2. 2
Un biomarcador es una sustancia que se mide objetivamente y se
comporta como un indicador de procesos biológicos o patogénicos;
normales o anormales;, o respuestas farmacológicas a una intervención
terapéutica. En la actualidad, la creatinina sérica se utiliza para medir la
tasa de filtración glomerular (TFG), es el marcador más comúnmente
utilizado de la función renal. Desafortunadamente, la creatinina sérica es
un indicador tardío y poco confiable de lesión renal aguda (LRA), por las
siguientes razones:
El nivel de creatinina está influenciado por múltiples factores no renales,
como la edad, el sexo, la masa muscular, el metabolismo muscular, la
dieta, los medicamentos y el estado de hidratación
En la IRA, el nivel de creatinina sérica puede tardar varias horas o días en
alcanzar un nuevo estado estacionario y, por lo tanto, no refleja la
disminución real de la TFG en el cuadro agudo
3. 3
Debido a la reserva renal, el nivel de creatinina sérica puede no
aumentar hasta que se haya perdido más de la mitad de la función renal
Un aumento en el nivel de creatinina sérica representa una indicación
retardada de un cambio funcional en la TFG que está a la zaga de los
cambios estructurales que se producen en el riñón durante la fase
temprana de la LRA
La medición de la creatinina sérica no permite la diferenciación entre los
cambios mediados hemodinámicamente en la función renal, como la
azoemia pre-renal o la insuficiencia renal intrínseca o la uropatía
obstructiva
4. 4
Dadas las limitaciones de la creatinina sérica como marcador de la
función renal, diferentes proteínas urinarias y del suero; moléculas; Y,
más recientemente, microRNAs han sido rigurosamente investigados en
la última década como posibles biomarcadores para la identificación
temprana y precisa de la LRA en lugar de consecuencias secundarias
de la lesión. (Véase la Tabla a continuación.) La justificación principal de
estos desarrollos es que el reconocimiento de la LRA permite la pronta
intervención específica de la lesión pudiendo evitarse daño renal
permanente.
5. 5
Tipo de Biomarcador Biomarcador
Marcador funcional Creatinina sérica
Cistatina sérica C
Albúmina en orina
Proteínas reguladas Asociada a gelatinasa de neutrófilos lipocalina
(NGAL)
Molécula de lesión renal1 (KIM-1)
Proteína de unión lípidos-acidos grasos (L-
FABP)
Interleucina 18 (IL-18)
Proteína β-trace (BTP)
Dimetilarginina asimétrica (ADMA)
Proteínas de bajo peso molecular Cistatina C de orina
Enzimas N-acetilglucosaminidasa (NAG)
Glutatión-s-transferasa (GST)
Gamma-glutamil transpeptidasa (GGT)
Alanina aminopeptidasa (AAP)
Lactato deshidrogenasa (LDH)
6. 6
Características de un marcador ideal para la
enfermedad renal
Idealmente, los biomarcadores para la lesión renal, especialmente en el
ambiente agudo, deben tener las siguientes características :
•Específico de la función renal y permitir la discriminación entre pre-
renal, intrínseco y post-renal
•Capaz de detectar lesión renal temprana en el curso de la enfermedad
•Capaz de aislar la causa de lesión renal
•Específicos para sitios particulares en la nefrona y capaces de
proporcionar información sobre cambios patológicos en la localización
primaria de la lesión (por ejemplo, túbulos renales, intersticio,
vasculatura)
•Medición fácil, confiable, rápida y no invasiva
•Dterminacón estable y reproductible
•Costo bajo de determinación
7. 7
Biomarcadores de la Enfermedad Renal Crónica
Los biomarcadores de la enfermedad renal crónica (ERC) incluyen
los siguientes:
•La proteína β-traza (BTP)
•La lipocalina asociada a gelatinasa neutrófila (NGAL)
•Molécula de lesión renal 1 (KIM-1)
•Proteína de unión a ácidos grasos de tipo hepático (L-FABP)
•La dimetilarginina asimétrica (ADMA)
8. 8
Proteína β-Trace
BTP, también conocida como lipocalina prostaglandina D2
sintetasa, es una lipocalina glicoproteína que se ha estudiado
en la evaluación de la función renal. En un informe del grupo de
estudio de enfermedad renal leve a moderada (MMKD), BTP
proporcionó una predicción de riesgo confiable para la
progresión de la ERC. En un estudio de más de 800
afroamericanos con ERC hipertensiva, un mayor nivel de BPT
se asoció fuertemente con la progresión a la enfermedad renal
terminal (ESRD), en comparación con los marcadores
tradicionales de la función renal como la tasa de filtración
glomerular medida (TFG). Aunque prometedor, BTP requiere
validación en grandes poblaciones de ERC.
