Este documento revisa los criterios de gastroprotección y actualiza los datos sobre la seguridad de los fármacos antiulcerosos. Señala que la indicación de gastroprotectores debe limitarse a pacientes que toman antiinflamatorios u otros fármacos y presentan factores de riesgo gastrointestinal como edad avanzada o antecedentes médicos. También advierte que el uso crónico de inhibidores de bomba de protones puede aumentar el riesgo de fracturas u otras complicaciones, por lo que su uso debe reevaluarse periódicamente.

1. 1
Autoras: Berta Vázquez y María-Fe Barcones
R2 MFYC C.Salud Torre Ramona
18 diciembre de 2014

2. 2
Una de las causas de sobreutilización de los antiulcerosos es la
inadecuada indicación de gastroprotección en situaciones clínicas en que no se
cumplen los criterios establecidos. En este trabajo realizamos una revisión de
los criterios de gastroprotección y una actualización de los principales aspectos
sobre seguridad que hay que tener en cuenta.

3. 3

4. 4
El tratamiento preventivo con inhibidores de la bomba de protones (IBP)
en pacientes que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
antiagregante, anticoagulante, corticoide sistémico o antidepresivo
(inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) debe limitarse a
aquellos que presenten factores de riesgo gastrointestinal.
Los factores que más influyen en el riesgo gastrointestinal son la edad
avanzada, antecedentes de patología gastrointestinal y el uso
concomitante de fármacos gastrolesivos.
Antes de pautar un antiulceroso como gastroprotector, se debe
considerar la posibilidad de cambiar el tratamiento de base (evitar el uso
concomitante de fármacos gastrolesivos) o los estilos de vida (evitar el
tabaco y el alcohol) para disminuir el riesgo de hemorragia
gastrointestinal.
Los AINE y el ácido acetilsalicílico deben prescribirse a la menor dosis
efectiva y durante el menor tiempo posible para disminuir su riesgo de
hemorragia gastrointestinal.
El ibuprofeno es el AINE menos gastrolesivo.
Se recomienda tomar los AINE y el ácido acetilsalicílico después de las
comidas.
El IBP de elección es el omeprazol.
Se recomienda tomar el IBP por la mañana y en ayunas.
El uso continuado de los IBP aumenta la probabilidad de aparición de
efectos adversos y algunos potencialmente graves.
Los problemas más relevantes descritos con el uso crónico de los IBP
son el incremento de incidencia de osteoporosis, osteopenia y fracturas
por fragilidad, de neumonía, de infección por Clostridium difficile, de
déficit en la absorción de determinados nutrientes, de hipersecreción
ácida de rebote y de nefritis intersticial aguda.
No hay suficiente evidencia científica para afirmar que la interacción de
los IBP con clopidogrel sea clínicamente relevante. El omeprazol puede
administrarse con inhibidores de la vitamina K siempre y cuando se
ajusten las dosis a los niveles del International Normalized Ratio.

5. 5
Según un informe reciente de la Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios (AEMPS)1, el consumo de fármacos antiulcerosos en el
Estado español ha aumentado un 310,4%, pasando de 33,3 dosis/habitante/día
en el año 2000 a 136,8 dosis/habitante/día en el año 2012, debido básicamente
al incremento en la utilización de los inhibidores de la bomba de protones (IBP).
Actualmente, los IBP representan el 96,2% del consumo de los
antiulcerosos (en el año 2000 solo representaban el 65,4%) y entre ellos el más
utilizado es el omeprazol (79,1% de los IBP y un 76,1% del global de los
antiulcerosos). En cambio, el consumo de antihistamínicos H2 (AH2) ha
disminuido a menos de la mitad, con el cese de comercialización de algunos
principios activos. El consumo del resto de fármacos antiulcerosos es mínimo
comparado con estos 2 grupos farmacológicos.
Según este mismo informe, algunas de las razones que pueden haber
influido en el aumento de consumo son la utilización incorrecta de los IBP como
gastroprotectores en situaciones clínicas no justificadas, en pautas
innecesariamente cronificadas de indicaciones correctas y su utilización en
afecciones gástricas menores. Diversos estudios han mostrado una utilización
no adecuada de estos medicamentos según los criterios establecidos, sobre
todo en su uso como profilaxis de complicaciones gastrointestinales asociadas
principalmente a fármacos (gastroprotección)2,3.
A pesar de ser unos fármacos bien tolerados a corto plazo y que
históricamente se les ha considerado muy seguros, en los últimos años se han
asociado a efectos adversos poco frecuentes pero potencialmente graves,
debido a la exposición poblacional masiva y a la cronificación innecesaria de
los tratamientos. Cabe destacar el riesgo aumentado de fracturas, de
infecciones entéricas, déficit de vitamina B12 e hipomagnesemia, por lo que se

