Sesión Clínica del CRAIC "Coccidioidomicosis generalizada"

1. Asesor: Dra. María del Carmen Zarate Hernández
Dr. Rodrigo Alejandro De la Cruz Cruz
24 de abril de 2020
Caso clínico de inmunología:
Coccidioidomicosis generalizada

2. Pamela P. Lee,Yu-Lung Lau. Cellular and Molecular Defects Underlying invasive Fungal infections—Revelations from endemic Mycoses. Front. Immunol. (2017) 8:735.
Dr. De la Cruz
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3. Coccidioidomicosis
• Hábitat:
• Tierra alcalina en áreas con clima seco y desértico.
• Condiciones que aumentan el riesgo:
• Excavaciones.
• Tormentas de polvo.
• Terremotos.
• Ocupaciones de mayor riesgo:
• Construcción.
• Granjeros.
• Excavadores.
• Arqueólogos.
• Personal de prisiones y prisioneros.
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4. Pamela P. Lee,Yu-Lung Lau. Cellular and Molecular Defects Underlying invasive Fungal infections—Revelations from endemic Mycoses. Front. Immunol. (2017) 8:735.
Coccidioidomicosis
Coccidiodes
immitis
Sitio inicial de infección:
Neumonía, generalmente enfermedad respiratoria leve.
Rara vez con infección primaria cutánea en sitio de inoculación
por herida.
Enfermedad diseminada:
Fungemia.
Linfadenopatía.
Lesiones cutáneas cercanas a sitio primario.
Osteoarticular.
Meningitis.
Condición predisponente:
Inmunocompromiso (VIH, IDP, Quimioterapia, trasplante,
inmunosupresores, diabetes mellitus.
Afroamericanos y filipinos.
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5. Clasificación de IDP
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6. Bousfiha, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol 2017.
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7. Bousfiha, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol 2017.
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8. -
Impresión diagnóstica:
Enfermedad granulomatosa
crónica
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9. Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
Introducción
• Es causado por un defecto profundo en el estallido respiratorio
posterior a la fagocitosis, lo que causa infecciones graves recurrentes.
• Aunque el defecto en el estallido respiratorio es el defecto común,
existe una heterogeneidad molecular en el mecanismo que lo causa.
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10. Berendes H, Bridges RA, Good RA. A fatal granulomatosus of childhood: the clinical study of a new syndrome. Minn Med. 1957 May;40(5):309-12.
Historia
• 1957 – Enfermedad granulomatosa
fatal de la infancia.
• 4 pacientes masculinos con infecciones
graves recurrentes desenlace fatal a
pesar del tratamiento agresivo.
• 3 de ellos sin antecedentes familiares, 1
con patrón de herencia ligada a X.
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11. Historia
• Laboratorio:
• Anemia (temprana-tardía).
• Leucocitosis persistente.
• Incremento de globulina +/- disminución
de albúmina.
• VSG elevada persistente.
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12. Historia
Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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13. Historia
1933 – Baldrige y Gerard
Durante la fagocitosis, los
neutrófilos aumentan el
consumo de oxígeno.
1959 – Sbarra y Karnovsky
El oxígeno no era usado por
las mitocondrias, era usado
para producir moléculas
bactericidas.
1967 – Holmes
En la EGC el estallido
respiratorio no sucede.
1968 – Baehner y Nathan
Inicia el uso de NBT para el
diagnóstico de la EGC.
1973 – Babior
El radical de oxígeno
“superóxido” O2
- en el
producto inicial del estallido
respiratorio.
1974 – Curnette
Los neutrófilos de los
pacientes de EGC no generan
superóxido.
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14. Historia
1975 – Curnutte
Descubrió el defecto en
la NADPH oxidasa unida
a membrana.
1983 - 1985
Segal/Hamers/Weenin
g
Variante: ligada a X y
autosómica recesiva.
1987 – Dinauer /
Teahan
Identifican subunidades
de gp91 y p22.
1988 - 1990
Leto/Nunoi/Volpp
Identifican p47, p67 y
p40
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15. Epidemiología
• Es una inmunodeficiencia congénita poco común, afecta a
aproximadamente 1 de cada 250,000 individuos.
• Los síntomas inician durante el primer año de vida en 2/3 partes de
los pacientes, pero son muy variables en intensidad.
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16. Características clínicas
Infecciones:
• Neumonía*.
• Linfadenitis.
• Abscesos cutáneos.
• Abscesos hepáticos.
• Osteomielitis.
• Sepsis.
Microorganismos:
• Staphylococcus aureus.
• Aspergillus sp.
• Bacterias entéricas gram negativas.
• BCG.
• Hongos.
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17. Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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18. Características clínicas
• Los portadores de cualquiera de las variantes son generalmente
asintomáticos, con 3 excepciones en la “ligada a X”:
• La mitad de los portadores tienen estomatitis recurrentes o ulceras orales
moderadas a graves.
