Uso de gammaglobulina intravenosa fuera de las inmunodeficiencias primarias

1. Uso de gammaglobulina
intravenosa en otras patologías
diferentes a las inmunodeficiencias
primarias
Dr. Mauricio Gerardo Ochoa Montemayor
Residente de 2o año de Alergia e Inmunología Clínica
Dr. med. María del Carmen Zárate Hernández
Profesor asesor

2. Historia
• Utilizada desde 1952 por Bruton en un niño con agammaglobulinemia
y sepsis neumocócica recurrente.
• En los años 50 se administraba IM, asociándose a daño local
• Actualmente existen más de 20 productos IgG disponibles
comercialmente.
Sriaroon P, Ballow M. Immunoglobulin Replacement Therapy for Primary Immunodeficiency. Immunol
Allergy Clin N Am 2015Dr. Ochoa
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3. Aplicaciones clínicas
• Usos aprobados por la FDA para tratamiento con GG
1. IDP
2. PTI
3. Enfermedad de Kawasaki
4. Leucemia linfocítica crónica de células B
5. Trasplante de médula ósea
6. Infección pediátrica por virus VIH-1
7. Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria
8. Neuropatía motor multifocal
Sriaroon P, Ballow M. Immunoglobulin Replacement Therapy for Primary Immunodeficiency. Immunol
Allergy Clin N Am 2015Dr. Ochoa
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4. Composición
• Formada por un una reserva de plasma de miles de donadores, lo que
asegura un alto contenido de regiones variables de Ac.
• Contienen:
• IgG intacta (t1/2 de 3 semanas)
• Distribución IgG1-4 similar a plasma
• Trazas de IgA
• Moléculas CD4, CD8 y HLA
Fernández-Cruz D, Alecsandru D, Ramón SS. Mechanisms of action of immune globulin. Clinical and
Experimental Immunology, 157 (Suppl. 1): 1-2Dr. Ochoa
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5. Dr. Ochoa
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6. Mecanismos de acción
• Los efectos de IGIV se clasifican según:
• Acciones mediadas por la región variable (Fab)
• Acciones de la región Fc en receptores
• Acciones mediadas por unión del complemento con la fracción Fc
• Sustancias inmunomoduladoras no anticuerpos
Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255
(Suppl 3):3-6Dr. Ochoa
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7. Mecanismos de acción
• Las células T interactuan con CD4/CD8, HLA, anti-TCR ocasionando
competencia con células T auto-reactivas.
• Ayuda al equilibrio Th1/Th2 por sus anticuerpos contra Th1, citocinas
Th2 y antagonistas de Th1.
• Interrumpe la migración de células T hacia los nervios periféricos
• Inhibe activación del complemento por unión a C1q, C4b, C3b.
Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255
(Suppl 3):3-6Dr. Ochoa
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8. Mecanismos de acción
• Células B
• Disminuye producción de anticuerpos
• Neutraliza Ac patológicos mediante anti-idiotipos
• Bloquea subpoblaciones de células B mediante Ac anti-CD5
• Bloquea receptores de superficie de células B
Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255
(Suppl 3):3-6Dr. Ochoa
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9. Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255
(Suppl 3):3-6Dr. Ochoa
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10. Púrpura trombocitopénica inmunológica
• Trastorno autoinmune caracterizado por trombocitopenia aislada en
ausencia de precipitantes específicos.
• Presenta plaquetas normales y ocurre en respuesta a un estímulo
desconocido.
• Primaria o secundaria
• PLT <100 x 10^9/L
Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-
based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011 Vol. 117 No 16Dr. Ochoa
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11. Púrpura trombocitopénica inmunológica
• PTI está mediada por autoanticuerpos dirigidos contra antígenos de
superficie de las plaquetas.
• glucoproteína IIb/IIIa o Ib/IX
• La opsonización por los autoanticuerpos lleva a una rápida
eliminación por los fagocitos.
Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP
via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006Dr. Ochoa
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12. Púrpura trombocitopénica inmunológica
Zago Novaretti MC, Dinardo CL. Immunoglobulin: production, mechanisms of action and formulations.
Rev Bras Hematol Hemoter. 2011;33(5):377-82
• El mecanismo propuesto de IVIG es
la inhibición de la destrucción de PLT
mediadas por FcyR.
