugar en el hígado.
• Permite eliminar el excedente de amonioPermite eliminar el excedente de amonio
procedente de la degradación de lasprocedente de la degradación de las
proteínas.proteínas.

19. 6 enzimas que permiten transformar el amonio (tóxico), en urea (no tóxico e
hidrosoluble)

21. Bloqueo del ciclo. ConsecuenciasBloqueo del ciclo. Consecuencias
• Por fallo de cualquiera de las 6 enzimas.Por fallo de cualquiera de las 6 enzimas.
• Aumento del amonio plasmático →Aumento del amonio plasmático →
Neurotoxicidad.Neurotoxicidad.
• 100-200100-200 μμmolesmoles μμmoles letargia, confusión,moles letargia, confusión,
vómitos…vómitos…
• > 250> 250 μμmoles → edema cerebral que puede sermoles → edema cerebral que puede ser
letal.letal.
• Necesidad de instaurar un tratamiento precoz,Necesidad de instaurar un tratamiento precoz,
incluso antes de conocer el diagnósticoincluso antes de conocer el diagnóstico
definitivo.definitivo.

22. Estrategias terapéuticasEstrategias terapéuticas
1.1. Dieta: suprimir la ingesta proteica en laDieta: suprimir la ingesta proteica en la
fase aguda, y en la fase crónica reducirlafase aguda, y en la fase crónica reducirla
a las necesidades anabólicas.a las necesidades anabólicas.
2.2. Aporte calórico elevado, para evitar elAporte calórico elevado, para evitar el
catabolismocatabolismo
3.3. Medidas dialíticas (NHMedidas dialíticas (NH44
++
> 400> 400 μμmoles)moles)
4.4. FármacosFármacos
5.5. Trasplante hepático y terapia génica.Trasplante hepático y terapia génica.

23. 4)Fármacos.4)Fármacos.
A)Benzoato sódicoA)Benzoato sódico
• Fármaco utilizado en los TCU para disminuir losFármaco utilizado en los TCU para disminuir los
niveles de amonio, tanto en laniveles de amonio, tanto en la
descompensación aguda como en la fasedescompensación aguda como en la fase
crónica.crónica.
• Se conjuga con Gly → Hipurato (orina)Se conjuga con Gly → Hipurato (orina)
• 1 mol de benzoato elimina un mol de NH1 mol de benzoato elimina un mol de NH44
++
• Dosis: BolusDosis: Bolus
de 250 mg/Kg ev en 90 minde 250 mg/Kg ev en 90 min
Perfusión de 250-400 mg/Kg/díaPerfusión de 250-400 mg/Kg/día
Mto: 250-400 mg/kg/día voMto: 250-400 mg/kg/día vo

24. 4)Fármacos.4)Fármacos.
A)Benzoato sódicoA)Benzoato sódico
• Preparación: - LaPreparación: - La
solución ev se prepara diluida en dextrosa 10%solución ev se prepara diluida en dextrosa 10%
en frascos de vidrio protegidos de la luz.en frascos de vidrio protegidos de la luz.
- Para la administración vo se- Para la administración vo se
preparan monodosis de producto (sobres).preparan monodosis de producto (sobres).
• Efectos secundarios:Efectos secundarios:
Vómitos, mucositis, aumento de transaminasas.Vómitos, mucositis, aumento de transaminasas.
Una sobredosificación puede dar lugar a unaUna sobredosificación puede dar lugar a una
mayor exc. de Kmayor exc. de K ++
y producir hipopotasemia yy producir hipopotasemia y
alcalosis metabólica.alcalosis metabólica.

25. 4)Fármacos.4)Fármacos.
B)Fenilbutirato sódicoB)Fenilbutirato sódico
(Ammonaps(Ammonaps®®
).).
• Fármaco utilizado en los TCU para disminuir losFármaco utilizado en los TCU para disminuir los
niveles de amonio, tanto en laniveles de amonio, tanto en la
descompensación aguda como en la fasedescompensación aguda como en la fase
crónica.crónica.
• FenilbutiratoFenilbutirato se oxida a fenilacetato, que sese oxida a fenilacetato, que se
conjuga con Glnconjuga con Gln → fenilacetilglutamina (orina).→ fenilacetilglutamina (orina).
• 1 mol de fenilbutirato elimina 2 moles de NH1 mol de fenilbutirato elimina 2 moles de NH44
++
• Dosis: 250-400 mg/Kg/día v.o.Dosis: 250-400 mg/Kg/día v.o.