6. 6
debe revaluar periódicamente la necesidad de continuar un tratamiento y
utilizarlos solo cuando los beneficios superan los posibles riesgos2.
En el presente artículo se revisarán los criterios de gastroprotección,
además de actualizar los datos sobre la seguridad de los fármacos
antiulcerosos con la evidencia científica más reciente.
Como ya se ha comentado, diferentes estudios sugieren que uno de los
motivos principales del aumento de consumo de los IBP podría deberse a una
utilización incorrecta de la gastroprotección2,3.
Se considera que existen diferentes factores asociados a un aumento
del riesgo de gastrolesividad y hemorragia gástrica como el consumo de
fármacos considerados gastrolesivos (antiinflamatorios no esteroideos [AINE],
inhibidores de la COX-2, antiagregantes/ácido acetilsalícilico [AAS] a dosis
bajas, anticoagulantes, corticoides, inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina [ISRS]), la infección por Helicobacter pylori o la polimedicación4-6.
Debido a que la incidencia de complicaciones gastrointestinales es baja,
no se debe tratar a todos los pacientes que presentan alguno de estos factores
de riesgo, sino que en el inicio de tratamiento con un IBP debe valorarse el
beneficio y riesgo de cada paciente según el riesgo basal para desarrollar
complicaciones gastrointestinales4.
Diferentes estudios epidemiológicos observacionales han mostrado que
la administración simultánea de AINE, antiagregantes, anticoagulantes,
corticoides o ISRS, y en presencia de factores de riesgo como la edad, los
antecedentes de hemorragia digestiva, el ulcus o la hemorragia intestinal

7. 7
activa, aumenta el riesgo de hemorragia digestiva alta 2,7,8. Así, en estos
pacientes podría valorarse el uso preventivo de los IBP, pero no está justificada
su prescripción para prevenir la úlcera gastroduodenal en pacientes
polimedicados o mayores de 65 años sin que estén en tratamiento con estos
fármacos 4-6.
Así, la gastroprotección estaría indicada en los siguientes casos:
Según las recomendaciones del National Institut for Health and Clinical
Excellence y otros organismos de salud, los pacientes tratados con AINE que
deben recibir gastroprotección son los que presentan como mínimo alguna de
estas características 5,6,9:
• Historia previa de úlcera o complicaciones gastrointestinales
(hemorragia y perforación gastroduodenal).
• Edad > 65 años.
• Terapia concomitante con anticoagulantes, antiagregantes
(incluido AAS a dosis bajas), corticoides orales o antidepresivos
(ISRS, venlafaxina o duloxetina).
• Presencia de comorbilidad grave (enfermedad cardiovascular,
renal o hepática grave), diabetes o hipertensión.
• Dosis máximas de AINE durante períodos prolongados.
• En pacientes que reciben AAS a dosis bajas para la prevención
cardiovascular, además de un AINE, o bien que presentan
antecedentes de úlcera o sangrado gastrointestinal.
Aunque la evidencia en este caso es menor que con los AINE, algunos
expertos opinan que la gastroprotección podría ser beneficiosa en los pacientes
que toman antiagregantes y presentan alguno de los siguientes factores de
riesgo 6:

8. 8
• Historia previa de úlcera o complicaciones gastrointestinales
(hemorragia y perforación gastroduodenal).
• Doble antiagregación: simultáneamente, AAS y otro antiagregante.
• Tratamiento concomitante con anticoagulante.
• Presentación de más de una de estas condiciones: edad > 60 años,
tratamiento concomitante con glucocorticoides y síntomas de dispepsia o reflujo
gastroesofágico.
De los anticoagulantes orales, los más estudiados son los antagonistas
de la vitamina K. La evidencia sobre gastroprotección en este grupo
farmacológico es más débil que con los AINE. Los expertos sugieren realizar
gastroprotección en los siguientes casos 4:
• Historia previa de úlcera o complicaciones gastrointestinales
(hemorragia y perforación gastroduodenal).
• Edad > 60 años.
• Tratamiento concomitante con AAS de forma crónica o AINE.
• Monitorizar el International Normalized Ratio y ajustar la dosis en caso
de prescribir un IBP con un antagonista de la vitamina K por el riesgo de
interacción.
Respecto a los nuevos anticoagulantes orales, solo las fichas técnicas 10
de dabigatrán y rivaroxabán especifican que no se observaron interacciones
significativas con pantoprazol y otros IBP (para el dabigatrán) y omeprazol
(para el rivaroxabán), pero no disponemos de estudios sobre la eficacia de
asociar un IBP a un nuevo anticoagulante oral para disminuir el riesgo de
hemorragia digestiva.
En la actualidad, no existen unas directrices claras ni estudios que
permitan establecer unas recomendaciones precisas sobre la indicación de
gastroprotección en pacientes en tratamiento con corticoides. Solamente existe