9. 9
Lipocalina asociada a neutrófilos
Además de su papel potencial en el diagnóstico de la IRA, NGAL
también puede ser un biomarcador útil en pacientes con
ERC. Los estudios en una cepa de ratones que desarrollan
lesiones renales graves tras la reducción del nefrón han
demostrado que NGAL es un activo participante en la progresión
de la enfermedad renal.
En un estudio transversal de 80 pacientes no diabéticos con
ECC etapas 2-4, se encontró que la NGAL en suero estaba
elevada en aquellos con la ERC más avanzada. Además, se
han observado niveles de NGAL en orina y suero Se eleva en
una amplia gama de enfermedades renales, incluyendo
nefropatía por IgA, enfermedad renal policística autosómica y
nefropatía diabética.
10. 10
Molécula 1 de la lesión renal
Cuando el KIM-1 se expresa en células epiteliales renales de ratones, estos
animales desarrollan inflamación intersticial espontánea y progresiva con fibrosis que
conduce a insuficiencia renal con anemia, proteinuria, hiperfosfatemia, hipertensión,
hipertrofia cardiaca y hallazgos de muerte comparables a los de riñón progresivo
Enfermedad en humanos. En consecuencia, sostenida se ha propuesto KIM-1 de
expresión para promover la fibrosis renal y proporcionar un vínculo mecanicista entre
la lesión aguda y recurrente con enfermedad renal crónica progresiva.
En un estudio retrospectivo de pacientes con enfermedad renal proteinúrica no
diabética, se encontró que los niveles de KIM-1 en la orina eran elevados, pero
posteriormente disminuyeron cuando los pacientes recibían tratamiento con
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o una dieta baja en
sodio. Estos hallazgos sugieren un papel potencial para KIM-1 como una medida de
la eficacia terapéutica.
En un estudio reciente de una cohorte de pacientes con diabetes tipo 1 y proteinuria,
el nivel sérico de KIM-1 basal predijo fuertemente la tasa de pérdida estimada de
GFR y el riesgo de ESRD durante 5-15 años de seguimiento, identificando KIM-1
como Un marcador para la ERC y un predictor de la progresión de la ERC.
11. 11
Proteína de unión al ácido graso de tipo hepático
En un estudio de 50 pacientes con ERC, el nivel de L-FABP en
orina se correlacionó con el grado de daño tubulointersticial y la
excreción urinaria de proteínas. En un estudio prospectivo, la L-
FABP urinaria resultó ser más sensible que la proteinuria en la
predicción de la progresión de la ERC. En 165 pacientes sin
albuminuria de una cohorte de 227 diabéticos de tipo 1, la L-
FABP urinaria basal predijo el desarrollo de micro y
macroalbuminuria, lo que sugiere un papel potencial en
distinguir a los pacientes que pueden beneficiarse de las
terapias preventivas tempranas.