26. 4)Fármacos.4)Fármacos.
B)Fenilbutirato sódicoB)Fenilbutirato sódico
(Ammonaps(Ammonaps®®
).).
• Administración: -Administración: -
Vía oral, antes de las comidas. -Vía oral, antes de las comidas. -
Se disuelve en agua y otros líquidos.Se disuelve en agua y otros líquidos.
• Efectos secundarios: -Efectos secundarios: -
Trastornos del ciclo menstrual.Trastornos del ciclo menstrual.
- Anorexia, vómitos y- Anorexia, vómitos y
dolor abdominal. -dolor abdominal. -
Sobredosificación: Hipopotasemia ySobredosificación: Hipopotasemia y
alcalosis metabólica.alcalosis metabólica.

28. 4)Fármacos4)Fármacos
C)Ácido carglúmico (CarbagluC)Ácido carglúmico (Carbaglu®®
))
• Activador del ciclo, ejerce efecto alostéricoActivador del ciclo, ejerce efecto alostérico
positivo sobre la NAGS.positivo sobre la NAGS.
• Indicaciones:Indicaciones:
- Def NAGS -- Def NAGS -
Hiperamoniemias 2Hiperamoniemias 2asas
que inhiben laque inhiben la
NAGS; acidemias orgánicasNAGS; acidemias orgánicas
(propionilCoA), intoxicación por valproato.(propionilCoA), intoxicación por valproato.
--
Hiperamoniemias secundarias conHiperamoniemias secundarias con
respuesta al test de Carbaglurespuesta al test de Carbaglu®®
- Def. CPS- Def. CPS

29. 4)Fármacos4)Fármacos
C)Ácido carglúmico (CarbagluC)Ácido carglúmico (Carbaglu®®
))
• Dosis: -Dosis: -
Inicial 100-250 mg/Kg/día (3-5 días) -Inicial 100-250 mg/Kg/día (3-5 días) -
Mto 10-100 mg/kg/díaMto 10-100 mg/kg/día

30. 6 enzimas que permiten transformar el amonio (tóxico), en urea (no tóxico e
hidrosoluble)
Ácido
carglúmico
+

31. 6 enzimas que permiten transformar el amonio (tóxico), en urea (no tóxico e
hidrosoluble)
Ácido
carglúmico
+

32. 4)Fármacos.4)Fármacos.
D)OtrosD)Otros
• Arginina y Citrulina.Arginina y Citrulina. Favorecen laFavorecen la
formación de urea y el anabolismo.formación de urea y el anabolismo.
• Carnitina.Carnitina. En las crisis hiperamonémicasEn las crisis hiperamonémicas
puede haber depleción por consumo.puede haber depleción por consumo.
• OndansetrónOndansetrón como antiemético paracomo antiemético para
facilitar la administración de preparadosfacilitar la administración de preparados
orales (ac. Carglúmico y fenilbutirato)orales (ac. Carglúmico y fenilbutirato)

33. PropuestasPropuestas
• Modelo normalizadoModelo normalizado
• Elaboración de KitsElaboración de Kits
• SeguimientoSeguimiento

34. ConclusiónConclusión
• Los errores EIM son individualmente pocoLos errores EIM son individualmente poco
frecuentes, pero colectivamente numerosos.frecuentes, pero colectivamente numerosos.
• Se van a diagnosticar cada vez con mayorSe van a diagnosticar cada vez con mayor
frecuencia.frecuencia.
• En algunos casos el tratamiento de éstos debeEn algunos casos el tratamiento de éstos debe
instaurarse de manera urgente → Necesidadinstaurarse de manera urgente → Necesidad
de disponer de un STOCK de fármacos para sude disponer de un STOCK de fármacos para su
tratamiento.tratamiento.

35. Gracias