Abordaje del paciente con hipersensibilidad a Betalactámicos

ABORDAJE DEL PACIENTE CON
HIPERSENSIBILIDAD A
BETALACTÁMICOS
Dr. Carlos Macouzet Sánchez
Residente de Segundo Año
Dra. med. Lucía Leal Villarreal
Profesora

HIPERSENSIBILIDAD A
BETALACTÁMICOS
Los betalactámicos son los antibióticos más usados y
representan la causa más frecuente de reacciones
de hipersensibilidad por antibióticos.
La prevalencia de hipersensibilidad a betalactámicos
en la población general es desconocida, ya que no
existen estudios prospectivos que evalúen las tasas de
sensibilización durante los tratamientos.
Clinical & Experimental Allergy, 2015 45, 300–327
Dr. Macouzet CRAIC Mty

HIPERSENSIBILIDAD A
BETALACTÁMICOS
Allergol Immunopathol (Madr). 2009;37(4):193–197
10-20 % de los
pacientes
hospitalizados
7% de la población en
general
REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD A
FÁRMACOS
1-10% de los pacientes
tienen pruebas
positivas (tipo I)

Curr Allergy Asthma Rep (2014) 14:476
8% de a población
reporta alergia a
penicilina
1 de cada 20
pacientes se somete a
pruebas diagnósticas
1 % de a población
reporta alergia a
cefalosporinas

Center for Disease Dynamics, Economics & Policy
2010
248 RECETAS PARA
PENICILINA
114 RECETAS PARA
CEFALOSPORINA
POR CADA 1000 PACIENTES

Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Centro Médico Nacional La
Raza del Instituto Mexicano
del Seguro Social
40% de las reacciones
adversas a medicamentos se
le atribuyen a la penicilina

Revisión de 1,389,538 tratamientos con cefalosporinas
administradas a 820,124 individuos.
Las personas con antecedentes de alergia a la
penicilina fueron más propensas a tener un nuevo
informe de alergia a cefalosporinas dentro de los 30
días de un curso de cefalosporina, en comparación
con los individuos que no tienen alergia a
medicamentos, a cefalosporinas, u otro no
betalactámico.
J Allergy Clin Immunol. 2015 Mar;135(3):745-52.

Estudio retrospectivo
1740 niños y adolescentes que recibieron
aplicaciones intramusculares mensuales de penicilina
G en un periodo promedio de 3.4 años
3.2% reportaron una “reacción alérgica”
0.2% desarrollaron anafilaxia
Lancet. 1991 Jun 1;337(8753):1308-10

La amoxicilina y ampicilina están
asociados con exantemas
maculopapulares en 5-10% de los
pacientes particularmente en
infecciones virales.
La tasa de reacciones a cefalosporinas
es 10 veces más baja que las
asociadas a penicilina.
Representa 0.7-10% de los casos de
anafilaxia

Macy E, Contreras R.
J Allergy Clin Immunol 2014; 133:790–6
Pacientes hospitalizados, con una historia de “alergia” a la penicilina
tenían más de 0.59 días en el hospital durante 20 meses de seguimiento,
en comparación con los controles.
Estos pacientes tuvieron 23.4% más probabilidades de tener C. difficile y
30.1% más probabilidades de tener Enterococcus resistente a la
vancomicina que los controles
Utilización de antibióticos alternativos tales como la clindamicina,
quinolonas y vancomicina.

Sade K, Holtzer I, Levo Y, Kivity S.
Clin Exp Allergy 2003; 33:501–6.
Los costos medios de antibióticos en
pacientes hospitalarios etiquetados como
alérgicos a la penicilina se estima en 63
veces mayor que para aquellos que no son
alérgicos a la penicilina.