12. 12
Biomarcadores de Nefrotoxicidad
Los nuevos biomarcadores de nefrotoxicidad incluyen los siguientes:
•N - acetil - glucosaminidasa (NAG)
•Glutatión-s-transferasa (GST)
•La gamma-glutamil transpeptidasa (GGT)
•Alanina aminopeptidasa (AAP)
•La lactato deshidrogenasa (LDH)
•Molécula 1 de lesión renal (KIIM-1)
13. 13
N - acetil - glucosaminidasa (NAG)
La NAG, que es una enzima que se encuentra
predominantemente en los lisosomas de las células
tubulares proximales, ha resurgido como biomarcador
importante en estudios recientes. Múltiples experimentos
han demostrado que el NAG es un marcador sensible del
estrés agudo isquémico y oxidativo dentro del riñón. Por
ejemplo, se han demostrado elevaciones en la
concentración urinaria de NAG en ratones expuestos a
gentamicina y en ratas expuestas a cisplatino [o litio ; en el
estudio con litio, el tratamiento antioxidante atenuó la
nefrotoxicidad
14. 14
Glutatión-s-transferasa (GST)
La GST representa una familia de enzimas citosólicas,
microsomales y ligadas a la membrana. La isoforma alfa de
GST está localizada en las células tubulares proximales,
mientras que la isoforma pi está confinada a células tubulares
distales. El aumento de los niveles de GST en la orina
después de la lesión nefrotóxica se atribuyen a la ruptura de
las células epiteliales tubulares hacia la luz tubular secundaria
a daño celular.
En dos cepas de ratas, GST alfa muestra su potencial
biomarcador mediante la detección de la presencia de necrosis
tubular proximal tan pronto como 48 horas después de la
lesión inducida por cisplatino. En pacientes con artritis
reumatoide, la lesión tubular aguda de metotrexato y fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad fue excluida
por la actividad normal de GST alfa. El KIM-1 y el GST alfa
resultaron ser los medios más sensibles para predecir la
nefrotoxicidad inducida por polimixina, superando a los
biomarcadores convencionales como la creatinina sérica y el
nitrógeno ureico en sangre.
15. 15
Biomarcadores de Enfermedades Glomerulares
Los nuevos biomarcadores pueden tener un papel en la detección de los
siguientes trastornos glomerulares:
•Nefropatía por IgA
•Nefropatía membranosa
•La glomeruloesclerosis segmentaria focal (ESF)
16. 16
Nefropatía IgA
Los niveles séricos de (Gd) -IgA1 deficientes en galactosa y
anticuerpos especıficos de glicano dirigidos contra la región bisagra
de Gd-IgA1 representan los biomarcadores candidatos más
prometedores para la nefropatıa de IgA. Estos complejos inmunes
se depositan en el mesangio glomerular e inducen la
glomerulonefritis mesangioproliferativa característica de la
nefropatia de IgA.
Un ELISA para la circulación de Gd-IgA1 demuestra una
especificidad del 90% y un 76% de sensibilidad en el diagnóstico de
la nefropatía por IgA y, por lo tanto, parece ser uno de los mejores
candidatos para un nuevo biomarcador no invasivo. En un estudio
reciente realizado en China, se demostró que niveles más altos de
Gd-IgA1 se asociaban independientemente con un mayor riesgo de
deterioro de la función renal y, por tanto, con un mal pronóstico en la
nefropatía por IgA. Estas observaciones son prometedoras, pero
requieren replicación en cohortes independientes.
17. 17
Nefropatía Membrana
En 2009, Beck y sus colegas identificaron el receptor de fosfolipasa A2
de tipo M (PLA2R), un receptor transmembrana altamente expresado en
podocitos , como un antígeno podocitoespecífico que desencadena una
respuesta de anticuerpos en la nefropatía membranosa. , Los niveles de
anticuerpos anti-PLA2R, principalmente de la subclase IgG4, se elevaron
en aproximadamente 60% a 70% de los pacientes con nefropatía
membranosa primaria, y una clara correlación entre los títulos de
anticuerpos, la actividad clínica de la enfermedad y la respuesta al
tratamiento fue demostrado.
