En estos últimos años, en cáncer gástrico, se ha confirmado la sobre-expresión de la proteína p185c-erbB2, producida por el gen HER2 (miembro de la super-familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico), ubicado en el cromosoma 17 q12-q21

1. PATOLOGOS
ESPECIALIZADOS
Henry Guerra Miller
Carlos Barrionuevo Cornejo
Sandro Casavilca Zambrano
Mayo-2011

2. A pesar que en el mundo la incidencia de cáncer
gástrico está disminuyendo, su frecuencia
permanece en cuarto lugar
OMS: reporta aprox 1 millón de nuevos casos al año

3. - Actualmente representa la segunda causa de
muerte por cáncer, +/- 800.000 fallecidos al año
(2008)
- En la mayoría de los pacientes el diagnóstico se
realiza en estadios avanzados de la enfermedad

4. Estadío
clinico
TNM % pacientes
Sobrevida a
los 5 años
IA
IB
T1 N0 M0
T1 N1 M0
T2a/b N0 M0
20% 60-80%
II T1 N2 M0
T2a/b N1 M0
T3 N0 M0
15% 35%
IIIA
IIIB
T2a/b N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0 M0
T3 N2 M0 65%
10-20%
IV T4 N1-3 M0
T1-3 N3 M0
T1-4 N1-3 M1
5%

5. Actualmente no existe un tratamiento estándar para el cáncer
gástrico avanzado:
Se utiliza la quimioterapia tradicional con fluor pirimidinas
(capecitabine, 5-FU) o a base de platino (cisplatino,
axaliplatino) y eventualmente otros medicamentos (epirubicina
o docetaxel)
Sin embargo, la toxicidad es alta

6. Las respuestas clínicas varían de un 30% a un 50% de los casos

7. Carcinoma primario Sobre-expresión de p185HER-2
Mama 18-32%
Ovario 30-38%
Pulmón 27-50%
Sarcomas 30-35%
Estómago 12-50%
Vejiga 28-35%
Esófago 50-70%
Glándulas salivales 32-58%
Desde el inicio de los años 90, aparecieron trabajos de investigación que
reportaban sobre-expresión de la proteína HER-2 en neoplasias originadas
en diversos lugares anatómicos:

8. En estos últimos años, en cáncer
gástrico, se ha confirmado la
sobre-expresión de la proteína
p185c-erbB2
, producida por el gen
HER2 (miembro de la super-familia
de los receptores del factor de
crecimiento epidérmico), ubicado
en el cromosoma 17 q12-q21
HER-2

9. 100
100
100
44
82
33
36
59
24
48
79
28
Dominio rico
en cisteina
C-terminal
Dominio
tirosina quinasa
erbB1
HER-1
EGF-R
erbB2
HER-2
erbB3
HER-3
erbB4
HER-4
EGF, TGFα, HB-EGF.
Amfiregulina, β-celulina Heregulinas
NRG-2, NRG-3
Heregulinas,
β-celulina
La proteína que encoda el gen HER-2 es una proteína tras-
membrana de aproximadamente 185 kD, representa un receptor
para la tirosina quinasa, se compone de una pequeña parte tras-
membrana, de una porción extra-celular y de otra intracelular

10. HER-2 HER-3
Membrana
celular
El vínculo con un ligando provoca
homo o hetero dimerización de la
parte extra-celular, iniciando la
transducción de la señal para llegar
a la fosforilación de la tirosina
quinasa
Por tanto, el gen HER-2 actúa
como un oncogen, que a través de
su producto proteico, modula la
división celular, la apoptosis, la
adhesión, la migración y la
diferenciación celular
Proliferación, migración
celular, diferenciación
Ligando
Ligando
Membrana
celular
HER-2
HER-1
HER-2
HER-3
HER-4
Señal
intracelular
ADNADN
Trascripción
génica

11. HER-2 HER-3
Membrana
celular
La frecuencia de la sobre-expresión de la proteína
HER-2 varía en relación al tipo histológico del cáncer
gástrico:
Tipo intestinal: 16-34%
Tipo difuso: 02-07%
Referencia
Porcentaje de positividad para
HER-2 Métod
o
Intestinal Difuso Mixto
Tanner, 2005 21,5% 2% 5% CISH
Gravalos, 2007 16% 7% 14%
IHQ
FISH
Lordic, 2007 34% 6% 20%
IHQ
FISH
Bang, 2008 31,8% 6,2% 20,6%
IHQ
FISH