FACTORES DE RIESGO
HISOTRIA PREVIA DE REACCIÓN
“ALÉRGICA” A LA PENICILINA
Incrementa un 0.4% la posibilidad de tener un reto positivo
GÉNERO FEMENINO
11.0% vs. 6.5%
Mayor número de prescripciones en general a mujeres

FACTORES DE RIESGO
VÍA Y FRECUENCIA
ADMINISTRACIÓN
Vía tópica es más inmunogénica y se ha demostrado que los
tratamientos frecuentes elevan la tasa de sensibilización
EDAD
20-49 años
Pacientes geriátricos presentas más eventos fatales

FACTORES DE RIESGO
INFECCIONES CONCURRENTES
VIRUS EPSTEIN BAR
HERPES VIRUS
CITOMEGALOVIRUS
DRESS Y HERPES VIRUS 6
VIH

ESTRUCTIRA MOLECULAR

Clinic Rev Allerg Immunol
DOI 10.1007/s12016-013-8367-x

DETERMINANTES ANTIGÉNICOS
Las penicilinas son demasiado pequeñas para ser antígenos
completos pero desarrollan inmunogenicidad al actuar como
haptenos al unirse covalentemente a proteínas de tejido o suero.

MAYORES MENORES
Los términos mayor y menor no se
refieren a la importancia clínica de
estos reactivos o determinantes, sino
más bien su actividad in vitro.

DETERMINANTES ANTIGÉNICOS MAYORES
El principal determinante antigénico de la bencilpenicilina es el
bencilpenicilol, que se forma por el ataque nucleófilo de la
molécula de la penicilina por el grupo amino de proteínas que se
encuentran en las membranas de plasma o células.
Aunque el determinante equivalente, cefalosporol, también
puede estar formado con las cefalosporinas, se sabe menos
acerca de la respuesta inmunológica a esta estructura.
Las cefalosporinas presentan una mayor heterogeneidad de los
determinantes alergénicos que las penicilinas debido a su cadena
lateral adicional en el anillo de dihidrotiazina.
A. Madaan, J.T.-C. Li / Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 463–476

DETERMINANTES ANTIGÉNICOS MENORES
A.K. Thethi, R.G. Van Dellen / Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 445–461
15 % de los pacientes
reaccionan a bencilpenicilina G
No presentan reactividad cruzada
Anafilaxia grave

Debido a las diferencias en los procesos de degradación entre
penicilinas y cefalosporinas, las reacciones inmunes a la penicilina
pueden ser investigados por la detección de IgE específica frente
a determinantes mayores y menores de penicilina, así como a
toda la molécula.
Por el contrario, la alergia a la cefalosporina sólo puede ser
estudiado por la detección de IgE frente a la molécula original.

OVERLAP
IIIIIIV
IVa
IVb IVc IVd

REACTIVIDAD CRUZADA
La reactividad cruzada entre los betalactámicos
no sólo se produce a través del anillo central
betalactámico, también debido a la homología
de cadena lateral
Carolyn J. Steber, PharmD

REACTIVIDAD CRUZADA
Los pacientes que experimentan reacciones adversas a
sólo cefalosporinas de tercera generación pueden tener
menor reactividad cruzada con penicilina en
comparación con las cefalosporinas de primera
generación, ya que estos últimos tienen más similitudes
estructurales con la penicilina.
REACTIVIDAD
CRUZADA
CEFASLOSPORINAS
1ª GEN 2ª GEN

REACTIVIDAD CRUZADA
La reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas
de segunda o tercera generación probablemente no es
mayor que la reactividad cruzada entre penicilinas y otras
clases de antibióticos.

REACTIVIDAD CRUZADA
La reactividad cruzada con cefalosporinas de
carbapenémicos y monobactámicos
deben considerarse potencialmente de
reacción cruzada con cefalosporinas debido a
las similitudes del anillo b-lactámicos .
La ceftazidima tiene cierta reactividad cruzada
con aztreonam porque ambos fármacos tienen
algunas cadenas laterales idénticos.

DIAGNÓSTICO
UNA HISTORIA CLÍNICA DETALLADA Y PRECISA
Detalles del medicamento
El tiempo de inicio
Resolución de los síntomas
Fotografías y relatos de testigos oculares

INDICACIONES
Los pacientes con "alergia a múltiples antibióticos”.
Los pacientes con antecedentes de reacción inmediata o
no inmediata a la penicilina y/o cefalosporinas que
requieren antibióticos frecuentes, (bronquiectasias, FQ,
diabetes, inmunodeficiencias primarias y secundarias o
con asplenia / hipoesplenismo) o que requieren
tratamiento específico con betalactámicos
La anafilaxia durante la anestesia general cuando la
penicilina se administró junto con otros medicamentos.