9. 9
evidencia en los casos anteriormente descritos en tratamiento concomitante
con AINE o antiagregante o en pacientes de alto riesgo de hemorragia
digestiva 4.
Diferentes estudios epidemiológicos sugieren que los ISRS pueden
incrementar el riesgo de hemorragia gastroduodenal, sobre todo en presencia
de otros factores de riesgo 8,11-13, aunque existe alguna investigación donde no
se observa esta asociación 14. Este efecto podría ser común a otros tipos de
Antidepresivos 13.
A pesar de no disponer de una evidencia clara sobre la gastrolesividad
de estos fármacos y de que no hay un consenso internacional, alguna guía
recomienda el uso de un IBP en presencia de alguno de los siguientes factores
de riesgo 4,12:
• Historia previa de úlcera o complicaciones gastrointestinales
(hemorragia y perforación gastroduodenal).
• Edad > 60 años.
• Tratamiento concomitante con AINE o antiagregantes o anticoagulante.
La infección por Helicobacter pylori (H. pylori) se considera un factor de
riesgo independiente, adicional, y se debe abordar por separado. Diferentes
estudios han demostrado que la infección por H. pilory en pacientes con alto
riesgo de sangrado digestivo o antecedentes de patología gástrica aumenta la
probabilidad de hemorragia digestiva, e incluso en estos pacientes, cuando
está indicado el tratamiento con un AINE o AAS a dosis bajas, se recomienda
investigar la presencia de este microorganismo y erradicarlo antes de iniciar el
tratamiento 4.

10. 10
Finalmente, en el momento de indicar un tratamiento para la prevención
de la úlcera gastroduodenal, además de valorar la presencia de los factores de
riesgo anteriormente descritos, es importante considerar otros factores
relacionados con la iatrogenia medicamentosa de estos fármacos, como son la
presencia de efectos adversos, el riesgo de interacciones, la relación coste-beneficio
y la adhesión terapéutica 15.
Tal y como se ha comentado antes, es necesario valorar de manera
individual el beneficio y el riesgo de cada paciente, por lo que en algunos casos
la mejor opción terapéutica no es añadir un medicamento gastroprotector al
tratamiento establecido, sino que puede ser más óptimo modificar el
tratamiento de base si las circunstancias clínicas del paciente lo permiten. Por
ejemplo, sustituir un AINE por un analgésico, valorar la necesidad de la doble
antiagregación o la combinación de un antiagregante con un anticoagulante o
la retirada del antidepresivo.
Para minimizar la presencia de efectos adversos gastrointestinales,
existen algunas recomendaciones que se deben considerar en cada caso 4,15:
• Utilizar la mínima dosis necesaria de AINE o AAS y tratar durante el
menor tiempo posible.
• No prolongar innecesariamente la duración de la doble antiagregación
y seguir las recomendaciones según la evidencia científica.
• Emplear un AINE de vida media corta o evitar las formulaciones de
liberación prolongada.
• Utilizar, siempre que sea posible, el AINE menos gastrolesivo. Los
AINE que se consideran menos gastrolesivos son el ibuprofeno, el
aceclofenaco y el celecoxib 16-18. Comparado con celecoxib, el ibuprofeno
presenta un mejor perfil de seguridad cardiovascular; con respecto al
aceclofenaco, no disponemos de datos comparativos, aunque recientemente la
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha concluido que
tiene el mismo riesgo cardiovascular que el diclofenaco 19.