• En un porcentaje pequeño los pacientes tienen inactivación del cromosoma X
sano en los neutrófilos, si la función es <10% puede haber aumento leve del
riesgo a infecciones.
• ¼ desarrollan lupus discoide.
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19. Fisiopatología
Mutación Herencia Prevalencia
gp91phox Ligada a X 70%
p22phox Autosómica recesiva 5%
p47phox Autosómica recesiva 20%
p67phox Autosómica recesiva 5%
p40phox Autosómica recesiva 1 paciente
Subunidades
unidas a
membrana
Subunidades
citosólicos
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NADPH oxidasa
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20. Modelo tridimensional:
Forma activada unida a
NADPH de gp91
Fisiopatología
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21. Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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22. Fisiopatología
• Función alterada de la NADPH oxidasa:
• Inhabilidad de producir superóxido y sus productos derivados que lleva a
disminución de la actividad bactericida.
• La falla en producción de H2O2 reduce la apoptosis dependiente de especies
reactivas de oxígeno, causa supervivencia anormal de los neutrófilos y
formación de granulomas.
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23. Fisiopatología
• Otras causas moleculares que causan deficiencia de la NADPH oxidasa
de los neutrófilos:
• Mutación del gen RAC2: encontrado en el cr22q13.
• Mutación del gen G6PD: encontrado en crXq28.
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24. D. Roos. Molecular diagnosis of chronic granulomatous disease. Clinical and Experimental Immunology,2013, 175: 139–149
Diagnóstico
• Como screening, el estallido respiratorio se puede medir por:
• Generación de superóxido:
• Nitroazul de tetrazolio (NBT).
• Ferrocitocromo.
• Isoluminol.
• Lucigenina.
• Producción de peróxido de hidrógeno:
• 1,2,3-dihidrorhodamina (DHR).
• 10-acetil-3,7-dihidroxiphenoxazina (Resorufina/rojo Amplex).
• 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona (Luminol).
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25. Diagnóstico
• NBT:
• La tinción amarilla se reduce por el
superóxido a formazan (insoluble) y se
torna azul oscuro.
• En la EGC no hay o hay muy pocos
depósitos de formazan en los neutrófilos.
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26. Diagnóstico
• DHR:
• La molécula entra libremente a la célula y se oxida a rodamina, la cual emite
una señal fluorescente a 585 nm cuando se excita con luz de 488 nm.
• La oxidación es dependiente de peroxidasa, por lo que los pacientes con
deficiencia de esta darán falsos negativos.
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27. Diagnóstico
• Identificación de subgrupo:
• Le identificación de la proteína afectada puede ser recomendable de hacer
antes del análisis de mutaciones.
FACS (Fluorescence-activated cell sorting) gp91phox
Immunoblot: 5 subunidades
Considerar medir actividad de la NADPH oxidasa (variante+)), o
Realizar estudio genético
(+) Confirma mutación
en gp91
(+) Alguna subunidad citosólica = mutación
en esa subunidad.
(+) Una subunidad unida a membrana = La
otra también será positiva
(-)
(-)
(+)
(+)
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28. Diagnóstico
• Variante (+): mutación de alguna subunidad de la NADPH oxidasa que
mantiene la expresión de la proteína intacta, pero destruye la
actividad enzimática.
• Se puede diferenciar si la actividad esta disminuida en la localización de las
subunidades (unida a membrana vs citosol), pero no en cada subunidad.
• Ensayo de oxidasa libre de células.
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29. Diagnóstico
• Análisis de mutación:
• Se debería determinar en cada paciente con diagnóstico de EGC.
• Los portadores sólo se pueden detectar por este medio.
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30. Resumen de
abordaje
diagnóstico
(tabla)
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31. Resumen de
abordaje molecular
(diagrama)
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32. Mutaciones
• Se han encontrado mas de 1,200 familias con
mutaciones de la EGC ligada a X (gen CYBB).
• Tanto en presentación clínica como a nivel molecular,
la EGC es muy heterogénea.
Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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33. Mutaciones
Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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34. Síndrome similar a EGC
• Mutación en Rac2.
• Deficiencia de Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.
Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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35. Tratamiento
• El pronóstico de la EGC ha cambiado drásticamente desde su
descubrimiento en 1950 gracias a las opciones terapéuticas.
• Incluye medidas generales como lavar las heridas de manera
oportuna con agua y jabón, evitar tabaquismo, evitar hongos en casa,
higiene dental, etc.
Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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36. Tratamiento
1. Prevención de infecciones con inmunizaciones.
2. Trimetoprim sulfametoxazol profiláctico.
3. Antifúngicos profilácticos.
4. Interferón γ recombinante profiláctico.
5. Uso temprano y agresivo de antibióticos intravenosos.
6. Drenaje quirúrgico o resección de enfermedades persistentes.
Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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37. Tratamiento
• Trimetoprim sulfametoxazol profiláctico.