CONTRAINDICACIONES
Los pacientes que han sufrido de síntomas compatibles
con reacciones mediadas por IgG o IgM .
(Estos pacientes no deben recibir penicilina nuevamente)
Los pacientes con antecedentes familiares, pero sin
antecedentes personales de alergia a la penicilina.
Los pacientes con antecedentes de alergia a
betalactámicos, pero que posteriormente toleran la
misma penicilina.

PRUEBAS CUTÁNEAS
J. Barberán, et al.
Rev Esp Quimioter 2008;21(1):60-82
SENSIBILIDAD
<70%
ESPECIFICIDAD
>90%

PRUEBAS CUTÁNEAS
Allergy 2003: 58: 961–972
Los haptenos tienen que estar recién reconstituidos y tomados
directamente del vial.
Los haptenos comerciales disponibles para su
uso son PPL (penicilloyl poly-L-lysine), MDM y amoxicilina (AX).
La ampicilina (AMP) y las diferentes cefalosporinas también se
pueden utilizar.
La AX, AMP, o cualquier otro medicamento implicado debe estar
preparado en fresco todos los días a partir de la forma intravenosa
en condiciones estériles.

Allergy 2009: 64: 183–193

Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98:355.
VPP = 50%
DATOS LIMITADOS POR CUESTIONES ÉTICAS
VPN = >95%
PRUEBAS CUTÁNEAS

PRUEBA IN VITRO
J. Barberán, et al.
Rev Esp Quimioter 2008;21(1):60-82
Sólo está indicada en las reacciones inmediatas.
Este procedimiento evita el riesgo de las pruebas
cutáneas y es más rápido de realizar, pero su
costo es superior y tiene una menor sensibilidad.
Los 2 métodos más validados en la actualidad
son inmunoensayos, como el RAST y el CAP

REACCIÓN A AMX/CLV
J Allergy Clin Immunol 2010; 125:502.
Los pacientes que reaccionaron a la combinación de
amoxicilina/ácido clavulánico pueden ser alérgicos al
clavulanato .
Se debe considerar en un paciente que reaccionó a la
combinación, pero tiene pruebas cutáneas negativas a la
penicilina y la amoxicilina.
Aunque las pruebas cutáneas para clavulanato solo (20
mg/ml) son más sensibles que la prueba con la combinación
de amoxicilina y clavulanato , la obtención de clavulanato
para la prueba es extremadamente difícil.

J Allergy Clin Immunol 2010;126:994-9.

Alrededor del 25% de los sujetos con alergia a las cefalosporinas
tuvo resultados positivos a las penicilinas, del 3,1% al aztreonam,
2% al imipenem / cilastatina, y 1% a meropenem.
En especial aquellos que requieren los b-lactámicos como
alternativa, las pruebas cutáneas pre-tratamiento son
aconsejables ya que los resultados negativos indican la
tolerabilidad del b-lactámicos en cuestión.
J Allergy Clin Immunol 2010;126:994-9.

Yoon S-Y
A llergy 2013; 68: 938–944.
Se reclutaron 1421 pacientes que requirieron cefalosporinas
preoperatorias.
Setenta y cuatro pacientes (74/1421, 5.2%) fueron positivos al
menos una cefalosporina.
Sin embargo, ninguno de los que respondieron tenían
reacciones de hipersensibilidad inmediata después de una dosis
de prueba de la misma o diferente cefalosporina, que fueron
positivas en la prueba de piel.

Yoon S-Y
A llergy 2013; 68: 938–944.
La prueba intradérmica para cefalosporina tiene una
sensibilidad del 0%, una especificidad del 97.5%, un valor
predictivo negativo del 99,7% y un valor predictivo
positivo del 0%, cuando se enfrentan a los mismos
fármacos que dieron positivo en la prueba cutánea.
Las pruebas cutáneas de rutina con una cefalosporina
antes de su administración no son útile para predecir la
hipersensibilidad inmediata debido a la extremadamente
baja sensibilidad y VPP de la prueba cutánea.

