Manejo del cancer de próstata resistente a castración , fisiopatología, mecanismos de resistencia a la castración, manejo de segunda línea, quimioterapia citotóxica e inmunoterapia.

1. CÁNCER DE PRÓSTATA
RESISTENTE A CASTRACIÓN
Guillermo Orrico Velázquez.
Residente de Segundo año Urología.
17-02-2016. León, Guanajuato.
Unidad Medica de Alta Especialidad.
Centro Medico Nacional del Bajío.

2. INTRODUCCIÓN
 Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
 Supresión de testosterona gonadal Terapia deprivación de andrógenos
 Uno de los tratamientos sistémicos para tumores sólidos más efectivos
 Al principio eficaz  casi todos desarrollan evidencia clínica y bioquímica resistencia al
tratamiento
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

3. INTRODUCCIÓN
 Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata
 Presencia de andrógenos  Crecimiento del tumor
 Tasa de proliferación  supera la de la muerte celular
 ADT afecta la tasa de muerte celular  Inducción de una cascada apoptótica rápida
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

4. INTRODUCCIÓN
 Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
 Progresión tumoral  el umbral de la apoptosis se eleva
 Proliferación excede la muerte celular
 Acumulación de células endocrinas-independientes
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

5. INTRODUCCIÓN
 Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
 Progresión del cáncer  a pesar de los niveles de castración
 Estado universal en todos los pacientes conADT
 Enfoque de tratamiento no hormonal
 Terapia blanco contraAR
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

6. INTRODUCCIÓN
 Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
 Alteraciones somáticas del receptor de andrógeno (AR)
 Activación delAR en ausencia de andrógenos
  ligando dependiente
  Estrógenos, progestágenos, citoquinas y factores de crecimiento
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

7. INTRODUCCIÓN
 Baja fracción de crecimiento por el adenocarcinoma de próstata
 Baja sensibilidad a tratamientos quimioterapeúticos convencionales
 Factor pronóstico para tratamiento con QT  Antígenos de proliferación celular (Ki-67)
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

8. INTRODUCCIÓN
 Independientes de receptor de andrógenos:
 Desregulación de apoptosis asociada a desregulación de los oncogenes
 Aumento en niveles de BCL-2 con mayor formación de microtúbulos
 Aumento en mutación de oncogen p53
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

9. INTRODUCCIÓN
 Dependientes de receptor de andrógenos:
 Vía principal.
 Activación de receptores independiente de ligandos por la tirosina cinasa
 IGF-1(Insulínico), KGF (Queratinocitos), EGF (Epidérmico)
 Amplificación y sobreexpresión en receptores de andrógenos
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

10. INTRODUCCIÓN
 Consideraciones clínicas
 Evaluación de la enfermedad
 TNM
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11. INTRODUCCIÓN
 Consideraciones clínicas
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
 Extensión de la enfermedad.
 Modo y sitio de progresión
 Elevación de APE únicamente
 Nueva MTS ósea
 MTS linfática o visceral
 Presencia o ausencia de síntomas
 Respuesta a tratamientos endocrinos previos
Monitoreo durante el tratamiento
hormonal
 Gammagrafías óseas
 Tomografia computada
 Niveles de APE

12. INTRODUCCIÓN
 Consideraciones clínicas
 Incremento del APE- Micrometastasis oculta ?
 Asintomático
 Metástasis óseas a 2 años 33 % de los pacientes
 Síntomas
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

13. DEFINICIÓN
 Cáncer de próstata resistente a castración
 Testosterona sérica post-castración < 50ng/dl o <1.7nmol/l
 Progresión bioquímica:
 Tres elevaciones progresivas del APE con 1 semana de diferencia
 Resultando dos incrementos arriba del 50% del nadir
 APE > 2ng/ml
 Progresión radiológica:
 2 o más lesiones óseas en gammagrama
 Crecimiento de metástasis visceral (Ganglios > 2 cm)
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

14. Cáncer de próstata resistente a castración
 Definición
 CRPC No metastasico
 CRPC Metastasico
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

15. Cáncer de próstata resistente a castración
 CRPC no metastasico
 Aumento del numero de pacientes
 Inicio de ADT temprano
 M0  desarrollo de metástasis 33%  2 años ( media de 30 meses)
 Progresión  cinética del APE, velocidad, densidad,APE pre- ADT, respuesta ADT, Gleason.
 Candidatos a valoración para enfermedad metastasica
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