• Dosis: 5 mg/kg/día en 1 o 2 dosis.
• Dosis máxima: 160 mg/día (TMP).
• Alternativa: Dicloxacilina profiláctica.
• 25 a 50 mg/kg/día.
• La información al momento no parece indicar que el uso de
antibióticos a largo plazo aumente las infecciones por hongos en la
ECG. Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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38. Tratamiento
• Itraconazol.
• Dosis: 10 mg/kg en 1 dosis.
• Dosis máxima: 200 mg.
• La efectividad es menos clara que con los antibióticos profilácticos, ya
que las infecciones fúngicas aun aparecen con el tratamiento con
itraconazol, aun así se recomienda su uso.
Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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39. Tratamiento
• Interferón γ recombinante.
• Dosis: 50 µg/m2 SC 3 veces por semana.
• Dosis en <0.5 m2 : 1.5 µg/kg SC 3 veces por semana.
• Efectos adversos comunes: cefalea y fiebre de bajo grado pocas horas
después de la administración.
Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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40. Elizabeth M Kang. Chronic Granulomatous Disease: Overview and Hematopoietic Stem Cell Transplant. J Allergy Clin Immunol. 2011 June ; 127(6): 1319–1326
Tratamiento
• El trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos tiene una buena tasa de
supervivencia:
• Antes del año 2000: 85%.
• Actual: 90 a 95%.
• En general, parece ser recomendable un régimen de intensidad reducida sobre
un mieloablativo por el menor riesgo de infecciones y de EICH.
• En pacientes con EGC ligada a X, se recomienda uso de rituximab previo al
trasplante para disminuir reacciones al trasplante.
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41. Elizabeth M Kang. Chronic Granulomatous Disease: Overview and Hematopoietic Stem Cell Transplant. J Allergy Clin Immunol. 2011 June ; 127(6): 1319–1326
Dr. De la Cruz
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42. Otras consideraciones
• Transfusiones:
• En los pacientes con EGC ligada a X puede haber un “síndrome de deleción de genes
contiguos” con un gen que expresa una glicoproteína necesaria para la expresión del
antígeno Kell (gen KX).
• Esta mutación hace que los pacientes con EGCX se sensibilicen al antígeno Kell de manera
rápida, por lo que se recomienda transfundir a los pacientes con sospecha de EGC con sangre
Kx negativa hasta estar seguro que no es una mutación del gp91.
Ochs. Primary immunodeficiency diseases. 3° ed.
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43. Matire B, et al. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease: An Italian multicenter study. Clinical Immunology (2008) 126, 155–164
Pronóstico
• Supervivencia a:
• 10 años: 97%.
• 20 años: 83%.
• 25 años: 46%.
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44. Diagnóstico diferencial:
Mutación con ganancia de
función (GOF) de STAT1
Autosómica dominante
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45. Lee, Lau. Cellular and Molecular Defects Underlying invasive Fungal infections—Revelations from endemic Mycoses. Front. Immunol 2017. 8:735.
GOF STAT1 AD
• La causa genética más frecuente de candidiasis
mucocutánea crónica.
• Estas mutaciones afectan el dominio de unión al ADN del
STAT1, incrementando su fosforilación y causan incremento
de citocinas, interferon α/β (IFN α/β), IFN γ, e IL 27, y
también citocinas dependientes de STAT3 como IL 6 e IL 21
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46. van de Veerdonk, et al. STAT1 Mutations in Autosomal Dominant Chronic Mucocutaneous Candidiasis. N engl j med 365;1 nejm.org july 7, 2011
Fisiopatología
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47. Características
clínicas
Liu, et al. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis. J. Exp. Med. Vol. 208 No. 8 1635-1648
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48. Características
clínicas
Liu, et al. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis. J. Exp. Med. Vol. 208 No. 8 1635-1648
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49. Otras manifestaciones clínicas
• Incidencia aumentada de infecciones por herpes virus y
micobacterias.
• Autoinmunidad (Diabetes tipo 1, hipotiroidismo, citopenias
autoinmunes, hepatitis autoinmune).
• Aneurismas vasculares.
• Malignidad (carcinoma escamoso de esófago).
Lee, Lau. Cellular and Molecular Defects Underlying invasive Fungal infections—Revelations from endemic Mycoses. Front. Immunol 2017. 8:735.
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50. Conclusiones
• La enfermedad granulomatosa crónica es una enfermedad muy
heterogénea, tanto en fenotipo como en genotipo.
• El diagnóstico preciso de la causa de la enfermedad nos ayudará a
guiar de mejor manera a un consejo genético y a un tratamiento
óptimo.
• El tratamiento de la EGC es posible que continúe en evolución con la
llegada de los tratamientos dirigidos.
Dr. De la Cruz
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