• Existen RI, RII y RIII
• La IVIG resulta en saturación de los
receptores mediante su unión con
Fc.
Dr. Ochoa
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13. Púrpura trombocitopénica inmunológica
Jin F, Balthasar JP. Mechanisms of Intravenous Immunoglobulin Action in Immune Thrombocytopenic
Purpura. Human Immunology 66, 403-410 (2005)
• Otros mecanismos propuestos:
• Aumento en la eliminación de anticuerpos antiplaquetas
• Se ha demostrado disminución de autoanticuerpos después de GGIV en otras
enfermedades (miastenia gravis, vasculitis ANCA+)
• Inmunotolerancia mediada por anti-idiotipos (Fab)
Dr. Ochoa
CRAIC Mty

14. Enfermedad de Kawasaki
• Vasculitis aguda de la infancia
• Enfermedad febril autolimitada afectando niños <5 años
• Causa más común de enfermedad cardiaca adquirida en niños.
• Incidencia en EUA de 25 en 100,000, en Japón de 243.1 por 100,000
McCrindle B et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease.
Circulation. 2017;135:00-00Dr. Ochoa
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15. Enfermedad de Kawasaki
• La causa permanece desconocida
• Se ha encontrado activación del sistema inmunológico mediante IL-1,
IL-6 y TNF.
• Se ha encontrado que la expansión de células Treg después de GGIV
se relaciona con la mejoría clínica.
McCrindle B et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease.
Circulation. 2017;135:00-00Dr. Ochoa
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16. Enfermedad de Kawasaki
• Manifestaciones clínicas
• Fiebre >5 días de 39-40ºC
• Eritema en labios, lengua, mucosa oral o faríngea
• Inyección conjuntival bilateral sin exudado
• Rash maculopapular, eritrodermia difusa o eritema multiforme.
• Eritema y edema de manos y pies
• Linfadenopatía cervical (>1.5 cm)
McCrindle B et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease.
Circulation. 2017;135:00-00Dr. Ochoa
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17. Enfermedad de Kawasaki
McCrindle B et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease.
Circulation. 2017;135:00-00Dr. Ochoa
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18. Enfermedad de Kawasaki
• El uso de GGIV en pacientes con KD ha demostrado:
• Menores niveles de células Treg
• Menor proliferación de linfocitos y mayor respuesta apoptótica
LO MS, Newburger JW. Role of intravenous immunoglobulin in Kawasaki disease. Internationa Journal
of Rheumatic Diseases 2017.Dr. Ochoa
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19. Enfermedad de Kawasaki
• Se recomienda dosis de 2 g/kg dosis única
• Ha demostrado efectos comparables con dosis de 400 mg/kg seriadas (5)
• Mayor costo-beneficio con mismos resultados
• Administrar en los primeros 10 días de la enfermedad, idealmente
antes de 7 días.
LO MS, Newburger JW. Role of intravenous immunoglobulin in Kawasaki disease. Internationa Journal
of Rheumatic Diseases 2017.Dr. Ochoa
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20. Neuropatía motora multifocal (MMN)
• Neuropatía puramente motora rara asociada
• Prevalencia de 0.3-3 por 100,000
• Afecta hombres 2.7:1
• Inicio antes de los 50 años de edad
• Presenta déficit asimétrico con preferencia de extremidades
superiores de inicio progresivo que afecta al menos 2 distribuciones
nerviosas.
Lawson VH, Arnold WD. Multifocal motor neuropathy: a review of pathogenesis, diagnosis and
treatment. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 567-576.Dr. Ochoa
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21. Neuropatía motora multifocal (MMN)
Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP
via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006Dr. Ochoa
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22. Neuropatía motora multifocal (MMN)
• Fisiopatología:
• Existen anticuerpos IgM anti gangliósido GM1 en 50% de los pacientes.
• Se localiza en el axolema y mielina de nervios periféricos
• Ubicación más frecuente en los nodos de Ranvier
• En modelos múridos de AMAN, la IgG anti GM1 activa el complemento
formando MAC en los nódulos.
Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP
via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006Dr. Ochoa
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23. Neuropatía motora multifocal (MMN)
• GGIV: Tratamiento de primera elección para MMN
• Buena respuesta en 80% de los pacientes
• El mecanismo de acción propuesto es la inhibición o consumo del
complemento en los nódulos de Ranvier.
Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP
via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006Dr. Ochoa
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24. Neuropatía motora multifocal (MMN)
• Dosis de inicio de 2 g/kg/día por 2-5 días
• Mantenimiento de:
• 0.4 g/kg/semana o 1-2 g/kg cada 2-6 semanas
Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP
via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006Dr. Ochoa
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25. Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria
• Neuropatía crónica tratable más común a nivel mundial
• Prevalencia de 1-9 casos por 100,000
• Se considera un trastorno autoinmune con daño axonal y
desmielinización.
• Manifestada como neuropatía progresiva con debilidad proximal y
distal.
Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, Pollard JD. Chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;0:1-13Dr. Ochoa
CRAIC Mty

26. Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria
Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, Pollard JD. Chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;0:1-13Dr. Ochoa
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27. Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, Pollard JD. Chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;0:1-13Dr. Ochoa
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28. Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria
• Se ha utilizado GGIV como tratamiento de primera elección durante
las últimas 2 décadas
• 50-70% responden al tratamiento
• La mejoría ocurre en las primeras semanas
• 50% presentan recaída (1-6 semanas)
Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, Pollard JD. Chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;0:1-13Dr. Ochoa
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29. Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria
• Esquema recomendado:
• 2 g/kg en 2-5 días
• Infusiones de 1 g/kg cada 3 semanas por 6 meses
Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, Pollard JD. Chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;0:1-13Dr. Ochoa
CRAIC Mty

30. Síndrome de Guillain-Barré
• Enfermedad monofásica de inicio agudo mediada
inmunológicamente.
• Sinónimo con poliradiculopatía desmielinizante inflamatoria aguda.
• Incidencia de 1-2 por 100,000
Meen AK, Khadikar SV, Murthy JMK. Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Ann Indian
Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1):S73-S81Dr. Ochoa
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31. Síndrome de Guillain-Barré
• Manifestado clínicamente como:
• Antecedente de IVRS 14 días previos
• Se asocia a C. jejuni, CMV, M. pneumoniae, VEB, JEV.
• Inicio abrupto de parestesias simétricas con debilidad progresiva
• 50% alcanzan nadir clínico a las 2 semanas
• 90% a las 4 semanas
Meen AK, Khadikar SV, Murthy JMK. Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Ann Indian
Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1):S73-S81Dr. Ochoa
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32. Meen AK, Khadikar SV, Murthy JMK. Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Ann Indian
Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1):S73-S81Dr. Ochoa
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33. Síndrome de Guillain-Barré
• Patogénesis:
• Células T contra péptidos de mielina (P0, P2 y PMP22)
• En variantes axonales (AMAN, AMSAN) existen autoanticuerpos anti-
ganglíosido con invasión de macrófagos al nodo de Ranvier.
• Se ha encontrado relación con anticuerpos anti GM1, GM1b, GD1a y GalNac-
GD1.
Meen AK, Khadikar SV, Murthy JMK. Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Ann Indian
Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1):S73-S81Dr. Ochoa
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34. Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255
(Suppl 3):3-6Dr. Ochoa
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35. Síndrome de Guillain-Barré
• GGIV utilizada desde 1992 para GBS, encontrándose igual de efectiva
que el recambio plasmático.
• Tratamiento de primera elección
• Se recomienda administración de 0.4 g/kg/día por 5 días consecutivos
Meen AK, Khadikar SV, Murthy JMK. Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Ann Indian
Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1):S73-S81Dr. Ochoa
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36. Sepsis neonatal
• Representa una alta causa de morbimortalidad infantil,
particularmente con peso muy bajo al nacimiento (VLBW)
• Hasta 50% en pacientes con VLBW.
• Cursan con alto riesgo de infección por déficit inmunológico y
procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasivos.
Capasso L, Borreli AC, Cerullo J, Pisanti R et al. Role of immunoglobulins in neonatal sepsis.
Translational Medicine 2015, 11(5) 28-33Dr. Ochoa
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37. Sepsis neonatal
• Factores de riesgo:
• Inmadurez de la barrera de la piel
• Déficit de IgA secretora
• Menor cantidad de linfocitos intraepiteliales
• Menor capacidad de migración de neutrófilos y macrífagos
• Menor producción de citocinas inflamatorias
• Hipogamaglobulinemia
Capasso L, Borreli AC, Cerullo J, Pisanti R et al. Role of immunoglobulins in neonatal sepsis.