11. 11
• Reducir dosis o suspender, si es posible, el uso concomitante de
fármacos que aumentan el riesgo de sangrado (AINE, antiagregantes,
anticoagulantes, corticoides, ISRS).
• Tomar los AINE después de las comidas.
• Evitar el tabaco.
• No abusar del alcohol.
• Añadir al plan de medicación un medicamento antiulceroso en caso de
presentar factores de riesgo.
Los fármacos que han demostrado mayor eficacia en la reducción del
riesgo de hemorragia digestiva inducida por AINE o AAS a dosis bajas son los
IBP y el misoprostol. Los AH2 a dosis doble de la estándar también pueden
resultar efectivos para esta indicación 9.
En la práctica clínica, los fármacos más utilizados son los IBP, ya que el
misoprostol es un fármaco con peor perfil de tolerabilidad 20. Entre los IBP, el
omeprazol es el principio activo que dispone de mayor evidencia en la
prevención de úlceras gástricas y duodenales, además de ser el IBP más
eficiente. Aunque podríamos asumir un efecto de clase, no existe el mismo
nivel de evidencia entre los restantes IBP en la prevención y el tratamiento de
los efectos gastrointestinales inducidos por los AINE 9. Todos ellos tienen estas
indicaciones aprobadas, excepto pantoprazol (solamente autorizado para la
prevención de la úlcera gastroduodenal) y rabeprazol. En la tabla 1 se
muestran las dosis para la prevención y tratamiento de las úlceras inducidas
por AINE.

12. 12
Se recomienda que la administración del IBP sea por la mañana,
preferiblemente sin alimentos (excepto esomeprazol que se puede administrar
a cualquier hora del día con o sin alimentos). En pacientes con problema de
deglución (por ejemplo, con sonda nasográstrica), los gránulos de las cápsulas
de omeprazol se pueden dispersar en un medio ácido (zumo, yogur, suero
glucosado al 5%) y administrar la suspensión antes de 30 minutos, aunque no
es lo más recomendable.
Una alternativa sería el esomeprazol en sobres o lansoprazol en
comprimidos bucodispersables. Los comprimidos gastrorresistentes no se
pueden triturar o partir.
Los IBP pueden considerarse equivalentes terapéuticos y son
intercambiables todos ellos por omeprazol a dosis equipotentes (tabla 2).

13. 13
Tal como hemos comentado con anterioridad, el uso de los IBP de forma
crónica no está exento de riesgos, por lo que se debe valorar periódicamente la
necesidad de conti nuar el tratamiento si las condiciones clínicas del paciente
cambian, como por ejemplo, los factores de riesgo que originaron su indicación.
Todos los IBP son generalmente bien tolerados a corto plazo, pero en
tratamientos de larga duración se han descrito los siguientes efectos
secundarios:
El riesgo de fractura asociado al uso de los IBP ha sido evaluado en
diferentes estudios epidemiológicos. En marzo de 2012, la AEMPS emitió un
informe en relación con el riesgo de fracturas asociado al uso de los IBP. Este
informe concluye que los IBP pueden producir un incremento moderado del
riesgo de fracturas óseas (vertebrales, de cadera y de muñeca),
particularmente cuando se utilizan durante períodos prolongados (más de 1
año), a dosis elevadas y mayoritariamente en personas de edad avanzada o
con factores de riesgo 21,22.
En diferentes estudios, se ha observado riesgo potencial de neumonía
comunitaria en pacientes con tratamiento con IBP o AH2. Se ha sugerido que el
origen podría ser la supresión ácida que originaría un sobrecrecimiento de la
flora bacteriana gastrointestinal y provocaría una invasión pulmonar por
broncoaspiración 5. Un metanálisis de 2012 con datos de 9 estudios de
cohortes y de casos y controles mostró que el uso de los IBP se asociaba al