12. HER-2 HER-3
Membrana
celular
La frecuencia de la sobre-expresión de la proteína Her2
varía en relación a la localización anatómica de la
neoplasia:
CA de la unión gastro-esofágica y fondo: 24-35 %
CA del cuerpo y antro: 09-20%
Referencia
Porcentaje de positividad para HER-2
Métod
ounión gastro-
esofágica
Cuerpo, antro
Tanner, 2005 24% 12% CISH
Gravalos, 2007 25% 9,5%
IHQ
FISH
Lordic, 2007 32% 18%
IHQ
FISH
Bang, 2008 34,8% 19,8%
IHQ
FISH

13. Brazil
Peru
Denmark
Great Britain
ItalyPortugal
Germany
Belgium
Turkey
France
Spain
Japan
Australia
China
Korea
Costa Rica
Mexico
Guatemala
Russia
South Africa
Panama India
Taiwan
Finland
Considerando la sobre-expresión de la proteína HER-2, se iniciaron
investigaciones para averiguar la utilidad del uso de terapias
biológicas específicas con anticuerpos monoclonales contra la
molécula HER-2, de manera similar a lo que ya se había estudiado
con el cáncer de mama
Estudio
ToGA

14. 0
20
40
60
80
100
Belgium
Denmark
Finland
France
Germany
UK
Australia
Portugal
Mexico
Italy
India
Spain
Panama
CostaRica
China
Russia
Turkey
Peru
Brazil
Guatemala
Japan
Korea
SouthAfrica
Taiwan
Cuerpo y antro
Unión G-E
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556
P
o
r
c
e
n
t
a
j
e
ToGA: Distribución de los diferentes
casos en relación a los países
participantes

15. 0
5
10
15
20
25
30
35
AUSTRALIA
JAPAN
ITALY
DENMARK
GREATBRITAIN
FRANCE
SOUTHAFRICA
PANAMA
BELGIUM
PORTUGAL
GERMANY
KOREA
CHINA
MEXICO
SPAIN
RUSSIA
PERU
TURKEY
GUATEMALA
INDIA
COSTARICA
BRAZIL
FINLAND
TAIWAN
Países
En el estudio ToGA la positividad media global estuvo del
22,1%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
22,1%

16. El estudio ToGA confirmó la diferente frecuencia de
HER-2 en relación a la localización anatómica de la
neoplasia
Ubicación de la neoplasia
Unión gastro-
esofágica
Cuerpo y antro
Metástasi
s
HER-2 positivo 34,8% 19,8% 16,3%
HER-2
negativo
65,2% 80,2% 83,7%
Positividad total = 20,5%
p< 0,002
Positividad total = 20,5%
p< 0,002

17. Histotipo según clasificación de Lauren
Intestinal Difuso Mixto
HER-2 positivo 31,8% 6,2% 20,6%
HER-2
negativo
68,2% 93,8% 79,4%
Positividad total = 22,9%
p< 0,001
Positividad total = 22,9%
p< 0,001
La frecuencia de la sobre-expresión de la proteína HER-2 en
relación al tipo histológico del cáncer gástrico reportada en el
estudio ToGA se muestra similar a la anteriormente observada en
otras investigaciones:

18. .
Debe considerarse también, el aspecto de la inmunotinción y/o la
amplificación génica, para diagnosticar como positivo para HER-2
El primer aspecto que se observó es que la inmuno-reacción no se
presenta homogénea en todo el tumor, es heterogénea:

23. Incluso, la prueba molecular (FISH) es heterogénea

24. No hay diferencia utilizando FISH o CISH

25. La expresión y/o la amplificación génica de HER-2 se presenta
también heterogénea dentro de la misma formación tubuloglandular

29. También, la amplificación
génica puede ser diferente
dentro de la misma
estructura tubuloglandular

31. INMUNOHISTOQUIMICA POSITIVA PARA HER-2
Tinción intensa lateral o baso-lateral en la membrana
(por lo menos en el 10% de la células neoplásicas)

32. En el cáncer de células “en anillo de sello” la membrana
celular pudiera estar
completamente coloreada

33. Si la inmunotinción lateral o basolateral de membrana es débil o
moderada (en por lo menos el 10% de la células neoplásicas),
se cataloga con “puntuación 2+” y el caso se considera
DUDOSO

34. Si la puntuación es de 2+ deberá realizarse prueba molecular
complementaria para determinar si existe o nó amplificación
génica o polisomía 17. Sólo así se podrá indicar la terapia
específica
Amplificación de HER-2 Polisomía del cromosoma 17

35. La puntuación 1+, interpretada como NEGATIVO, es cuando la
inmunotinción lateral o basolateral de membrana es muy débil o
apenas perceptible, en por lo menos el 10% de la células
neoplásicas
La misma puntuación se atribuye si la membrana celular se colorea
sólo parcialmente

36. La puntuación 0, interpretada como NEGATIVO, es cuando no
hay inmunotinción lateral o baso-lateral de membrana, o si
hubiese, ésta es menor del 10% de las células neoplásicas