Translational Medicine 2015, 11(5) 28-33Dr. Ochoa
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38. Sepsis neonatal
• La administración de GGIV:
• Mejora opsonización, actividad del complemento, citotoxicidad dependiente
de anticuerpos.
• Se ha demostrado por metaanalisis de Cochrane (2010) una reducción en la
mortalidad con sospecha o evidencia de infección.
Capasso L, Borreli AC, Cerullo J, Pisanti R et al. Role of immunoglobulins in neonatal sepsis.
Translational Medicine 2015, 11(5) 28-33Dr. Ochoa
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39. Sepsis neonatal
• En 1994 una cohorte aleatorizada de n=2416 administrando IVIG de
manera profiláctica no encontró reducción significativa de:
• Infecciones nosocomiales
• Morbilidad
• Mortalidad
Cohen-Wolkowiez M, Benjamin DK, Caparelli E. Immunotherapy in Neonatal Sepsis: Advances in
Treatment and Prophylaxis. Curr Opin Pediatar 2009 (21(2) 177-181Dr. Ochoa
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40. Sepsis neonatal
• Estudio multicéntrico de 113 hospitales en 9 países, n=3493
• Administración de 500 mg/kg de GGIV vs placebo
• No se encontró diferencia significativa contra placebo en:
• Mortalidad
• Discapacidad mayor a los 2 años
Brocklehurst P, Farell B et al. Treatment of Neonatal Sepsis With Intravenous Immune Gblobulin. N
Engl J Med. 2011;365(13):1201-1211Dr. Ochoa
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41. Sepsis neonatal
• El uso de IgM-GGIV a dosis de 250 mg/kg/día por 3 días junto con
protocolo de sepsis demostró:
• Menor mortalidad a largo plazo
• Menor mortalidad asociada a Candida (10 vs 53%)
• Activación del complemento, opsonización y unión a superantígenos y
toxinas.
Capasso L, Borreli AC, Cerullo J, Pisanti R et al. Role of immunoglobulins in neonatal sepsis.
Translational Medicine 2015, 11(5) 28-33Dr. Ochoa
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42. Conclusiones personales
• El tratamiento con GGIV tiene efectos inmunomoduladores de
utilidad en patologías ajenas a las inmunodeficiencias.
• Es importante para el inmunólogo conocer sus indicaciones,
mecanismos de acción y dosis.
Dr. Ochoa
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43. Referencias
• Sriaroon P, Ballow M. Immunoglobulin Replacement Therapy for Primary Immunodeficiency. Immunol
Allergy Clin N Am 2015
• Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP via
activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006
• Fernández-Cruz D, Alecsandru D, Ramón SS. Mechanisms of action of immune globulin. Clinical and
Experimental Immunology, 157 (Suppl. 1): 1-2
• Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255 (Suppl
3):3-6
• Lawson VH, Arnold WD. Multifocal motor neuropathy: a review of pathogenesis, diagnosis and treatment.
Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 567-576.
• Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based
practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011 Vol. 117 No 16
• Jin F, Balthasar JP. Mechanisms of Intravenous Immunoglobulin Action in Immune Thrombocytopenic
Purpura. Human Immunology 66, 403-410 (2005)
Dr. Ochoa
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44. Referencias
• LO MS, Newburger JW. Role of intravenous immunoglobulin in Kawasaki disease. Internationa Journal of
Rheumatic Diseases 2017.
• Capasso L, Borreli AC, Cerullo J, Pisanti R et al. Role of immunoglobulins in neonatal sepsis. Translational
Medicine 2015, 11(5) 28-33
• Cohen-Wolkowiez M, Benjamin DK, Caparelli E. Immunotherapy in Neonatal Sepsis: Advances in Treatment
and Prophylaxis. Curr Opin Pediatar 2009 (21(2) 177-181
• Brocklehurst P, Farell B et al. Treatment of Neonatal Sepsis With Intravenous Immune Gblobulin. N Engl J
Med. 2011;365(13):1201-1211
Dr. Ochoa
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