Por el contrario, los anticuerpos PLA2R no se encontraron en el suero de
pacientes con nefropatía membranosa secundaria debido a lupus o
hepatitis B, de aquellos con afecciones proteinúricas distintas de la
nefropatía membranosa o de individuos control sanos. En los receptores
de trasplante de riñón, los anticuerpos anti-PLA2R podrían ser utilizados
para diagnosticar la nefropatía membranosa recurrente. Se ha
demostrado que el tratamiento con rituximab reduce los títulos de
anticuerpos así como la proteinuria.
18. 18
Glomeruloesclerosis Segmentaria y Focal (GESF)
El apoyo a la función de la uroquinasa soluble receptor (suPAR) en GEFS primaria
fue proporcionado por la expresión selectiva suPAR en ratones. Los ratones
expuestos a ciertas formas de suPAR desarrollaron fución de los podocitos , la
proteinuria y la glomerulopatía tipo GESF. Los datos experimentales indican que el
suPAR actúa a través de la unión a la integrina podocito β3, una de las principales
proteínas que anclan los podocitos a la membrana basal glomerular. La interacción
de suPAR e integrina β3 produce cambios estructurales en los podocitos, alterando la
permeabilidad de la membrana de filtración glomerular.
Además, se ha descubierto que la plasmaféresis, que se utiliza comúnmente para
tratar la GESF recurrente tras el trasplante de riñón, induce la remisión y disminuye
tanto los niveles séricos suPAR como la actividad integrina beta3 en un subgrupo de
pacientes con GESF del injerto.
Los informes mencionados suscitaron optimismo en la comunidad de nefrología lo
que llevó a su identificación en proteinuria y se ha realizado un tratamiento potencial
dirigido a este factor inductor. Desafortunadamente, varios estudios subsiguientes
dieron lugar a dudas sobre la utilidad del suPAR sérico como biomarcador de
diagnóstico para la GEFS y su capacidad para distinguirla de otros síndromes
nefróticos ( por ejemplo, la enfermedad de cambio mínimo) o los GEFS primarios de
los secundarios.
19. 19
La gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), la alanina aminopeptidasa (AAP) y la lactato
deshidrogenasa (LDH)
GGT, AAP y LDH son enzimas de borde de cepillo que están
presentes en el túbulo proximal y están normalmente presentes
en la orina como consecuencia del desprendimiento de células
tubulares. Después del tratamiento con gentamicina en ratas, se
observaron niveles aumentados de AAP y GGT en todos los
cortes de tiempo probados, es decir, 4, 7, 10 o 14 días de
tratamiento. Los resultados sugieren que el aumento de la AAP
de la orina y GGT reflejan la pérdida de la integridad del borde del
cepillo, mientras que un aumento del nivel de NAG en la orina es
coherente con la respuesta autofágica del riñón a la lesión aguda.
La necrosis tubular aguda inducida por vancomicina en ratas se
asoció con lesión renal dosis dependiente demostrada por biopsia
y el aumento de la excreción urinaria de AAP, GGT y LDH. Sin
embargo, de estos, la LDH fue el indicador más sensible de la
lesión renal aguda y se correlacionó más estrechamente con la
extensión de la lesión tubular aguda
20. 20
Molécula 1 de la lesión renal
En un estudio de dosis-respuesta en ratas, se encontró que KIM-1 y el
receptor celular viral 1 de KIM-1 / hepatitis A (KIM-1 / Havcr1) eran
marcadores más sensibles de lesión renal aguda después de la
exposición a productos químicos y fármacos nefrotóxicos Que las
concentraciones séricas de urea y creatinina. En un estudio porspectivo,
el KIM-1 urinario se elevó en 24 horas después de la exposición a
gentamicina, mercurio y cromo y permaneció elevado durante 72
horas. En los casos en que la exposición aguda a fármacos causó
necrosis de alrededor de la mitad de todos los túbulos proximales, los
niveles urinarios de KIM-1 aumentaron, pero la urea y la creatinina
séricas y la actividad urinaria de NAG no difirieron de los controles,
indicando que eran poco sensibles para detectar lesión tubular.
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