16. Cáncer de próstata resistente a castración
 CRPC no metastasico
 En la actualidad no existe un consenso en cuanto al tratamiento mas apropiado
de los pacientes con CRPC - M0
 Agentes de segunda línea  ketoconazol
 Nuevo panorama
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

17. Cáncer de próstata resistente a castración
 CRPC no metastasico
NCCN Guidelines. Prostate cancer, versión 2016.

18. Cáncer de próstata resistente a castración
 CRPC Metastasico
 Predilección abrumadora por involucrar el hueso
 Células neoplásicas detenidas y adheridas en hueso cortical y medular
 Dolor, compresión y fracturas patológicas
 Alteración de la función hematológica  compromiso medula ósea
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

19. Cáncer de próstata resistente a castración
 CRPC Metastasico
 30 % afección ganglionar
 < 20 % afección visceral
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

20. Cáncer de próstata resistente a castración
 Objetivos de tratamiento
 Calidad de vida: Disminución del dolor o alivio completo del dolor
 Supervivencia libre de progresión
 Supervivencia específica al cáncer de próstata
 Estándar de oro  Supervivencia general
 Respuesta al tratamiento
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

21. Cáncer de próstata resistente a castración
 Objetivos de tratamiento
 Respuesta al tratamiento
 Cuantificar células tumorales circulantes
 Parámetro pos tratamiento  Disminución del APE > 30 %
 APE < 4  supervivencia de 33 meses
 APE anormal  supervivencia de 15.3 meses
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

22. Cáncer de próstata resistente a castración
 CRPC Metastasico
NCCN Guidelines. Prostate cancer, versión 2016.

23. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
 Uso histórico:
 Ciclofosfamida (1992): Efectos antitumorales solo en 10-
20% de pacientes.
 Doxorrubicina, 5-Fluorouracilo, Cisplatino, Estramustina:
Pocos efectos.
 Mitoxantrona + Prednisona (1994): Mejoría en calidad de
vida y dolor  No en la supervivencia.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
6 – 12 meses
Tratamientos actuales
> 20 meses
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

24. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
 Docetaxel:
 Miembro de la familia de losTaxanos
 Antineoplásico semisintético
 Inhibe despolarización de microtúbulos fijándose a la tubulina  Muerte celular
 Bloqueo de ciclo célular (G2M)
 Fosforilacion BCL2
 Disminucion de los microtubulos AR
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

25. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
 Docetaxel:

26. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
 Docetaxel:
• SWOG 9916
• 770 pacientes
• Docetaxel – estramustina (17.5m)
Mitoxantrona-prednisona (15.6m)
HR para la muerte de 0,80
30 %Toxicidad gastrointestinal, cardiaca
Warfarina – Aspirina

27. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
TAX 327
1006 pacientes  20 meses
p: 0.0005
Sobrevida 18.4 meses ( 17.3 m) (16.4 m)
Respuesta al dolor 35 % (31%) ( 22%)
Respuesta APE 45 % (48%) (32%)
Reducción relativa de riesgo de muerte 24%
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
 Docetaxel:
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

28. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
 Docetaxel:
 Administración IV 75mg/m2 + 5mg prednisona VO cada 3
semanas x 10 ciclos.
 Ef. Adversos Hematotoxicidad 90% (Neutropenia grave)
 Parestesias y debilidad (62%); Elevación enzimas
hepáticas (18%)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

29. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
 Docetaxel:
 Factores mal pronóstico:
 APE > 114 ng/ml
 Duplicación de APE < 55 días
 MTS viscerales
 Hb < 13mg/dl
 Progresión de metástasis óseas
 Síntomas relacionados al esqueleto
 supervivencia puede ser predicha por los
niveles de proteína C-reactiva (CRP) <8 mg l
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Riesgo bajo
0-1
Riesgo intermedio
2
Riesgo alto
3-4
OS: 25.7 meses
OS: 18.7 meses
OS: 12.8 meses

30. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
 Cabazitaxel  2010
 Pacientes refractarios al tratamiento con
Docetaxel (2da línea)
 Antineoplásicos derivado de losTaxanos
 Acción: Fijación a tubulina, e inhibiendo su
desmontaje  Estabilización de microtúbulos 
Inhibición de función mitótica e interfase
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

31. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
 Cabazitaxel
 TROPIC  755 pacientes
 Cabazitaxel c/ 3 semanas  15.1 meses
 (p: 0.001)
 Mitroxanona c/ 3 semanas  12.7 meses
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

32. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
 Cabazitaxel
 TROPIC  755 pacientes
 PFS: 2.8 meses – 1.4 meses (p 0.001)
 ProgresiónAPE: 6.4 meses – 3.1 meses (p 0.001)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

33. QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
 Cabazitaxel:
 Aplicación IV 25mg/m2 c 3 semanas +
Prednisolona
 Efectos adversos: Hematotoxicidad, neutropenia
 Alteraciones oculares (Degeneración fibras del
cristalino)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

34. INHIBCION DE CYP17
 Acetato de Abiraterona:
 Inhibicion de andrógenos suprarrenales
 CRPC  andrógenos intratumorales
 Inhibición de la 17α hidroxilasa (CYP17A1)  Inhibie
conversión de pregenenolona y progesterona e impide
formación de DHEA y androstenediona
 Utilizado con prednisona o prednisolona
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

35. INHIBCION DE CYP17
 Acetato de Abiraterona:
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology

36. INHIBCION DE CYP17
 Acetato de Abiraterona
 COU-AA-301: 1088 pacientes
 Seguimiento 49.2 meses
 PFS: 15.6 meses– 8.2 meses (0.001)
 OS: 34.7 meses – 30.3 meses (0.0027)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

37. INHIBCION DE CYP17
 Acetato de Abiraterona
 COU-AA-301: 1088 pacientes
 Seguimiento 49.2 meses
 57% reducción de progresión radiográfica
 21 % reducción de muerte especifica por cáncer
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

38. MODULACION DEL AR
Enzalutamida:
 Inhibidor potente al bloquear receptores
androgénicos
 Bloqueo competitivo; Inhibición de translocación
nuclear de receptores; Inhibición de receptor
androgénico activado con DNA.
 Dosis: 160mgVO diaria (4 tab)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
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39. MODULACION DEL AR
Enzalutamida:
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40. MODULACION DEL AR
Enzalutamida
• PREVAIL  1717 hombres
• DisminuciónAPE 75% - 50 %
• 29% reducción de riesgo de muerte
• Reducción 81% en el riesgo de la progresión
radiográfica
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41. MODULACION DEL AR
Enzalutamida:
 Efectos adveros
 Fatiga
 Diarrea
 Cefalea
 Sofocos
 Crisis convulsivas
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Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

42. INMUNOTERAPIA
 Principios
 Activación de la respuesta inmune contra las
células malignas
 Tumor de crecimiento lento
 Moléculas coestimuladoras, linfocitosT
citotóxicos
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
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43. INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge)
 Aprobada FDA 2011
 Derivada de células dendríticas CD54
 Células presentadoras de antígenos
 Fosfatasa acida + GM-CSF
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

44. INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge)
 Pacientes con mRCPC sin metástasis vicerales
 Asintomáticos o síntomas leves
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
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45. INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge)
 Seguimiento de 34 meses
supervivencia global:
 SipuleucelT 25.8 meses vs placebo 21,7 (p =
0,03)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

46. INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge)
 No hubo disminución del APE
 PFS: 14 semanas
 No disminución del dolor
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. EuropeanAssociation of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

47. INMUNOTERAPIA
PROSTVAC-VF
 Vacuna poxvirus PSA-dirigida
 Supervivencia global:
 PROSTVAC-VF 25.1 meses vs placebo 16.6
 (p = 0,006)
 Sin impacto PFS
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48. INMUNOTERAPIA
 Bloqueo inmunológico
 Inhibir la evasión inmunológica por el tumor
 linfocitosT citotóxicos antígeno asociado (ipilimumab)
 Tasa respuesta APE 13,1% vs. 5,3%, (p : 0,001)
 Mejora la PFS (p :0,0001)
 No hubo mejoría estadísticamente significativa
en la supervivencia global
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49. CÁNCER DE PRÓSTATA
RESISTENTE A CASTRACIÓN
Guillermo Orrico Velázquez.
Residente de Segundo año Urología.
17-02-2016. León, Guanajuato.
Unidad Medica de Alta Especialidad.
Centro Medico Nacional del Bajío.