TEST ACTIVACIÓN BASÓFILOS
Kim et al.
AllergyAsthmaImmunolRes.2014November;6(6):485-495.
SENSIBILIDAD
50-60%
ESPECIFICIDAD
90%

RETO
En un paciente con los resultados negativos de las pruebas
cutáneas, la ausencia de alergia debe ser confirmada por la
administración de una dosis, apropiada para la edad, de la
penicilina a la que reaccionó inicialmente el paciente, seguido de
una a dos horas de observación para asegurarse de que no se
produce una reacción inmediata.
El reto está indicado debido a que el valor predictivo negativo de la
prueba cutánea de penicilina con la combinación de PPL y
penicilina G es alto, pero no al 100 por ciento.
También, al confirmar que el fármaco se tolera maximizará la
comodidad del paciente y médico con el uso de penicilinas en el
futuro
Allergy Asthma Proc 2003; 24:199.

RETO
Para las pruebas de los pacientes hospitalizados con una necesidad
actual de una penicilina en particular, el reto puede ser incorporado
en la primera dosis parenteral mediante la administración de una
décima parte de una dosis normal, observando durante una hora, a
continuación, si no hay ninguna reacción adversa, la administración
del restante noventa por ciento de la dosis y la observación durante
otra hora.
Los pacientes que toleran este tipo de desafío demuestran que no
son alérgicos y pueden recibir dosis adicionales normalmente.

Drug Hypersensitivity. Med Clin N Am 90(2006): 233-260.

RETO
REACCIÓN A
AMX
RETO A AMX RETO A PENICILINA

RETO
REACCIÓN A
AMX/CLAV
RETO A AMX/CLAV RETO A PENICILINA

ALTERNATIVAS

RECOMENDACIONES
Evitar las pruebas, repetir retos, o desensibilizar a pacientes
con antecedentes asociados a los betalactámicos de
necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens
Johnson, DRESS, hepatitis grave, nefritis intersticial, o
anemia hemolítica
Evitar el uso innecesario de antibióticos, especialmente en
el contexto de las infecciones virales

RECOMENDACIONES
Esperar una mayor incidencia de nuevas reacciones en
individuos con reacciones a tres o más medicamentos ya
indicadas en sus registros médicos
Esperar reacciones adversas con el uso de
betalactámicos en pacientes con alergia reportada y
estar listo para el tratamiento de la anafilaxia, en
particular con las exposiciones parenterales

FUTURO
Identificar y validar una mayor gama de determinantes
betalactámicos.
La identificación de los metabolitos de cefalosporinas
contribuirá al diagnóstico de aquellas reacciones que no
son causados por la cefalosporina parenteral.
Desarrollar las pruebas de laboratorio sensibles y
accesibles que se pueden usar para diagnosticar la
alergia a medicamentos en ambas reacciones inmediatas
y no inmediatas.
Se deben establecer los estudios de asociación de
genómicas en pacientes con reacciones de
hipersensibilidad graves tipo I y tipo IV.

CONCLUSIONES
Immunol Allergy Clin N Am 34 (2014) 489–506
El mejor enfoque en un paciente con alergia a
b- lactamatámicos es realizar pruebas cutáneas
con el fármaco que se propone utilizar, y si
resultan negativas, se procederá al reto con el
medicamento en cuestión.

CONCLUSIONES
Sólo el 15 % de los pacientes con
antecedentes de alergia a la penicilina
tienen pruebas cutáneas positivas y, de
estos, el 98 % va a tolerar una
cefalosporina.
Sin embargo, menos del 1% presentará
anafilaxia fatal.
Executive summary of disease management of drug hypersensitivity: a
practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:655–700

CONCLUSIONES
Si las pruebas cutáneas a la penicilina
son positivas, se debe dar un
medicamento alternativo, o darle a la
cefalosporina mediante un reto o realizar
una desensibilización.
Executive summary of disease management of drug hypersensitivity: a
practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:655–700

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