37. Una reacción inmunohistoquímica intensa (puntuación 3+) se
identifica con facilidad y usualmente no hay dudas en su
interpretación
Si la inmunotinción se presenta débil o moderada (puntuación 2+), a
veces no es fácil diferenciarla de la que resulta muy débil o apenas
perceptible (puntuación 1+)
Las recomendaciones del Grupo de Estudio de HER-2 sugieren:
Puntuación 2+, si el patrón de la inmunotinción no se discrimina a un
aumento de 100X, pero si claramente a un aumento de 200X
Puntuación 1+, si la inmunotinción puede valorarse recién con un
aumento de 400X

38. Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
En cáncer de mama, el diagnóstico de positividad para HER2
puede realizarse con inmunohistoquímica o biología molecular
(FISH o CISH), en cáncer gástrico la HI tiene un valor
preponderante:
IHQ 0 IHQ 1+ IHQ 2+ IHQ 3+ Total
FISH +
N.
casos
94 96 212 354 756
% 4.9 15.7 54.6 94.9 23
FISH -
N.
casos
1815 514 176 19 2524
% 95.1 84.3 45.4 5.1 77
Total
N.
casos
1909 610 388 373 3280
% 100 100 100 100 100

39. 5
IHQ3+/FISH+
0.2 0.4 0.6 1 2 3 4
Subgrupos
IHQ0/FISH+
IHQ1+/FISH+
IHQ2+/FISH+
IHQ3+/FISH-
IHQ 0 or 1+/FISH+
IHQ2+/FISH+ o IHQ3+
Proporción
de riesgo
Terapia
favorable
Terapia
desfavorable
En CA de mama, ambas metodologías tienen el mismo valor
diagnóstico. En cáncer gástrico se demostró que los casos con
puntuación 0 ó 1+ en HI pero con FISH positivo no responden a la
terapia especifica

40. Considerando que en la mayoría de pacientes, el cáncer
gástrico se diagnostica en estadios avanzados, cuando ya es
inoperable, es necesario averiguar la posibilidad del uso de
terapias biológicas que puedan adicionarse a la QT tradicional
En tal sentido, debemos resolver las siguientes interrogantes:
1. ¿El diagnóstico de la expresión de HER-2 puede
realizarse en las biopsias endoscópicas?
2. ¿Cuál sería el número óptimo suficiente de biopsias?
3. ¿Cómo evaluar la positividad en las biopsias?
4. ¿Qué valor terapéutico tiene la positividad para HER2
en las biopsias?

41. En el estudio ToGA se evaluó también la sobre-expresión de la
proteína HER2 en relación al tipo de muestra:
No se encontró diferencia estadistica significativa
Pieza quirúrgica Biopsia
HER-2 positivo 19,7% 22,7%
HER-2
negativo
80,3% 77,7%
Positividad total = 21,7%
P = 0,13
Positividad total = 21,7%
P = 0,13

42. El diagnóstico inmunohistoquímico de la expresión de HER2
puede realizarse en las biopsias gástricas
Como el CA gástrico es muy heterogéneo, será importante
investigar una cantidad suficiente de tejido neoplásico (cantidad
suficiente del material biópsico)
El Grupo de Estudio de HER2 sugiere examinar de 6 a 8 biopsias,
para reducir la probabilidad de falsos negativos

43. Para confirmar la validez del diagnóstico de la expresión de HER-2
en la biopsia endoscópica, se realizó un estudio clínico y otro
patológico
El estudio clínico demostró que no existe diferencia de respuesta a la
terapia biológica específica, evaluando la positividad para HER2 en
la pieza quirúrgica o en la biopsia endoscópica
La investigación patológica, confirmó la correlación entre los
resultados de la pieza quirúrgica y los de la biopsia endoscópica, a
condición que la cantidad de tejido examinado sea suficiente
El diagnóstico inmunohistoquímico de HER2 puede realizarse en la
biopsia gástrica endoscópica

44. La interpretación inmunohistoquímica de HER2 en las biopsias gástricas
endoscópicas se evalúa de manera diferente que en la pieza quirúrgica:
• Puntuación 3+ = positividad intensa, completa, baso lateral o
lateral, en por lo menos un grupo de células cohesivas
• Puntuación 2+ = positividad moderada o débil, completa, baso
lateral o lateral, en por lo menos un grupo de células cohesivas
Debe realizarse prueba molecular complementaria (FISH, CISH)
• Puntuación 1+ = positividad muy débil o apenas perceptible
lateral o baso-lateral o inmunotinción parcial de la membrana
• Puntuación 0 = ninguna inmunotinción

45. Puntuación 3+ Puntuación 2+
Puntuación 1+ Puntuación 0