14. 14
incremento de las neumonías con los siguientes odds ratio (OR): uso de IBP
(OR: 1,39 e intervalo de confianza [IC] 95% 1,09-1,76); IBP en los 30 días
previos (OR: 1,65 e IC 95% 1,25-2,19); IBP a dosis altas (OR: 1,50 e IC 95%
1,33-1,68), e IBP a dosis bajas (OR: 1,17 e IC 95% 1,11-1,24)23. En una
investigación reciente de casos y controles con 71.985 pacientes ambulatorios,
se observó un aumento del riesgo de neumonía en aquellos que estaban
tomando un IBP comparado con los que habían utilizado el IBP en el pasado
(OR: 1,29; IC 95%: 1,15-1,45)24.
La Food and Drug Administration publicó una nota en que alertaba sobre
el riesgo de diarrea por Clostridium difficile (C. difficile) en pacientes que
usaban IBP y recomendaba tener presente esta asociación en caso de
aparición de diarrea en un paciente tratado con IBP 25. En un metanálisis
reciente que incluía 51 estudios epidemiológicos (37 de casos y controles y 14
estudios de cohortes) encontró una asociación significativa entre el uso de los
IBP y la infección por C. difficile (OR: 1,65; IC 95%: 1,47-1,85) 26.
Además de la dificultad de absorción de la vitamina B12 y del calcio en
condiciones de hipergastrinemia, también se han observado casos de
reducción de la absorción de hierro y de magnesio con la utilización de IBP o
AH2, aunque en el caso del hierro no está claro que este efecto se mantenga
en tratamientos crónicos 27.
En el año 2011, la AEMPS informó que la hipomagnesemia puede
producirse en pacientes en tratamiento con IBP durante como mínimo 3 meses
y que la mayoría de casos detectados eran en tratamientos de 1 año 28. En un
estudio de prevalencia reciente se encontró asociación entre el uso de IBP y la
reducción de los niveles séricos de magnesio en pacientes tratados
concomitantemente con diuréticos (OR: 1,54; IC 95% 1,22-1,95) 29.

15. 15
Aunque es un tema controvertido, diferentes estudios sugieren que un
uso continuado de IBP durante varias semanas podría producir hipersecreción
ácida de rebote cuando se retira el IBP. Se desconoce cuál es el mecanismo
de acción de este efecto, y qué medidas preventivas se deberían aplicar para
minimizar este efecto 27. Algunas estrategias sugeridas para minimizarlo son
evitar la retirada brusca (reducción paulatina) o bien cambiar el tratamiento por
un AH2, como la ranitidina, durante 4 semanas o que la duración del
tratamiento con IBP no supere las 2 semanas 30.
Por lo que respecta a las neoplasias gastrointestinales, de momento no
se ha comprobado una asociación con el cáncer colorrectal, y los estudios
epidemiológicos no han demostrado una asociación entre el consumo de los
IBP y el cáncer pancreático, gástrico o de esófago 27. En el año 2012, se
publicó el primer caso de carcinoma secundario a hipergastrinemia por IBP tras
más de 15 años de tratamiento 2.
La nefritis intersticial es una complicación rara asociada al uso de los
IBP. Se han publicado series de datos que implican a todos los IBP. Su
prevalencia es desconocida 27.
En general, las interacciones farmacológicas se producen de forma
similar para todo el grupo de los IBP y las más estudiadas son las debidas a su
metabolismo hepático a través del citocromo P450. El IBP más evaluado es el
omeprazol, y unas de las interacciones más importantes sería con los fármacos

16. 16
con estrecho margen terapéutico (por ejemplo, digoxina, fenitoína o
antagonistas de la vitamina K). En el caso de los anticoagulantes orales
antagonistas de la vitamina K, actualmente no se considera necesario cambiar
el omeprazol por otro IBP, solo ajustar las dosis del anticoagulante según el
valor del International Normalized Ratio 4,31.
La interacción descrita que ha originado más controversia es la del
clopidogrel con omeprazol y esomeprazol. Actualmente, la evidencia científica
continúa sin ser concluyente y el efecto de clase no se puede descartar de
manera definitiva 5.
La mayoría de los datos clínicos proceden de estudios observacionales o
de análisis post hoc de ensayos clínicos con limitaciones en su diseño. Algunos
estudios no mostraron relevancia clínica de esta asociación y en otros el
incremento de eventos cardiovasculares en pacientes tratados
simultáneamente con clopidogrel e IBP fue significativo 32-35.
La AEMPS, en 2010, emitió un informe desaconsejando el uso
concomitante del clopidogrel con omeprazol y esomeprazol 2.
Una guía de práctica clínica reciente recomienda que no es necesario
cambiar de IBP en pacientes tratados con clopidogrel, ya que la evidencia
científica no es suficientemente sólida como para afirmar que existe un mayor
riesgo de episodios cardiovasculares 36.
Ante esta situación, en la práctica clínica diaria, lo más recomendable
sería valorar de manera individual la necesidad de asociar un IBP al
tratamiento antiagregante según los factores de riesgo asociados en el
paciente y valorar la utilización del AAS como antiagregante recomendado 5,6.

17. 17
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